ksmaКубанский научный медицинский вестникKuban Scientific Medical Bulletin1608-62282541-9544Kuban State Medical University10.25207/1608-6228-2019-26-1-77-87ksma-1610Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИССЛЕДОВАНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО НЕОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕТИКА НА ОСНОВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ИОННЫХ КАНАЛОВ TRPA1STUDY OF THE ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF A NEW NON-OPIOID ANALGESIC BASED ON A SELECTIVE INHIBITOR OF TRPA1 ION CHANNELSБесхмельницынаЕ. А.BeskhmelnitsynaEvgeniya A.

Бесхмельницына Евгения Александровна

тел.: +7 (960) 620-11-88; пер. 5-й Сургутский, д. 21а, г. Белгород, 308036

+7 (960) 620- 11-88; 5th Surgutskiy ave., 21a, Belgorod, 308036

evgeny_b89@mail.ruПокровскийМ. В.PokrovskiiMikhail V.ДолжиковА. А.DolzhikovAleksandr A.АвтинаТ. В.AvtinaTat’yana V.ЖернаковаН. И.ZhernakovaNina I.ПересыпкинаА. А.PeresypkinaAnna A.Медицинский институт Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»РоссияMedical Institute, Belgorod State National Research UniversityRussian Federation2019120320192617787Copyright © Бесхмельницына Е.А., Покровский М.В., Должиков А.А., Автина Т.В., Жернакова Н.И., Пересыпкина А.А., 20192019Бесхмельницына Е.А., Покровский М.В., Должиков А.А., Автина Т.В., Жернакова Н.И., Пересыпкина А.А.Beskhmelnitsyna E.A., Pokrovskii M.V., Dolzhikov A.A., Avtina T.V., Zhernakova N.I., Peresypkina A.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ksma.elpub.ru/jour/article/view/1610Цель

Цель. Изучить анальгетическую и противовоспалительную активность инновационной молекулы под лабораторным шифром ZC02-0012 из группы селективных блокаторов ионного канала TRPA1.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование анальгетической активности ZС02-0012 проводили в тестах: горячей пластины и уксуснокислых корчей. Тест горячей пластины выполнен на белых лабораторных мышах. Субстанцию ZC02-0012 вводили в дозах 1, 3 и 9 мг/кг. В качестве препарата сравнения был выбран «Кеторол» в дозе 3,48 мг/кг. Для изучения анальгетических эффектов в тесте горячей пластины интактных белых лабораторных мышей помещали на разогретую до 55º пластину с целью определения базового уровня болевой чувствительности. Затем разделенным на группы животным вводили исследуемые вещества и повторяли тест горячей пластины через 30, 60, 90 и 120 минут. Для изучения анальгетических эффектов в тесте уксуснокислых корчей белым лабораторным крысам вводили субстанцию ZC02-0012 в дозах 0,46, 1,38 и 4,15 мг/кг. В качестве препарата сравнения был выбран «Кеторол» в дозе 1,6 мг/кг. Спустя 30 минут после внутримышечного введения и спустя 60 минут после внутрижелудочного введения осуществляли внутрибрюшинное введение 0,75% раствора уксусной кислоты из расчета 1 мл на 100 г массы животного. Подсчет количества корчей начинали спустя 15 минут от момента введения уксусной кислоты и продолжали в течение 30 минут. Противовоспалительные эффекты субстанции ZC02-0012 были изучены на модели острого экссудативного воспаления в ответ на субплантарное введение в правую заднюю лапку мыши 0,02 мл 2% водного раствора формальдегида. Через 4 часа после введения флогистика оценивали массу отечной лапки. Субстанцию ZC02-0012 в дозах 1, 3 и 9 мг/кг и препарат сравнения Диклофенак в дозе 13,91 мг/кг вводили внутрижелудочно либо внутримышечно за 45 минут до введения флогистика. О наличии и выраженности противовоспалительной активности судили по ингибирующему эффекту, выраженному в процентах.

Результаты

Результаты. Установлено, что анальгетическая активность ZC02-0012 превышает таковую для кеторола как при внутримышечном, так и при внутрижелудочном пути введения по результатам тестов горячей пластины в дозах 3 и 9 мг/кг и уксуснокислых корчей в дозах 1,38 и 4,15 мг/кг, а противовоспалительная активность ZC02-0012 в дозах 3 и 9 мг/кг сопоставима с таковой для препарата «Диклофенак».

Заключение

Заключение. Инновационная молекула под лабораторным шифром ZC02-0012 имеет выраженную анальгетическую и противовоспалительную активность и таким образом представляет интерес для проведения ее дальнейших исследований.

The aim is to study the analgesic and anti-inflammatory activity of an innovative molecule under the ZC02-0012 laboratory code belonging to the group of selective blockers of the TRPA1 ion channel.

Materials and methods

Materials and methods. The study of the ZC02-0012 analgesic activity was carried out by the hot plate and acetic acid writhing tests. The hot plate test was performed on white laboratory mice. ZC02-0012 substance was administered in doses of 1, 3 and 9 mg/kg. Ketorol at a dose of 3.48 mg/kg was chosen as the reference drug. To study the analgesic effects in the hot plate test, intact white laboratory mice were placed on a preheated at 55°C plate to determine the base level of pain sensitivity. Then the test substances were administered to the animals divided into groups, and the hot plate test was repeated after 30, 60, 90 and 120 minutes. To study the analgesic effects in the test of acetic acid writhing, white laboratory rats were injected with the ZC02-0012 substance at doses of 0.46, 1.38, and 4.15 mg/kg. Ketorol at a dose of 1.6 mg/kg was chosen as the reference drug. 30 minutes after intramuscular injection and 60 minutes after intragastric administration, the intraperitoneal administration of a 0.75% solution of acetic acid was carried out at the rate of 1 ml per 100 g of animal weight. Counting the number of writhings started 15 minutes after the injection of acetic acid and continued for 30 minutes. The anti-inflammatory effects of the ZC02-0012 substance were studied using a model of acute exudative inflammation in response to the subplantar introduction of 0.02 ml of 2% formaldehyde aqueous solution into the right hind paw of the mouse. 4 hours after the phlogistic introduction, the mass of the edematous paw was evaluated. ZC02-0012 substance at doses of 1, 3 and 9 mg/kg and the Diclofenac reference drug at a dose of 13.91 mg/kg were administered intragastrically or intramuscularly 45 minutes before the introduction of phlogistic. The presence and severity of anti-inflammatory activity was judged by the inhibitory effect, expressed in percentage.

Results

Results. The analgesic activity of ZC02-0012 is found to exceed that for Ketorol in both the intramuscular and intragastric ways of administration according to the results of hot plate tests in doses of 3 and 9 mg/kg and acetic acid writhing in doses of 1.38 and 4.15 mg/kg, while the anti-inflammatory activity of ZC02-0012 at doses of 3 and 9 mg/kg is shown to be comparable to that of Diclofenac. Conclusion. The innovative molecule under the ZC02-0012 laboratory code is established to exhibit a pronounced analgesic and anti-inflammatory activity, thus being prospective for further research.

Conflict of interest

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ионный канал TRPA1ZC02-0012больвоспаление«Кеторол»«Диклофенак»НПВСTRPA1 ion channelZC02-0012paininflammationKetorolDiclofenacNSAIDsReferencesДанилов А.Б. Новые подходы в лечении пациентов с хронической болью. URL: http://www.lvrach. ru/2009/04/7634652/Danilov A.B. Novye podkhody v lechenii patsientov s khronicheskoi bol’yu. URL: http://www.lvrach. ru/2009/04/7634652/ (In Russ.).The Societal Impact of Pain. European positioning statement: chronic pain fundamental for European health. International multi-stakeholder platform acknowledges chronic pain as disease in its own-European policy-makers challenged to respond. 2012. [Accessed on June 27, 2012]. Accessed from http://www.sip-platform.eu/sip-2012.html.The Societal Impact of Pain. European positioning statement: chronic pain fundamental for European health. International multi-stakeholder platform acknowledges chronic pain as disease in its ownEuropean policy-makers challenged to respond. 2012. [Accessed on June 27, 2012]. Accessed from http://www.sip-platform.eu/sip-2012.html.Gwyther L., Brennan F., Harding R. Advancing palliative care as a human right. J. Pain Symptom Manage. 2009; 38(5): 767–774. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2009.03.003Gwyther L., Brennan F., Harding R. Advancing palliative care as a human right. J. Pain Symptom Manage. 2009; 38(5): 767–774. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2009.03.003Hall J.K., Boswell M.V. Ethics, law, and pain management as a patient right. Pain Physician. 2009; 12(3): 499–506.Hall J.K., Boswell M.V. Ethics, law, and pain management as a patient right. Pain Physician. 2009; 12(3): 499–506.Varrassi G., Müller-Schwefe G, Pergolizzi J. et al. Pharmacological treatment of chronic pain — the need for CHANGE. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26(5): 1231–1245. DOI: 10.1185/03007991003689175Varrassi G., Müller-Schwefe G, Pergolizzi J. et al. Pharmacological treatment of chronic pain — the need for CHANGE. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26(5): 1231–1245. DOI: 10.1185/03007991003689175Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2007; 115(12): 1634–1642. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.181424Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2007; 115(12): 1634– 1642. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.181424Abramova S.N., Lazareva G.A. Pharmacotherapy exacerbations of chronic inflammatory conditions of female genital sphere using to Gepon and Longidaza. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016; 2(4): 55–67. DOI: 10.18413/2500-235X2016-2-4-55-67Abramova S.N., Lazareva G.A. Pharmacotherapy exacerbations of chronic inflammatory conditions of female genital sphere using to Gepon and Longidaza. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016; 2(4): 55–67. DOI: 10.18413/2500-235X2016-2-4-55-67Жураховская Д.В., Лоскутова Е.Е., Виноградова И.А. Маркетинговый анализ фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов на региональном уровне. Современные проблемы науки и образования. 2014; (2). URL: http://www.science-education.ru/116-12853Zhurakhovskaya D.V., Loskutova E.E., Vinogradova I.A. Marketingovyi analiz farmatsevticheskogo rynka nesteroidnykh protivovospalitel’nykh preparatov na regional’nom urovne. Sovremennye Problemy Nauki i Obrazovaniya. 2014; (2). URL: http://www.science-education.ru/116-12853 (In Russ.).Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology. 2000; 119(2): 521–535.Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology. 2000; 119(2): 521–535.El-Setouhy D.A., Gamiel A.A., Badawi A.A. et al. Comparative study on the in vitro performance of blister molded and conventional lornoxicam immediate release liquitablets: accelerated stability study and anti-inflammatory and ulcerogenic effects. Pharm. Dev. Technol. 2017; 22(2): 256–265. DOI: 10.1080/10837450.2016.1221423El-Setouhy D.A., Gamiel A.A., Badawi A.A. et al. Comparative study on the in vitro performance of blister molded and conventional lornoxicam immediate release liquitablets: accelerated stability study and anti-inflammatory and ulcerogenic effects. Pharm. Dev. Technol. 2017; 22(2): 256–265. DOI: 10.1080/10837450.2016.1221423Halici Z., Polat B., Cadirci E. et al. Inhibiting renin angiotensin system in rate limiting step by aliskiren as a new approach for preventing indomethacin induced gastric ulcers. Chem. Biol. Interact. 2016; 258: 266– 275. DOI: 10.1016/j.cbi.2016.09.011Halici Z., Polat B., Cadirci E. et al. Inhibiting renin angiotensin system in rate limiting step by aliskiren as a new approach for preventing indomethacin induced gastric ulcers. Chem. Biol. Interact. 2016; 258: 266– 275. DOI: 10.1016/j.cbi.2016.09.011Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Руководство для врачей. СПб.: Фолиант; 2001: 736.Mikhailov I.B. Nastol’naya kniga vracha po klinicheskoi farmakologii. Rukovodstvo dlya vrachei. Saint Petersburg: Foliant; 2001: 736 (In Russ.).Bjorkman D.J. Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications. Am. J. Med. 1999; 107(6А): 3S–8S.Bjorkman D.J. Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications. Am. J. Med. 1999; 107(6А): 3S–8S.Bahmani M., Sarrafchi A., Shirzad H. et al. Cardiovascular toxicity of cyclooxygenase inhibitors and promising natural substitutes. Curr. Pharm. Des. 2017; 23(6): 952–960. DOI: 10.2174/138161282266616100 6144942Bahmani M., Sarrafchi A., Shirzad H. et al. Cardiovascular toxicity of cyclooxygenase inhibitors and promising natural substitutes. Curr. Pharm. Des. 2017; 23(6): 952–960. DOI: 10.2174/138161282266616100 6144942Strom B.L., Carson J.L., Schinnar R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. Arch. Int. Med. 1993: 153(18): 2119–2124.Strom B.L., Carson J.L., Schinnar R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. Arch. Int. Med. 1993: 153(18): 2119–2124.Oude Munnik T.H., Annink-Smoors M., Hom H.W., Sportel E.T. Agranulocytosis and septic shock after metamizole use. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2016; 160: A9464.Oude Munnik T.H., Annink-Smoors M., Hom H.W., Sportel E.T. Agranulocytosis and septic shock after metamizole use. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2016; 160: A9464.Pedrazas López D., de Pablo Márquez B, García Font D., Sánchez García Е. Methamizole-induced agranulocytosis. Med Clin (Barc). 2016; 146(7): e41. DOI: 10.1016/j.medcli.2015.07.008Pedrazas López D., de Pablo Márquez B, García Font D., Sánchez García Е. Methamizole-induced agranulocytosis. Med Clin (Barc). 2016; 146(7): e41. DOI: 10.1016/j.medcli.2015.07.008Bort R., Ponsoda X., Jover R. et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288(1): 65–72.Bort R., Ponsoda X., Jover R. et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288(1): 65–72.Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin. Liver Dis. 2003; 7(2): 401–413.Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin. Liver Dis. 2003; 7(2): 401–413.Pathan E., Gaitonde S., Rajadhyaksha S. et al. A longitudinal study of serum creatinine levels in patients of rheumatoid arthritis on long term NSAID therapy. J. Ass. Phys. Ind. 2003; 51: 1045–1049.Pathan E., Gaitonde S., Rajadhyaksha S. et al. A longitudinal study of serum creatinine levels in patients of rheumatoid arthritis on long term NSAID therapy. J. Ass. Phys. Ind. 2003; 51: 1045–1049.Van Staa T.P., Travis S., Leufkens H.G., Logan R.F. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology. 2004; 126(7): 1733–1739.Van Staa T.P., Travis S., Leufkens H.G., Logan R.F. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology. 2004; 126(7): 1733–1739.Zhang X., Donnan P.T., Bell S., Guthrie B. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology. 2017; 18(1): 256. DOI: 10.1186/s12882-017-0673-8Zhang X., Donnan P.T., Bell S., Guthrie B. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology. 2017; 18(1): 256. DOI: 10.1186/s12882-017-0673-8Beskhmelnitsyna E.A., Korokin M.V., Avtina T.V. et al. Ion channel TRPA1 is a promising therapeutic target for treatment of pain. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2015; 1(1): 20–22. DOI: 10.18413/2500-235X-2015-1-4-21-24Beskhmelnitsyna E.A., Korokin M.V., Avtina T.V. et al. Ion channel TRPA1 is a promising therapeutic target for treatment of pain. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2015; 1(1): 20–22. DOI: 10.18413/2500-235X-2015-1-4-21-24Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Научный центр экспертизы средств медицинского применения. Под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. М.: Медицина; 2005: 832.Rukovodstvo po eksperimental’nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv: uchebnoe posobie dlya sistemy poslevuzovskogo professional’nogo obrazovaniya vrachei. Federal’naya sluzhba po nadzoru v sfere zdravookhraneniya i sotsial’nogo razvitiya, Nauchnyi tsentr ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. R.U. Khabriev, ed. 2nd ed., revised and enlarged. Moscow: Meditsina; 2005: 832.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.