ksmaКубанский научный медицинский вестникKuban Scientific Medical Bulletin1608-62282541-9544Kuban State Medical University10.25207/1608-6228-2019-26-1-101-107ksma-1613Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESК ВОПРОСУ О БЕЗОПАСНОСТИ 4-АЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННОГО СОЕДИНЕНИЯ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМON THE QUESTION OF THE SAFETY OF A 4-ALKYL-SUBSTITUTED COMPOUND WITH ANTI-TUMOUR ACTIONДудинаМ. О.DudinaMarina O.БлиноваЕ. В.BlinovaEkaterina V.

Блинова Екатерина Валериевна

тел.: +7 (927) 640-86-15

tel.: +7 (927) 640-86-15

bev-sechenov@mail.ruМоисееваИ. Я.MoiseevaInessa Ya.СамышинаЕ. А.SamyshinaElena A.СусловаИ. Р.SuslovaIrina R.БлиновД. С.BlinovDmitrii S.Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пензенский государственный университет»РоссияPenza State UniversityRussian FederationАкционерное общество «Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ»РоссияJoint-stock company “All-Union Scientific Center for the Safety of Biologically Active Substances”Russian Federation201912032019261101107Copyright © Дудина М.О., Блинова Е.В., Моисеева И.Я., Самышина Е.А., Суслова И.Р., Блинов Д.С., 20192019Дудина М.О., Блинова Е.В., Моисеева И.Я., Самышина Е.А., Суслова И.Р., Блинов Д.С.Dudina M.O., Blinova E.V., Moiseeva I.Y., Samyshina E.A., Suslova I.R., Blinov D.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ksma.elpub.ru/jour/article/view/1613Цель

Цель. Исследовать острую токсичность соединения АХ-554 при внутрижелудочном введении, а также определить его эффективные цитотоксические концентрацию и дозу.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на 76 нелинейных белых лабораторных мышах обоего пола весом 18–22 г, 150 мышах-самцах лини C57BL/6, культуре опухолевых клеток LCC. Острая токсичность 4-алкил-замещенного соединения АХ-554 в виде гранулята таблеточной массы изучена при внутрижелудочном введении с анализом результатов по Литчфилду и Уилкоксону. Эффективная доза вещества определена в сингенной опухолевой модели на мышах-самцах C57Bl/6 с перевитой карциномой легкого Льюис, эффективная концентрация — в культуре опухолевых клеток.

Результаты

Результаты. Исследование острой токсичности АХ-554 при внутрижелудочном введении в виде гранулята таблеточной массы показало, что оно является нетоксичным веществом. В диапазоне доз от 21,2 до 384 мг/кг АХ-554 подавляет рост опухоли у мышей с сингенной карциномой легкого от 20 до 90%, при этом высшая терапевтическая доза превышает минимально действующую более чем в 18 раз. Полученная закономерность сохраняется и при использовании АХ-554 в культуре опухолевых клеток. Результаты исследования могут быть использованы при создании лекарственного средства на основе соединения АХ-554.

Заключение

Заключение. Производное 2-амино-4Н-хромена АХ-554 обладает оптимальным профилем безопасности, поскольку является нетоксичным веществом с большой широтой противоопухолевого действия.

Конфликт интересов

Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

The aim was to investigate the acute toxicity of the AX-554 compound following its intragastric administration, as well as to determine the effective cytotoxic concentration and dose of this preparation.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed using 76 nonlinear white laboratory mice of both sexes weighing 18–22 g, 150 male mice of C57BL/6 line and LCC tumour cell culture. The acute toxicity of the AX-554 4-alkyl-substituted compound in the form of granulated pellet mass was studied following its intragastric administration, with the results being analysed according to Litchfield and Wilcoxon. The effective dose of the substance was determined using a syngeneic tumour model in C57Bl/6 male mice with inoculated Lewis lung carcinoma. The effective concentration of the compound was determined in a tumour cell culture.

Results

Results. Our study of the acute toxicity of AH-554 after its intragastric administration in the form of granulate tablet mass have confirmed AH-554 to be a non-toxic substance. In doses ranging from 21.2 to 384 mg/kg, AH-554 is observed to suppress tumour growth in mice with syngeneic lung carcinoma at a level from 20 to 90%, with the highest therapeutic dose exceeding the minimum effective one by more than 18 times. This pattern is also observed when AH554 is applied in the culture of tumour cells. The results of this study can be used for developing a pharmaceutical based on the AH-554 compound.

соединение 2-амино-4Н-хроменаострая токсичностьвнутрижелудочное введениеширота противоопухолевого действиякарцинома легкого Льюис2-amino-4H-chromene compoundacute toxicityintragastric administrationwiderange anti-tumour activityLewis lung carcinomaФинансовая поддержка: работа частично поддержана Государственной программой России (№ 14.N08.11.084). Благодарности: авторы признательны лауреату Государственной премии Российской Федерации профессору С.Я. Скачиловой за любезно предоставленную субстанцию вещества для исследования.Financial support: the study has been partly supported by the Russian State program (No. 14.N08.11.084). Acknowledgements: the authors express their sincere gratitude to Prof. S. Ya. Skachilova, the Russian State Prize winner for granting the synthetized substance for study.ReferencesSeve P., Dumontet C. Is class III beta-tubulin a predictive factor in patients receiving tubulin-binding agents? Lancet Oncol. 2008; 9(2): 168–175. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70029-9Seve P., Dumontet C. Is class III beta-tubulin a predictive factor in patients receiving tubulin-binding agents? Lancet Oncol. 2008; 9(2): 168–175. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70029-9Fallah-Tafti A., Tiwari R., Shizari A.N. et al. 4-Aryl-4H-chromene-3-carbonitrile derivatives: evaluation of Src kinase inhibitory and anticancer activities. Med. Chem. 2011; 7(5): 466–472.Fallah-Tafti A., Tiwari R., Shizari A.N. et al. 4-Aryl-4H-chromene-3-carbonitrile derivatives: evaluation of Src kinase inhibitory and anticancer activities. Med. Chem. 2011; 7(5): 466–472.Patil S.A., Patil R., Pfeffer L.M., Miller D.D. Chromenes: potential new chemotherapeutic agents for cancer. Future Med. Chem. 2013; 5(14): 1647– 1660. DOI: 10.4155/fmc.13.126Patil S.A., Patil R., Pfeffer L.M., Miller D.D. Chromenes: potential new chemotherapeutic agents for cancer. Future Med. Chem. 2013; 5(14): 1647–1660. DOI: 10.4155/fmc.13.126Bardashov I.N., Alekseeva A.U., Ershov O.V., Grishanov D.A. One-pot synthesis of 4-alkyl-2-amino-4Hchromene derivatives. Heterocycl. Commun. 2015; 21(3): 175–177. DOI: 10.1515/hc-2015-0077Bardashov I.N., Alekseeva A.U., Ershov O.V., Grishanov D.A. One-pot synthesis of 4-alkyl-2-amino4H-chromene derivatives. Heterocycl. Commun. 2015; 21(3): 175–177. DOI: 10.1515/hc-2015-0077Арзамасцев Е.В., Березовская И.В., Верстакова О.Л., Гуськова Т.А., Дурнев А.Д. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств. В кн.: Миронов А.Н., ред. Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. М.: Гриф и Ко; 2012: 13–51.Arzamastsev E.V., Berezovskaya I.V., Verstakova O.L., Gus’kova T.A., Durnev A.D. Metodicheskie rekomendatsii po izucheniyu obshchetoksicheskogo deistviya lekarstvennykh sredstv. In.: Mironov A.N., ed. Rukovodstvo po doklinicheskomu izucheniyu lekarstvennykh sredstv. M.: Grif i Ko; 2012: 13–51 (in Russ.).Gad S.C., ed. Animal models in toxicology. 2nd ed. Taylor & Francis Group: Boca Raton, London, New York; 2007: 950.Gad S.C., ed. Animal models in toxicology. 2nd ed. Taylor & Francis Group: Boca Raton, London, New York; 2007: 950.Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Миронов А.Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и Ко; 2012: 640–654.Treshchalina E.M., Zhukova O.S., Gerasimova G.K. Metodicheskie rekomendatsii po doklinicheskomu izucheniyu protivoopukholevoi aktivnosti lekarstvennykh sredstv. In: Mironov A.N., ed. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Part one. M.: Grif i Ko; 2012: 640–654 (in Russ.).Geran R.I., Greenberg N.H., MacDonald M.M., Schumacher A.M., Abbott B.J. Protocols for screening chemical agents and natural products against tumor and other biological systems. Cancer Chemother. Rep. 1972; 3: 1–103.Geran R.I., Greenberg N.H., MacDonald M.M., Schumacher A.M., Abbott B.J. Protocols for screening chemical agents and natural products against tumor and other biological systems. Cancer Chemother. Rep. 1972; 3: 1–103.Glantz S.A. Primers in Biostatistics. 7th Ed. The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012: 320.Glantz S.A. Primers in Biostatistics. 7th Ed. The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012: 320.Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003; 37(3): 32–34.Berezovskaya I.V. Сlassification of substances with respect to acute toxicity for parenteral administration. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2003; 37(3): 139– 141 (In Eng.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.