ksmaКубанский научный медицинский вестникKuban Scientific Medical Bulletin1608-62282541-9544Kuban State Medical University10.25207/1608-6228-2020-27-2-59-69ksma-2140Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНАORIGINAL ARTICLES. CLINICAL MEDICINEЧастота и влияние мутации гена KRAS на выживаемость больных после хирургического лечения внутрипеченочного холангиоцеллюлярного ракаFrequency and effects of mutations in the KRAS gene on the survival of patients after surgical treatment of intrahepatic cholangiocarcinomahttps://orcid.org/0000-0001-5958-3608ГурмиковБ. Н.GurmikovB. N.

кандидат медицинских наук, доцент, врач-хирург отделения онкологии,

ул. Большая Серпуховская, д. 27, г. Москва, 117997, Россия

Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Surgeon, Oncology Department,

Bolshaya Serpukhovskaya str., 27, Moscow, 117997, Russia

gurmikov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6247-9481КалининД. В.KalininD. V.

кандидат медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением,

ул. Большая Серпуховская, д. 27, г. Москва, 117997, Россия

Cand. Sci. (Med.), Departmental Head, Department of Anatomical pathology,

Bolshaya Serpukhovskaya str., 27, Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0003-1699-0881НикитинИ. Г.NikitinI. G.

доктор медицинских наук, профессор, директор,

Иваньковское шоссе, д. 3, г. Москва, 125367, Россия

Dr. Sci. (Med.), Prof., Director,

Ivankovskoye shosse, 3, Moscow, 125367, Russia

https://orcid.org/0000-0003-4948-001XЖинжилоТ. А.ZhinzhiloT. A.

врач — лабораторный генетик клинико-диагностической лаборатории,

Иваньковское шоссе, д. 3, г. Москва, 125367, Россия

laboratory genetic doctor, Clinic-Diagnostic Laboratory,

Ivankovskoye shosse, 3, Moscow, 125367, Russia

https://orcid.org/0000-0003-2012-5938ШипиловаА. Н.ShipilovaA. N.

к андидат медицинских наук, врач-онколог отделения онкологии,

ул. Большая Серпуховская, д. 27, г. Москва, 117997, Россия

Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Department of Oncology,

Bolshaya Serpukhovskaya str., 27, Moscow, 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0002-0204-8337ЧжаоА. В.ChzhaoA. V.

доктор медицинских наук, профессор заместитель директора,

ул. Большая Серпуховская, д. 27, г. Москва, 117997, Россия

Dr. Sci. (Med.), Prof., Deputy Director,

Bolshaya Serpukhovskaya str., 27, Moscow, 117997, Russia

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии имени А.В. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияA.V. Vishnevsky National Medical Research Center for SurgeryRussian FederationФедеральное государственное автономное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр “Лечебно-реабилитационный Центр”» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center Treatment and Rehabilitation CenterRussian Federation2020110420202725969Copyright © Гурмиков Б.Н., Калинин Д.В., Никитин И.Г., Жинжило Т.А., Шипилова А.Н., Чжао А.В., 20202020Гурмиков Б.Н., Калинин Д.В., Никитин И.Г., Жинжило Т.А., Шипилова А.Н., Чжао А.В.Gurmikov B.N., Kalinin D.V., Nikitin I.G., Zhinzhilo T.A., Shipilova A.N., Chzhao A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ksma.elpub.ru/jour/article/view/2140Цель исследования

Цель исследования: изучение влияния мутации гена KRAS на клиническое течение болезни у пациентов с внутрипеченочным холангиоцеллюлярным раком (ВПХЦР) после хирургического лечения в российской популяции.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено молекулярно-генетическое исследование образцов опухолевой ткани 33 больных с внутрипеченочным холангиоцеллюлярным раком, полученных после хирургического лечения с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты

Результаты. В российской популяции частота мутации гена KRAS при ВПХЦР составила 27%, преимущественно в 12 (78%), 13 (33%), 61 (55%), 117 (44%), 146 (44%) кодонах 2, 3, 4-го экзонов. В отношении KRAS-мутации внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак отличается выраженной гетерогенностью: как правило, имеет место множественная мутация гена KRAS в нескольких локусах и комутация в других генах, в частности, в генах IDH1/IDH2, PIK3CA, NRAS, BRAF. Мутация гена KRAS при ВПХЦР встречается у женщин достоверно чаще. Общая выживаемость была достоверно выше у пациентов с KRAS-мутацией по сравнению с диким типом гена. В отношении безрецидивной выживаемости в группах пациентов с мутантным и диким типом гена KRAS достоверной разницы выявлено не было.

Заключение

Заключение. В российской популяции негативной ассоциации между мутацией в гене KRAS и клиническими исходами выявлено не было.

Aim

Aim. To study the effect of mutations in the KRAS gene on the clinical course of intrahepatic cholangiocellular cancer (ICC) after surgical treatment in the Russian population.

Materials and methods

Materials and methods. A molecular genetic study of tumour tissue samples from 33 patients with intrahepatic cholangiocellular cancer obtained after surgical treatment was carried out using real-time polymerase chain reaction.

Results

Results. In the Russian population, the frequency of mutations in the KRAS gene in ICC was 27%, mainly in 12 (78%), 13 (33%), 61 (55%), 117 (44%) and 146 (44%) codons of 2, 3, 4 exons. In terms of KRAS gene mutations, intrahepatic cholangiocellular cancer is characterised by a pronounced heterogeneity. As a rule, the KRAS gene demonstrates multiple mutations at several loci and co-mutations in other genes, in particular, in IDH1/IDH2, PIK3CA, NRAS and BRAF genes. KRAS gene mutations in ICC were found to be significantly more common in women. The overall survival rate was significantly higher in patients with a KRAS mutation as compared to those with the wild type of the gene. Regarding the relapse-free survival rate in the groups of patients with the mutant and wild type of the KRAS gene, no significant differences were found.

Conclusion

Conclusion. In the Russian population, no negative association between mutations in the KRAS gene and clinical outcomes was observed.

мутация гена KRASвнутрипеченочный холангиоцеллюлярный ракхирургическое лечениеклиническое течениеKRAS gene mutationintrahepatic cholangiocarcinomasurgical treatmentclinical courseReferencesPellino A., Loupakis F., Cadamuro M., Dadduzio V., Fassan M., Guido M., et al. Precision medicine in cholangiocarcinoma. Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 3: 40. DOI: 10.21037/tgh.2018.07.02Pellino A., Loupakis F., Cadamuro M., Dadduzio V., Fassan M., Guido M., et al. Precision medicine in cholangiocarcinoma. Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 3: 40. DOI: 10.21037/tgh.2018.07.02Mavros M.N., Economopoulos K.P., Alexiou V.G., Pawlik T.M. Treatment and prognosis for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: systematic review and meta-analysis. JAMA Surg. 2014; 149(6): 565–574. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.5137Mavros M.N., Economopoulos K.P., Alexiou V.G., Pawlik T.M. Treatment and prognosis for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: systematic review and meta-analysis. JAMA Surg. 2014; 149(6): 565–574. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.5137Rizvi S., Khan S.A., Hallemeier C.L., Kelley R.K., Gores G.J. Cholangiocarcinoma — evolving concepts and therapeutic strategies. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018; 15(2): 95–111. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.157Rizvi S., Khan S.A., Hallemeier C.L., Kelley R.K., Gores G.J. Cholangiocarcinoma — evolving concepts and therapeutic strategies. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018; 15(2): 95–111. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.157Churi C.R., Shroff R., Wang Y., Rashid A., Kang H.C., Weatherly J., et al. Mutation profiling in cholangiocarcinoma: Prognostic and therapeutic implications. PLoS One. 2014; 9(12): e115383. DOI: 10.1371/journal.pone.0115383Churi C.R., Shroff R., Wang Y., Rashid A., Kang H.C., Weatherly J., et al. Mutation profiling in cholangiocarcinoma: Prognostic and therapeutic implications. PLoS One. 2014; 9(12): e115383. DOI: 10.1371/journal.pone.0115383Водолажский Д.И., Антонец А.В., Двадненко К.В., Владимирова Л.Ю., Геворкян Ю.А., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю. Связь мутации гена KRAS с клинико-патологическими особенностями колоректального рака у пациентов юга России. Международный журнал экспериментального образования. 2014; (1–1): 65–68.Vodolazhskii D.I., Antonets A.V., Dvadnenko K.V., Vladimirova L.Yu., Gevorkyan Yu.A., Kasatkin V.F., Maksimov A.Yu. Association of KRAS mutant type with clinico-pathological features of colorectal cancer in patients in the South of Russia. Mezhdunarodnyi Zhurnal Eksperimental’nogo Obrazovaniya. 2014; (1–1): 65–68 (In Russ., English abstract).Loupakis F., Ruzzo A., Cremolini C., Vincenzi B., Salvatore L., Santini D., et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. Br. J. Cancer. 2009; 101(4): 715–721. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605177Loupakis F., Ruzzo A., Cremolini C., Vincenzi B., Salvatore L., Santini D., et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. Br. J. Cancer. 2009; 101(4): 715–721. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605177Boeckx N., Peeters M., Van Camp G., Pauwels P., Op de Beeck K., Deschoolmeester V. Prognostic and Predictive Value of RAS Gene Mutations in Colorectal Cancer: Moving Beyond KRAS Exon 2. Drugs. 2015; 75(15): 1739–1756. DOI: 10.1007/s40265-015-0459-xBoeckx N., Peeters M., Van Camp G., Pauwels P., Op de Beeck K., Deschoolmeester V. Prognostic and Predictive Value of RAS Gene Mutations in Colorectal Cancer: Moving Beyond KRAS Exon 2. Drugs. 2015; 75(15): 1739–1756. DOI: 10.1007/s40265-015-0459-xPignochino Y., Sarotto I., Peraldo-Neia C., Penachioni J.Y., Cavalloni G., Migliardi G., et al. Targeting EGFR/HER2 pathways enhances the antiproliferative effect of gemcitabine in biliary tract and gallbladder carcinomas. BMC Cancer. 2010; 10: 631. DOI: 10.1186/1471-2407-10-631Pignochino Y., Sarotto I., Peraldo-Neia C., Penachioni J.Y., Cavalloni G., Migliardi G., et al. Targeting EGFR/ HER2 pathways enhances the antiproliferative effect of gemcitabine in biliary tract and gallbladder carcinomas. BMC Cancer. 2010; 10: 631. DOI: 10.1186/1471-2407-10-631Zou S., Li J., Zhou H., Frech C., Jiang X., Chu J.S.C., et al. Mutational landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma. Nat. Commun. 2014; 5: 5696. DOI: 10.1038/ncomms6696Zou S., Li J., Zhou H., Frech C., Jiang X., Chu J.S.C., et al. Mutational landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma. Nat. Commun. 2014; 5: 5696. DOI: 10.1038/ncomms6696Robertson S., Hyder O., Dodson R., Nayar S.K., Poling J., Beierl K., et al. The frequency of KRAS and BRAF mutations in intrahepatic cholangiocarcinomas and their correlation with clinical outcome. Hum. Pathol. 2013; 44(12): 2768–2773. DOI: 10.1016/j.humpath.2013.07.026Robertson S., Hyder O., Dodson R., Nayar S.K., Poling J., Beierl K., et al. The frequency of KRAS and BRAF mutations in intrahepatic cholangiocarcinomas and their correlation with clinical outcome. Hum. Pathol. 2013; 44(12): 2768–2773. DOI: 10.1016/j.humpath.2013.07.026Wang Zh., Wang X.-Y., Li J.-H., Zhu W.-W. Prognostic values of prevalent gene mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016; 9(10): 18989–19001. URL: www.ijcem.com /ISSN:1940-5901/IJCEM0031067Wang Zh., Wang X.-Y., Li J.-H., Zhu W.-W. Prognostic values of prevalent gene mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016; 9(10): 18989–19001. URL: www.ijcem.com /ISSN:1940-5901/IJCEM0031067Беляева А.В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2012. 24 с. URL: http://www.dslib.net/onkologia/mutacii-v-gene-k-ras-u-bolnyh-kolorektalnym-rakomjepidemiologija-i-klinicheskie.htmlBelyaeva A.V. Mutations in the K-ras gene in colorectal cancer patients: epidemiology and clinical significance: Extended abstract of Cand. Med. Sci. dissertation. St. Petersburg, 2012. 24 р. (In Russ.). Available mode: http://www.dslib.net/onkologia/mutacii-v- gene -k-ras-u-bolnyh-kolorektalnymrakom-Walter D., Hartmann S., Waidmann O. Update on cholangiocarcinoma: Potential impact of genomic studies on clinical management. Z. Gastroenterol. 2017; 55(6): 575– 581. DOI: 10.1055/s-0043-102581jepidemiologija-i-klinicheskie.htmlWang Sh.-Ch., Wu Y.-T., Lui T.-T., Weng Sh.-W., You H.-L., Wei Y.-Ch., et al. Amplification and overexpression of the MET gene in intrahepatic cholangiocarcinoma correlate with adverse pathological features and worse clinical outcome. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2017; 10(6): 6809–6817. URL: www.ijcep.com/ISSN:1936-2625/IJCEP0043582Walter D., Hartmann S., Waidmann O. Update on cholangiocarcinoma: Potential impact of genomic studies on clinical management. Z. Gastroenterol. 2017; 55(6): 575– 581. DOI: 10.1055/s-0043-102581Deng Y., Wang L., Tan S., Kim G.P., Dou R., Chen D., et al. KRAS as a predictor of poor prognosis and benefit from postoperative FOLFOX chemotherapy in patients with stage II and III colorectal cancer. Mol. Оncol. 2015; 9(7): 1341–1347. DOI: 10.1016/j.molonc.2015.03.006Wang Sh.-Ch., Wu Y.-T., Lui T.-T., Weng Sh.-W., You H.-L., Wei Y.-Ch., et al. Amplification and overexpression of the MET gene in intrahepatic cholangiocarcinoma correlate with adverse pathological features and worse clinical outcome. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2017; 10(6): 6809–6817. URL: www.ijcep.com/ISSN:1936-2625/IJCEP0043582Ihle N.T., Byers L.A., Kim E.S., Saintigny P., Lee J.J., Blumenschein G.R., et al. Effect of KRAS oncogene substitutions on protein behavior: implications for signaling and clinical outcome. J. Natl. Cancer Inst. 2012; 104(3): 228–239. DOI: 10.1093/jnci/djr523Deng Y., Wang L., Tan S., Kim G.P., Dou R., Chen D., et al. KRAS as a predictor of poor prognosis and benefit from postoperative FOLFOX chemotherapy in patients with stage II and III colorectal cancer. Mol. Оncol. 2015; 9(7): 1341–1347. DOI: 10.1016/j.molonc.2015.03.006Harder J., Waiz O., Otto F., Geissler M., Olschewski M., Weinhold B., et al. EGFR and HER2 expression in advanced biliary tract cancer. World J. Gastroenterol. 2009; 15(36): 4511–4517. DOI: 10.3748/wjg.15.4511Ihle N.T., Byers L.A., Kim E.S., Saintigny P., Lee J.J., Blumenschein G.R., et al. Effect of KRAS oncogene substitutions on protein behavior: implications for signaling and clinical outcome. J. Natl. Cancer Inst. 2012; 104(3): 228–239. DOI: 10.1093/jnci/djr523Qiu L.X., Mao C., Zhang J., Zhu X.D., Liao R.Y., Xue K., et al. Predictive and prognostic value of KRAS mutations in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab: a meta-analysis of 22 studies. Eur. J. Cancer. 2010; 46(15): 2781–2787. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.05.022Harder J., Waiz O., Otto F., Geissler M., Olschewski M., Weinhold B., et al. EGFR and HER2 expression in advanced biliary tract cancer. World J. Gastroenterol. 2009; 15(36): 4511–4517. DOI: 10.3748/wjg.15.4511Qiu L.X., Mao C., Zhang J., Zhu X.D., Liao R.Y., Xue K., et al. Predictive and prognostic value of KRAS mutations in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab: a meta-analysis of 22 studies. Eur. J. Cancer. 2010; 46(15): 2781–2787. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.05.022Qiu L.X., Mao C., Zhang J., Zhu X.D., Liao R.Y., Xue K., et al. Predictive and prognostic value of KRAS mutations in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab: a meta-analysis of 22 studies. Eur. J. Cancer. 2010; 46(15): 2781–2787. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.05.022

The authors declare that there are no conflicts of interest present.