ksmaКубанский научный медицинский вестникKuban Scientific Medical Bulletin1608-62282541-9544Kuban State Medical University10.25207/1608-6228-2019-26-1-18-27ksma-1604Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ РАПИТАЛАМ IN VIVOIN VIVO STUDY OF THE ACTION MECHANISM OF THE RAPITALAM PHARMACEUTICAL SUBSTANCEАвдееваН. В.AvdeevaNatal’ya V.

Авдеева Наталья Викторовна;

тел.: +7 (4722) 30-13-73, +7 (910) 740-04-68; ул. Победы, д. 85, г. Белгород, 308015

tel.: +7 (4722) 30-13-73, +7 (910) 740-04-68; Pobedy str., 85, Belgorod, 308015

7400468@mail.ruФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»РоссияBelgorod State National Research UniversityRussian Federation2019120320192611827Copyright © Авдеева Н.В., 20192019Авдеева Н.В.Avdeeva N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ksma.elpub.ru/jour/article/view/1604Цель

Цель. Изучение механизмов действия фармацевтической субстанции Рапиталам на моделях паркинсонического синдрома.

Материалы и методы

Материалы и методы. На самцах мышей и крыс изучались различные эффекты новой фармакологической субстанции — Н-хлорофенил-метил-дигидро-метокси-метилфенил-оксопиридазина карбоксамид (Рапиталам). В ходе эксперимента воспроизводились различные модели паркинсонического синдрома: моделирование паркинсонического синдрома путем введения нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (МФТП), моделирование галоперидол-индуцированной каталепсии, моделирование апоморфин-индуцированной стереотипии, моделирование оксотреморин-индуцированного тремора с проведением последующих тестов. Для определения эффективности Рапиталама на симптоматику, полученную при введении животным МФТП, осуществлялись следующие тесты: тест «открытое поле», тест «вращающийся стержень», оценивалась сила хватки и степень ригидности по длине шага. При моделировании галоперидол-индуцированной каталепсии проводили тест горизонтального стержня. После введения апоморфина оценивали выраженность стереотипии в баллах. Для изучения холинергического звена использовалась модель оксотреморин-индуцированного тремора у крыс. После введения оксотреморина оценивали степень выраженности тремора на фоне введения исследуемых соединений.

Результаты

Результаты. При анализе данных тестов «открытое поле», «вращающийся стержень», а также длины шага и силы хватки при моделировании синдрома паркинсонизма путем введения МФТП, межгрупповых статистических различий не выявлено. Таким образом, исследуемое соединение Рапиталам в дозах 2, 6 и 20 мг/кг и препарат сравнения Леводопа в дозе 60 мг/кг при пероральном введении мышам в течение 10 дней не оказывали влияния на показатели двигательной активности и моторной координации мышей. Также Рапиталам в дозах 1, 3 и 10 мг/кг, как и препарат сравнения Леводопа в дозе 50 мг/кг, не оказал влияния на выраженность галоперидол-индуцированной каталепсии и апоморфин-индуцированной стереотипии у крыс. При введении исследуемым животным оксотреморина наблюдалось статистически значимое снижение степени выраженности тремора на фоне введения Рапиталама в дозах 3 и 10 мг/кг.

Заключение

Заключение. Рапиталам не оказывает влияния на моторные нарушения, обусловленные дофаминергическими механизмами. Исследуемое соединение обладает выраженным холиноблокирующим эффектом в дозах 3 и 10 мг/кг.

Конфликт интересов

Конфликт интересов: автор заявил об отсутствии конфликта интересов.

The aim is to study the action mechanisms of the Rapitalam pharmaceutical substance using Parkinsonian syndrome models.

Materials and methods

Materials and methods. Various effects of a new pharmacological substance, N-chlorophenylmethyl-dihydro-methoxy-methylphenyl-oxopyridazine carboxamide (Rapitalam), were studied in male laboratory mice and rats. During the experiment, the various models of the Parkinsonian syndrome were reproduced: the simulation of the Parkinsonian syndrome by administering 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (MPTP) neurotoxin, the simulation of haloperidol-induced catalepsy, the simulation of apomorphine-induced stereotypy and the simulation of oxotremorine-induced tremor followed by tests. The following tests were carried out in order to determine the Rapitalam efficacy with regard to symptoms manifested after the MPTP administration in animals: the open field test, the rotarod performance test, as well as the evaluation of the grip strength and the degree of rigidity using the stride length. When simulating the haloperidol-induced catalepsy, a horizontal bar test was performed. After the administration of apomorphine, the severity of stereotypy was assessed in scores. A simulation of oxotremorine-induced tremor in rats was used to study the cholinergic link. After the administration of oxotremorine, the severity of tremor was assessed against the background of administration of the test compounds.

Results

Results. During the analysis of the data obtained in the open field and rotarod tests as well as the stride length and the grip force when simulating the Parkinsonian syndrome by introducing MPTP, no intergroup statistical differences were found. Thus, the tested Rapitalam substance in doses of 2 mg/kg, 6 mg/kg and 20 mg/kg and the Levodopa reference drug at a dose of 60 mg/kg had no effect on the indices of motor activity and motor coordination in mice when administered orally for 10 days. Rapitalam in doses of 1 mg/kg, 3 mg/kg and 10 mg/kg as well as the Levodopa reference drug at a dose of 50 mg/kg, did not affect the severity of haloperidol-induced catalepsy and apomorphine-induced stereotypy in rats. Under the administration of oxotremorine to laboratory animals, a statistically significant decrease in the severity of tremor was observed during the Rapitalam administration in doses of 3 mg/kg and 10 mg/kg.

Conclusion

Conclusion. Rapitalam is established to have no effect on motor impairment due to dopaminergic mechanisms. The tested substance is characterized by a pronounced cholinoblocking effect at doses of 3 mg/kg and 10 mg/kg.

Conflict of interest

Conflict of interest: the author declares no conflict of interest.

болезнь ПаркинсонаmGluR4-рецепторыРапиталамхолиноблокаторыParkinson’s diseasemGluR4 receptorsRapitalamcholinoblockersReferencesChaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006; 5(3): 235–245. DOI: 10.1016/S1474-4422(06)70373-8Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H. Nonmotor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006; 5(3): 235– 245. DOI: 10.1016/S1474-4422(06)70373-8Schapira A.H. Neurobiology and treatment of Parkinson’s disease. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30(1): 41–47. DOI: 10.1016/j.tips.2008.10.005Schapira A.H. Neurobiology and treatment of Parkinson’s disease. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30(1): 41–47. DOI: 10.1016/j.tips.2008.10.005Schoepp D.D., Jane D.E., Monn J.A. Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors. Neuropharmacology. 1999; 38(10): 1431–1476.Schoepp D.D., Jane D.E., Monn J.A. Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors. Neuropharmacology. 1999; 38(10): 1431–1476.Avdeeva N.V., Nikitina V.A., Kochkarova I.S., Litvinova A.S. The possibility of administration of glutamate receptors antagonists in the treatment of Parkinson’s disease. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(3): 86–94. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-3-86-94Avdeeva N.V., Nikitina V.A., Kochkarova I.S., Litvinova A.S. The possibility of administration of glutamate receptors antagonists in the treatment of Parkinson’s disease. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(3): 86–94. DOI: 10.18413/2500-235X -2016-2-3-86-94Wichmann T., DeLong M.R. Functional neuroanatomy of the basal ganglia in Parkinson’s disease. Adv. Neurol. 2003; 91: 9–18.Wichmann T., DeLong M.R. Functional neuroanatomy of the basal ganglia in Parkinson’s disease. Adv. Neurol. 2003; 91: 9–18.Boraud T., Bezard E., Bioulac B., Gross C.E. From single extracellular unit recording in experimental and human parkinsonism to the development of a functional concept of the role played by the basal ganglia in motor control. Prog. Neurobiol. 2002; 66(4): 265– 283. DOI: 10.1016/S0301-0082(01)00033-8Boraud T., Bezard E., Bioulac B., Gross C.E. From single extracellular unit recording in experimental and human parkinsonism to the development of a functional concept of the role played by the basal ganglia in motor control. Prog. Neurobiol; 2002; 66(4): 265– 283. DOI: 10.1016/S0301-0082(01)00033-8Авдеева Н.В., Сидорова С.А., Поветкин С.В. и др. Позитивная аллостерическая модуляция рецепторов mGluR4 как потенциальный подход к лечению болезни Паркинсона. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2018; 4: 125–130.Avdeeva N.V., Sidorova S.A., Povetkin S.V. et al. Pozitivnaya allostericheskaya modulyatsiya retseptorov mGluR4 kak potentsial’nyi podkhod k lecheniyu bolezni Parkinsona. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii. Povolzhskii Region. Meditsinskie Nauki. 2018; 4: 125–130 (in Russ.).Corti C., Aldegheri L., Somogyi P., Ferraguti F. Distribution and synaptic localisation of the metabotropic glutamate receptor 4 (mGluR4) in the rodent CNS. Neuroscience. 2002; 110(3): 403–420. DOI: 10.1016/ S0306-4522(01)00591-7Corti C., Aldegheri L., Somogyi P., Ferraguti F. Distribution and synaptic localisation of the metabotropic glutamate receptor 4 (mGluR4) in the rodent CNS. Neuroscience. 2002; 110(3): 403–420. DOI: 10.1016/ S0306-4522(01)00591-7Yang Z.-Q. Agonists and antagonists for group III metabotropic glutamate receptors 6, 7, and 8. Curr. Top. Med. Chem. 2005; 5(9): 913–918. DOI: 10.2174/1568026054750272Yang Z.-Q. Agonists and antagonists for group III metabotropic glutamate receptors 6, 7, and 8. Curr. Top. Med. Chem. 2005; 5(9): 913–918. DOI: 10.2174/1568026054750272Conn P.J., Pin J.-P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997; 37: 205–237. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.37.1.205Conn P.J., Pin J.-P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997; 37: 205–237. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.37.1.205Avdeeva N.V., Kulikov A.L., Pokrovskii M.V., Avtina T.V. Pharmacokinetic studies of new antiparkinsonian drug Rapitalam. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(4): 3–8. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-4-3-8Avdeeva N.V., Kulikov A.L., Pokrovskii M.V., Avtina T.V. Pharmacokinetic studies of new antiparkinsonian drug Rapitalam. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(4): 3–8. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-4-3-8Bogus S., Galenko-Yaroshevsky P., Suzdalev K. et al. 2-phenyl-1-(3-pyrrolidin-1-il-propyl)-1H-indole hydrochloride (SS-68): antiarrhythmic and cardioprotective activity and its molecular mechanisms of action (Part II). Research Results in Pharmacology. 2018; 4(3): 73–86. DOI: 10.3897/rrpharmacology.4.30329Bogus S., Galenko-Yaroshevsky P., Suzdalev K. et al. 2-phenyl-1-(3-pyrrolidin-1-il-propyl)-1H-indole hydrochloride (SS-68): antiarrhythmic and cardioprotective activity and its molecular mechanisms of action (Part II). Research Results in Pharmacology. 2018; 4(3): 73–86. DOI: 10.3897/rrpharmacology.4.30329Ogawa N., Hirose Y., Ohara S. et al. A simple quantitative bradykinesia test in MPTP treated mice. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1985; 50(3): 435–441.Ogawa N., Hirose Y., Ohara S. et al. A simple quantitative bradykinesia test in MPTP treated mice. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1985; 50(3): 435–441.Przedborski S., Vila M. The 1 methyl 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropiridine mouse model: а tool to explore the pathogenesis of Parkinson’s disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003; 991: 189–198.Przedborski S., Vila M. The 1 methyl 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropiridine mouse model: а tool to explore the pathogenesis of Parkinson’s disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003; 991: 189–198.Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению антипаркинсонической активности фармакологических веществ. В кн.: Хабриев Р.У., редактор. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина; 2005: 295–307.Voronina T.A., Val’dman E.A., Nerobkova L.N. Metodicheskie ukazaniya po izucheniyu antiparkinsonicheskoi aktivnosti farmakologicheskikh veshchestv. In.: Khabriev R.U., editor. Rukovodstvo po eksperimental’nomu doklinicheskomu izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. Moscow: Meditsina; 2005: 295–307 (in Russ.).Johnson K.A., Conn P.J., Niswender C.M. Glutamate receptors astherapeutic targets for Parkinson’s disease. CNS & Neurological Disorders — Drug Targets. 2009; 8(6): 475–491. DOI: 10.2174/187152709789824606Johnson K.A., Conn P.J., Niswender C.M. Glutamate receptors astherapeutic targets for Parkinson’s disease. CNS & Neurological Disorders — Drug Targets. 2009; 8(6): 475–491. DOI: 10.2174/187152709789824606Pisani A., Bernardi G., Ding J., Surmeier D.J. Re-emergence of striatal cholinergic interneurons in movement disorders. Trends Neurosci. 2007; 30(10): 545–553. DOI: 10.1016/j.tins.2007.07.008Pisani A., Bernardi G., Ding J., Surmeier D.J. Re-emergence of striatal cholinergic interneurons in movement disorders. Trends Neurosci. 2007; 30(10): 545–553. DOI: 10.1016/j.tins.2007.07.008Мarino M.J., Conn P.J. Glutamate-based therapeutic approaches: allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 6(1): 98–102. DOI: 10.1016/j.coph.2005.09.006Мarino M.J., Conn P.J. Glutamate-based therapeutic approaches: allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 6(1): 98–102. DOI: 10.1016/j.coph.2005.09.006Мarino M.J., Hess J.F., Liverton N. Targeting the metabotropic glutamate receptor mGluR4 for the treatment of diseases of the central nervous system. Curr. Top. Med. Chem. 2005; 5(9): 885–895. DOI: 10.2174/1568026054750263Мarino M.J., Hess J.F., Liverton N. Targeting the metabotropic glutamate receptor mGluR4 for the treatment of diseases of the central nervous system. Curr. Top. Med. Chem. 2005; 5(9): 885–895. DOI: 10.2174/1568026054750263DiChiara G., Morelli M., Consolo S. Modulatory functions of neurotransmitters in the striatum: ACh/dopamine/NMDA interactions. Trends Neurosci. 1994; 17(6): 228–233. DOI: 10.1016/0166-2236(94)90005-1DiChiara G., Morelli M., Consolo S. Modulatory functions of neurotransmitters in the striatum: ACh/dopamine/NMDA interactions. Trends Neurosci. 1994; 17(6): 228–233. DOI: 10.1016/0166-2236(94)90005-1Lester D.B., Rogers T.D., Blaha C.D. Acetylcholine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders. CNS Neurosci. Ther. 2010; 16(3): 137–162. DOI: 10.1111/j.1755- 5949.2010.00142.xLester D.B., Rogers T.D., Blaha C.D. Acetylcholine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders. CNS Neurosci. Ther. 2010; 16(3): 137–162. DOI: 10.1111/j.1755-5949.2010.00142.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.