Калитин Константин Юрьевич — кандидат медицинских наук, доцент; доцент кафедры фармакологии и биоинформатики ; научныйсотрудник лаборатории экспериментальной фармакологии
площадь Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400131;
Konstantin Y. Kalitin — Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Pharmacology and Bioinformatics; Researcher, Laboratory of Experimental Pharmacology
pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131
Придворов Глеб Васильевич — аспирант кафедры фармакологии и биоинформатики ; младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной фармакологии
пл. Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400131
Gleb V. Pridvorov — PhD student, Department of Pharmacology and Bioinformatics; Junior Researcher, Laboratory of Experimental Pharmacology
pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131
Спасов Александр Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН; заведующий кафедрой фармакологии и биоинформатики ; заведующий лаборатории экспериментальной фармакологии
площадь Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400131
Alexander A. Spasov — Dr. Sci. (Med.), Prof., RAS Academician; Head of Department of Pharmacology and Bioinformatics; Head of Laboratory of Experimental Pharmacology
pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131
Муха Ольга Юрьевна — студент
площадь Павших Борцов, д. 1, г. Волгоград, 400131
Olga Y. Mukha — Student
pl. Pavshikh Bortsov, 1, Volgograd, 400131
Введение. Шизофрения является социально значимым заболеванием, которое принимает многообразные формы. В зависимости от формы течения требуются антипсихотические препараты с различным спектром клинических эффектов. Для изучения фармакологической активности нейролептиков предлагается экспериментальная модель с использованием животных, которая позволяет частично воспроизводить некоторые аспекты шизофрении.
Цель исследования — оценить антипсихотическую активность 5-HT2A-антагониста РУ-31 и атипичного нейролептика клозапина в поведенческих тестах и электроэнцефалографическом исследовании мозга (ЭЭГ).
Методы. В работе использовалась дизонтогенетическая модель шизофрении, реализованная методом аспирационной деструкции вентрального гиппокампа крыс на 7-й день постнатального развития. Исследование проведено на белых беспородных самцах крыс, отобранных из приплода самок, представленных простой случайной выборкой, доставленных из федерального государственного унитарного предприятия «Питомник лабораторных животных “Рапполово”» Национального исследовательского центра «Курчатовский институт». Введение исследуемых веществ начинали на 35-й день постнатального развития. Двигательную активность исследовали на 54-й день постнатального развития в установке «Открытое поле», на которой оценивалась вертикальная двигательная активность, измеряемая как количество актов вертикализации за 5 минут, и горизонтальная двигательная активность крыс, регистрируемая как количество пересеченных квадратов за 5 минут. На 55-й день постнатального развития также производилась регистрация ЭЭГсигналов, после чего вычисляли спектральную плотность мощности в дельта- (д) (0,4– 4 Гц), тета- (и) (4,8–8 Гц), альфа- (б) (8–12 Гц) и бета- (в) (12–30 Гц) частотных диапазонах и оценивали влияние факторов «операция» и «вещество» на изменение спектральной плотности мощности в сравнении с контрольными группами. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы GraphPad Prism 9 (Insight Partners, США).
Результаты. Выполнена оценка антипсихотической активности 1-(2-диэтиламиноэтил)- 2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-а] бензимидазола — соединения РУ-31 с 5-HT2A-антагонистическим механизмом действия. Соединение РУ-31 (10 мг/кг, внутрибрюшинно (в/б)) статистически значимо снижало вертикальную и горизонтальную спонтанную локомоторную активность у крыс с психотическим расстройством на 18,8 и на 20,9%, в то же время атипичный нейролептик клозапин (2 мг/кг, в/б) значимо снижал данные показатели на 41,15 и на 27,67% соответственно. Антагонист 5-HT2A-рецепторов РУ-31 повышал мощность ЭЭГ-сигнала в дельта-диапазоне на 123,33% и снижал ее в альфа-диапазоне на 41,86% у оперированных животных (p < 0,05). Клозапин повышал мощность ЭЭГ-сигнала во всех исследуемых частотных диапазонах: в дельта- на 107,99%, в тета- на 97,16%, альфа- на 41,86% и в бета- на 49,16% у животных с неонатальной деструкцией вентрального гиппокампа (p < 0,05).
Заключение. Изучаемые вещества способствовали коррекции поведенческих нарушений, связанных с гиперподвижностью, а также электрофизиологических изменений, вызванных оперативной процедурой, при этом подобная активность не наблюдалась (или наблюдалась в меньшей степени) у здоровых животных.
Background. Schizophrenia is a socially signifi cant disease that takes a variety of forms. The form of the course determines prescribing antipsychotic drugs with a different range of clinical effects. The study of the pharmacological activity of neuroleptics involves an experimental model using animals which makes it possible to reproduce some aspects of schizophrenia.
Objectives. The study is aimed at evaluating the antipsychotic activity of 5-HT2A— RU-31 antagonist and atypical neuroleptic clozapine in behavioral tests and electroencephalography (EEG).
Methods. The research methodology involved a dysontogenetic model of schizophrenia, implemented via aspiration destruction of the ventral hippocampus of rats on day 7 of postnatal development. The study was carried out on white outbred male rats selected from the offspring of females, represented by a simple random sample, provided by Rappolovo animal breeding facility of the National Research Center “Kurchatov Institute”. Injection of the studied substances was initiated on day 35 of postnatal development. Motor activity was assessed on day 54 of postnatal development in the Open Field unit and included assessing vertical motor activity, measured as the number of acts of verticalization in 5 minutes, and horizontal motor activity of rats, recorded as the number of crossed squares in 5 minutes. EEG signals were recorded on day 55 of postnatal development; thereafter the spectral density was calculated in the delta- (д) (0.4–4 Hz), theta- (и) (4.8–8 Hz), alpha- (б) (8–12 Hz) and beta- (в) (12–30 Hz) frequency ranges and the effect of the “operation” and “substance” factors on spectral density was evaluated in comparison with control groups. Statistical data processing was performed using GraphPad Prism 9 (Insight Partners, USA).
Results. The antipsychotic activity of 1-(2-diethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-imidazo[1,2-a] benzimidazole — RU-31 compound with 5-HT2A-antagonistic mechanism of action was evaluated. RU-31 compound (10 mg/kg, intraperitoneally (i.p.)) statistically signifi cantly reduced vertical and horizontal spontaneous locomotor activity in rats with psychotic disorder by 18.8% and 20.9%, while the atypical neuroleptic clozapine (2 mg/kg, i.p.) signifi cantly reduced these values by 41.15% and 27.67%, respectively. The 5-HT2A-receptor antagonist RU-31 increased EEG signal power in the delta range by 123.33% and decreased it in the alpha range by 41.86% in surgically operated animals (p < 0.05). Clozapine increased the EEG signal power in all studied frequency ranges: in delta — by 107.99%, theta — by 97.16%, alpha — by 41.86% and in beta — by 49.16% in animals with neonatal destruction of the ventral hippocampus (p < 0.05).
Conclusion. The studied substances contributed to the correction of behavioural disturbances associated with hypermobility as well as electrophysiological changes induced by a surgical operation, while similar activity was not observed (or was observed to a lesser extent) in healthy animals.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.