ksmaКубанский научный медицинский вестникKuban Scientific Medical Bulletin1608-62282541-9544Kuban State Medical University10.25207/1608-6228-2024-31-2-69-79ksma-3363Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИORIGINAL ARTICLES. MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCESОценка антигипоксических эффектов лечебных дыхательных смесей с высоким содержанием аргона на примере острой кровопотери лабораторных животных: доклиническое экспериментальное рандомизированное исследованиеEvaluation of antihypoxic effects of therapeutic breathing mixtures with high argon content on the example of acute blood loss in laboratory animals: a preclinical randomized experimental studyhttps://orcid.org/0000-0002-7990-9991КочубейникН. В.KochubeinikN. V.

Кочубейник Николай Владимирович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии

пер. Нахичеванский, д. 29, г. Ростов-на-Дону, 344022

Nikolay V. Kochubeinik - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Anesthesiology and Resuscitation

Nakhichevansky pereulok, 29, Rostov-on-Don, 344022

https://orcid.org/0000-0002-8364-9854ИвановА. О.IvanovA. O.

Иванов Андрей Олегович - доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель

ул. Большая Пороховская, д. 61 лит. Б, помещ. 30, г. Санкт-Петербург, 195248

Andrey O. Ivanov - Dr. Sci. (Med.), Prof., Leading Researcher, Research Institute of Geroprotective Technologies

Bolshaya Porokhovskaya str., 61/B, room. 30, Saint Petersburg, 195248

ivanoff65@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8523-8031ПетровВ. А.PetrovV. A.

Петров Василий Александрович - кандидат технических наук, генеральный директор

ул. Большая Пороховская, д. 61 лит. Б, помещ. 30, г. Санкт-Петербург, 195248

Vasily A. Petrov - Cand. Sci. (Engineering), CEO, Research Institute of Geroprotective Technologies

Bolshaya Porokhovskaya str., 61/B, room. 30, Saint Petersburg, 195248

https://orcid.org/0000-0001-9927-8798ГрошилинВ. С.GroshilinV. S.

Грошилин Виталий Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней № 2

пер. Нахичеванский, д. 29, г. Ростов-на-Дону, 344022

Vitaly S. Groshilin - Dr. Sci. (Med.), Prof., Head of Department of Surgical Diseases No. 2

Nakhichevansky pereulok, 29, Rostov-on-Don, 344022

https://orcid.org/0000-0003-3765-8714ТановаА. А.TanovaA. A.

Танова Анастасия Андреевна - аспирант кафедры нервных болезней и нейрохирургии

пер. Нахичеванский, д. 29, г. Ростов-на-Дону, 344022

Anastasia A. Tanova - Research Assistant, Department of Nervous Diseases and Neurosurgery

Nakhichevansky pereulok, 29, Rostov-on-Don, 344022

https://orcid.org/0009-0008-7845-0294ГостевВ. Р.GostevV. R.

Гостев Вячеслав Русланович - студент

пер. Нахичеванский, д. 29, г. Ростов-на-Дону, 344022

Vyacheslav R. Gostev - Student

Nakhichevansky pereulok, 29, Rostov-on-Don, 344022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRostov State Medical UniversityRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский институт геропротекторных технологий»РоссияResearch Institute of Geroprotective TechnologiesRussian Federation2024280420243126979Copyright © Кочубейник Н.В., Иванов А.О., Петров В.А., Грошилин В.С., Танова А.А., Гостев В.Р., 20242024Кочубейник Н.В., Иванов А.О., Петров В.А., Грошилин В.С., Танова А.А., Гостев В.Р.Kochubeinik N.V., Ivanov A.O., Petrov V.A., Groshilin V.S., Tanova A.A., Gostev V.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ksma.elpub.ru/jour/article/view/3363

Введение. Основной гипотезой проведенного исследования явилось положение о том, что лечебную эффективность мероприятий по купированию неотложных гипоксических (ишемических) состояний можно существенно повысить путем использования для дыхания пациента искусственной газовой смеси с нормальным или повышенным содержанием кислорода и высоким содержанием аргона, обладающего, несмотря на свою химическую инертность, биологической активностью.Цель исследования - экспериментальная оценка антигипоксических эффектов аргона на примере острой массивной кровопотери у подопытных животных.Методы. Субъект исследования — 72 самца-альбиноса серых крыс массой тела на момент начала исследования 220–250 г. Эксперименты проведены на базах федерального государственного бюджетного учреждения «Петербургский институт ядерной физики им. Б. П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт» и федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт гриппа имени А. А. Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Перед началом эксперимента животные помещались на 2‑недельный карантин в вивариях исполняющих организаций. Острую массивную кровопотерю у крыс формировали взятием крови (в среднем 12 ± 1 % от массы тела) шприцевым методом путем транскутанной пункции сердца. Крысы рандомизированно распределялись на 3 равные по численности группы (по 24 особи) в зависимости от газовой среды, в которую помещалось животное после искусственной кровопотери. Состав примененных газовых сред в группах сравнения: среда № 1 — кислород 21 % об.; аргон 30 % об.; азот — остальное; среда № 2 — кислород 21 % об.; аргон — остальное; среда № 3 (контроль) — воздух. На этапе постоперационного наблюдения (посткондиционирования) в течение 8 часов оценивали и фиксировали: показатели выживаемости/летальности; показатели восстановления (время выхода из наркоза, время восстановления активности); клинические симптомы возможной интоксикации газовой смесью в ходе ингаляционного воздействия. Далее в течение 4 суток проводились наблюдения за выжившими животными, где оценивались состояние их здоровья, поведенческая активность. После окончания периода наблюдения животных эвтанизировали.Результаты. После искусственной кровопотери все погибшие животные погибли в течение 1,5–8 часов после операции. В группе 1 (посткондиционирование в среде № 1) летальность лабораторных животных составила 4 особи из 24 (16 %); в группе 2 (посткондиционирование в среде № 2) — 2 особи из 24 (8 %). В контрольной группе летальность была существенно большей — 10 животных из 24 (42 %). Среди выживших животных при наблюдении в течение 4 суток после окончания воздействия летальность и заболеваемость не наблюдались. Анализ исходов между экспериментальными группами и контролем выявил, что уровень значимости различий в показателе летальности между группой 1 и контролем (по двустороннему критерию Фишера) составлял р = 0,06; между группой 2 и контролем — р = 0,017. При увеличении статистической «мощности» экспериментальной группы (путем объединения 1‑й и 2‑й выборок) уровень значимости различий исходов в этой группе по сравнению с контролем составил р < 0,001.Заключение. Проведенные исследования подтвердили гипотезу о выраженном антигипоксическом эффекте аргона, который существенно повысил выживаемость подопытных животных после искусственной массивной кровопотери.

Background. According to the hypothesis of the study, the therapeutic efficacy of measures to treat hypoxic (ischemic) emergencies can be significantly increased by using an artificial gas mixture with normal or increased oxygen content and a high content of argon, being bioactive despite its chemical inertness.Objective. To experimentally evaluate the antihypoxic effects of argon on the example of acute massive blood loss in experimental animals.Methods. The study was carried out on 72 albino male gray rats with a baseline body weight of 220–250 g. The experiments were performed at the premises of the Konstantinov St. Petersburg Nuclear Physics Institute of the Kurchatov Institute and the Smorodintsev Research Institute of Influenza (Russia). Prior to the experiment, the animals were quarantined for 2 weeks in the vivariums of the performing organizations. Acute massive blood loss in rats was formed by taking blood (12 ± 1% of body weight on average) using syringe method by transcutaneous cardiac puncture. Rats were randomized into 3 groups (24 individuals each) depending on the gaseous medium where the animal was placed after artificial blood loss. Composition of the applied gaseous medium in the comparison groups: medium No. 1 — oxygen 21% vol.; argon — 30% vol.; nitrogen — the rest; medium No. 2 — oxygen 21% vol.; argon — the rest; medium No. 3 (control) — air. The postoperative follow-up (post-conditioning) for 8 hours involved assessing and recording the following indicators: survival/lethality rates; recovery rates (anesthesia recovery, somatic mobilization); clinical symptoms of possible intoxication with the gas mixture during inhalation exposure. The surviving animals were then monitored for 4 days to evaluate their health and behavioral performance. Upon completing the observation period, the animals were euthanized.Results. After artificially-induced blood loss, all the non-survivors died within 1.5–8 hours after the operation. In group 1 (post-conditioning in medium No. 1), the lethality of laboratory animals amounted to 4 individuals out of 24 (16%); in group 2 (post-conditioning in medium No. 2) — 2 individuals out of 24 (8%). In the control group, the lethality rate was significantly higher — 10 animals out of 24 (42%). The surviving animals demonstrated no lethality or morbidity within 4 days after the exposure. Analysis of outcomes between experimental groups and controls revealed that the significance of differences in the lethality index between group 1 and control (by Fisher’s two-sided criterion) comprised p = 0.06; between group 2 and control — p = 0.017. When the statistical “power” of the experimental group was increased (by combining samples 1 and 2), the significance of differences in outcomes in this group compared to the control accounted for p < 0.001.Conclusion. The conducted studies confirmed the hypothesis about the pronounced antihypoxic effect of argon, which significantly increased the survival rate of experimental animals after massive artificially-induced blood loss.

острая кровопотеряискусственные лечебные газовые смесиаргонантигипоксический эффектacute blood lossartificial therapeutic gas mixturesargonantihypoxic effectReferencesРезолюция круглого стола на тему «Вклад болезней системы кровообращения в структуру общей смертности: вопросы и проблемы» 11 мая 2016 г., Москва. Профилактическая медицина. 2016;19(3):58–61. https://doi.org/10.17116/profmed201619358-61Resolution of the Round Table on The Contribution of Circulatory System Diseases to the Structure of All-Cause Mortality: issues and problems, Moscow, 11 May, 2016. Profilakticheskaya Meditsina. 2016;19(3):58–61 (In Russ.). https://doi.org/10.17116/profmed201619358-61Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, Winkel BG, Behr ER, Blom NA, Charron P, Corrado D, Dagres N, de Chillou C, Eckardt L, Friede T, Haugaa KH, Hocini M, Lambiase PD, Marijon E, Merino JL, Peichl P, Priori SG, Reichlin T, Schulz-Menger J, Sticherling C, Tzeis S, Verstrael A, Volterrani M; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022;43(40):3997–4126. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac262Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, Winkel BG, Behr ER, Blom NA, Charron P, Corrado D, Dagres N, de Chillou C, Eckardt L, Friede T, Haugaa KH, Hocini M, Lambiase PD, Marijon E, Merino JL, Peichl P, Priori SG, Reichlin T, Schulz-Menger J, Sticherling C, Tzeis S, Verstrael A, Volterrani M; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022;43(40):3997–4126. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac262Глезер М.Г. Половая и возрастная характеристики смертности от заболеваний системы кровообращения в Московской области. Данные 2016 года. Кардиология. 2019;59(1):49–56. https://doi.org/10.18087/cardio.2019.1.10215Glezer MG. Gender and Age Characteristics of Mortality From Diseases of the Circulatory System of the Moscow region. Data 2016 year. Kardiologiia. 2019;59(1):49–56 (In Russ.). https://doi.org/10.18087/cardio.2019.1.10215Gu WJ, Zhang Z, Van Poucke S. Oxygen Therapy and Ventilatory Support. Can Respir J. 2017;2017:2462818. https://doi.org/10.1155/2017/2462818Gu WJ, Zhang Z, Van Poucke S. Oxygen Therapy and Ventilatory Support. Can Respir J. 2017;2017:2462818. https://doi.org/10.1155/2017/2462818Alva R, Mirza M, Baiton A, Lazuran L, Samokysh L, Bobinski A, Cowan C, Jaimon A, Obioru D, Al Makhoul T, Stuart JA. Oxygen toxicity: cellular mechanisms in normobaric hyperoxia. Cell Biol Toxicol. 2023;39(1):111–143. https://doi.org/10.1007/s10565-022-09773-7Alva R, Mirza M, Baiton A, Lazuran L, Samokysh L, Bobinski A, Cowan C, Jaimon A, Obioru D, Al Makhoul T, Stuart JA. Oxygen toxicity: cellular mechanisms in normobaric hyperoxia. Cell Biol Toxicol. 2023;39(1):111–143. https://doi.org/10.1007/s10565-022-09773-7Arieli R. Calculated risk of pulmonary and central nervous system oxygen toxicity: a toxicity index derived from the power equation. Diving Hyperb Med. 2019;49(3):154–160. https://doi.org/10.28920/dhm49.3.154-160Arieli R. Calculated risk of pulmonary and central nervous system oxygen toxicity: a toxicity index derived from the power equation. Diving Hyperb Med. 2019;49(3):154–160. https://doi.org/10.28920/dhm49.3.154-160Lin M, Stewart MT, Zefi S, Mateti KV, Gauthier A, Sharma B, Martinez LR, Ashby CR Jr, Mantell LL. Dual effects of supplemental oxygen on pulmonary infection, inflammatory lung injury, and neuromodulation in aging and COVID-19. Free Radic Biol Med. 2022;190:247–263. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.08.004Lin M, Stewart MT, Zefi S, Mateti KV, Gauthier A, Sharma B, Martinez LR, Ashby CR Jr, Mantell LL. Dual effects of supplemental oxygen on pulmonary infection, inflammatory lung injury, and neuromodulation in aging and COVID-19. Free Radic Biol Med. 2022;190:247–263. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.08.004Brücken A, Bleilevens C, Föhr P, Nolte K, Rossaint R, Marx G, Fries M, Derwall M. Influence of argon on temperature modulation and neurological outcome in hypothermia treated rats following cardiac arrest. Resuscitation. 2017;117:32–39. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2017.05.029Brücken A, Bleilevens C, Föhr P, Nolte K, Rossaint R, Marx G, Fries M, Derwall M. Influence of argon on temperature modulation and neurological outcome in hypothermia treated rats following cardiac arrest. Resuscitation. 2017;117:32–39. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2017.05.029Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Noble gas neuroprotection: xenon and argon protect against hypoxic-ischaemic injury in rat hippocampus in vitro via distinct mechanisms. Br J Anaesth. 2019;123(5):601–609. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.07.010Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Noble gas neuroprotection: xenon and argon protect against hypoxic-ischaemic injury in rat hippocampus in vitro via distinct mechanisms. Br J Anaesth. 2019;123(5):601–609. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.07.010Silachev DN, Boeva EA, Yakupova EI, Milovanova MA, Varnakova LA, Kalabushev SN, Antonova VV, Cherpakov RA, Ryzhkov IA, Lapin KN, Lyubomudrov MA, Grebenchikov OA. Positive Neuroprotective Effect of Argon Inhalation after Photochemically Induced Ischemic Stroke Model in Rats. Bull Exp Biol Med. 2023;176(2):143–149. https://doi.org/10.1007/s10517-024-05984-6Silachev DN, Boeva EA, Yakupova EI, Milovanova MA, Varnakova LA, Kalabushev SN, Antonova VV, Cherpakov RA, Ryzhkov IA, Lapin KN, Lyubomudrov MA, Grebenchikov OA. Positive Neuroprotective Effect of Argon Inhalation after Photochemically Induced Ischemic Stroke Model in Rats. Bull Exp Biol Med. 2023;176(2):143–149. https:// doi.org/10.1007/s10517-024-05984-6Ерошенко А.Ю., Быковская Т.Ю., Иванов А.О. Адаптационные реакции кислородтранспортных систем человека при длительном пребывании в пожаробезопасной газовой среде с повышенным содержанием аргона. Медицина катастроф. 2019;105(1):33–37. https://doi.org/10.33266/2070-1004-2019-1-33-37Eroshenko AYu, Bykovskaya TYu, Ivanov AO. Adaptive Response of Oxygen-Transport Systems of Human Organism to Lengthy Stay in Fire-Safe Gas Environment with High Argon Content. Disaster Medicine. 2019;(1)105:33–37 (In Russ.). https://doi.org/10.33266/2070-1004-2019-1-33-37Иванов А.О., Беляев В.Ф., Ерошенко А.Ю., Танова А.А., Шатов Д.В., Скляров В.Н., Грошилин С.М. Характеристика физиологической адаптации человека при различных режимах пребывания в нормобарических гипоксических средах, снижающих пожароопасность объектов ВМФ. Морская медицина. 2020;6(2):49–58. https://doi.org/10.22328/2413-5747-2020-6-2-49-58Ivanov AO, Belyaev VF, Eroshenko AY, Tanova AA, Shatov DV, Sklyarov VN, Groshilin SM. Characteristics of physiological adaptation of human under various residence modes in normobaric hypoxic environment reducing the fire hazard of navy objects. Marine medicine. 2020;6(2):49–58 (In Russ.). https://doi.org/10.22328/2413-5747-2020-6-2-49-58Nespoli F, Redaelli S, Ruggeri L, Fumagalli F, Olivari D, Ristagno G. A complete review of preclinical and clinical uses of the noble gas argon: Evidence of safety and protection. Ann Card Anaesth. 2019;22(2):122–135. https://doi.org/10.4103/aca.ACA_111_18Nespoli F, Redaelli S, Ruggeri L, Fumagalli F, Olivari D, Ristagno G. A complete review of preclinical and clinical uses of the noble gas argon: Evidence of safety and protection. Ann Card Anaesth. 2019;22(2):122–135. https://doi.org/10.4103/aca.ACA_111_18Liang M, Ahmad F, Dickinson R. Neuroprotection by the noble gases argon and xenon as treatments for acquired brain injury: a preclinical systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2022;129(2):200–218. https://doi.org/10.1016/j.bja.2022.04.016Liang M, Ahmad F, Dickinson R. Neuroprotection by the noble gases argon and xenon as treatments for acquired brain injury: a preclinical systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2022;129(2):200–218. https://doi.org/10.1016/j.bja.2022.04.016Zhang J, Liu W, Bi M, Xu J, Yang H, Zhang Y. Noble Gases Therapy in Cardiocerebrovascular Diseases: The Novel Stars? Front Cardiovasc Med. 2022;9:802783. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.802783Zhang J, Liu W, Bi M, Xu J, Yang H, Zhang Y. Noble Gases Therapy in Cardiocerebrovascular Diseases: The Novel Stars? Front Cardiovasc Med. 2022;9:802783. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.802783Scheid S, Lejarre A, Wollborn J, Buerkle H, Goebel U, Ulbrich F. Argon preconditioning protects neuronal cells with a Toll-like receptor-mediated effect. Neural Regen Res. 2023;18(6):1371–1377. https://doi.org/10.4103/1673-5374.355978Scheid S, Lejarre A, Wollborn J, Buerkle H, Goebel U, Ulbrich F. Argon preconditioning protects neuronal cells with a Toll-like receptor-mediated effect. Neural Regen Res. 2023;18(6):1371–1377. https:// doi.org/10.4103/1673-5374.355978Zhang J, Liu W, Bi M, Xu J, Yang H, Zhang Y. Noble Gases Therapy in Cardiocerebrovascular Diseases: The Novel Stars? Front Cardiovasc Med. 2022;9:802783. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.802783Zhang J, Liu W, Bi M, Xu J, Yang H, Zhang Y. Noble Gases Therapy in Cardiocerebrovascular Diseases: The Novel Stars? Front Cardiovasc Med. 2022;9:802783. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.802783Scheid S, Goebel U, Ulbrich F. Neuroprotection Is in the Air-Inhaled Gases on Their Way to the Neurons. Cells. 2023;12(20):2480. https://doi.org/10.3390/cells12202480Scheid S, Goebel U, Ulbrich F. Neuroprotection Is in the Air-Inhaled Gases on Their Way to the Neurons. Cells. 2023;12(20):2480. https://doi.org/10.3390/cells12202480Balsamo F, Li B, Chusilp S, Lee D, Biouss G, Lee C, Maynes JT, Pierro A. Argon inhalation attenuates systemic inflammation and rescues lung architecture during experimental neonatal sepsis. Pediatr Surg Int. 2023;40(1):21. https://doi.org/10.1007/s00383-023-05596-7Balsamo F, Li B, Chusilp S, Lee D, Biouss G, Lee C, Maynes JT, Pierro A. Argon inhalation attenuates systemic inflammation and rescues lung architecture during experimental neonatal sepsis. Pediatr Surg Int. 2023;40(1):21. https://doi.org/10.1007/s00383-023-05596-7Fumagalli F, Olivari D, Boccardo A, De Giorgio D, Affatato R, Ceriani S, Bariselli S, Sala G, Cucino A, Zani D, Novelli D, Babini G, Magliocca A, Russo I, Staszewsky L, Salio M, Lucchetti J, Maisano AM, Fiordaliso F, Furlan R, Gobbi M, Luini MV, Pravettoni D, Scanziani E, Belloli A, Latini R, Ristagno G. Ventilation With Argon Improves Survival With Good Neurological Recovery After Prolonged Untreated Cardiac Arrest in Pigs. J Am Heart Assoc. 2020;9(24):e016494. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.016494Fumagalli F, Olivari D, Boccardo A, De Giorgio D, Affatato R, Ceriani S, Bariselli S, Sala G, Cucino A, Zani D, Novelli D, Babini G, Magliocca A, Russo I, Staszewsky L, Salio M, Lucchetti J, Maisano AM, Fiordaliso F, Furlan R, Gobbi M, Luini MV, Pravettoni D, Scanziani E, Belloli A, Latini R, Ristagno G. Ventilation With Argon Improves Survival With Good Neurological Recovery After Prolonged Untreated Cardiac Arrest in Pigs. J Am Heart Assoc. 2020;9(24):e016494. https:// doi.org/10.1161/JAHA.120.016494David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb DG Jr, Risso JJ, Abraini JH. Ex vivo and in vivo neuroprotection induced by argon when given after an excitotoxic or ischemic insult. PLoS One. 2012;7(2):e30934. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030934David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb DG Jr, Risso JJ, Abraini JH. Ex vivo and in vivo neuroprotection induced by argon when given after an excitotoxic or ischemic insult. PLoS One. 2012;7(2):e30934. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030934Fahlenkamp AV, Rossaint R, Haase H, Al Kassam H, Ryang YM, Beyer C, Coburn M. The noble gas argon modifies extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling in neurons and glial cells. Eur J Pharmacol. 2012;674(2-3):104–111. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.10.045Fahlenkamp AV, Rossaint R, Haase H, Al Kassam H, Ryang YM, Beyer C, Coburn M. The noble gas argon modifies extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling in neurons and glial cells. Eur J Pharmacol. 2012;674(2-3):104–111. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.10.045Ulbrich F, Kaufmann KB, Coburn M, Lagrèze WA, Roesslein M, Biermann J, Buerkle H, Loop T, Goebel U. Neuroprotective effects of Argon are mediated via an ERK-1/2 dependent regulation of heme-oxygenase-1 in retinal ganglion cells. J Neurochem. 2015;134(4):717–727. https://doi.org/10.1111/jnc.13115Ulbrich F, Kaufmann KB, Coburn M, Lagrèze WA, Roesslein M, Biermann J, Buerkle H, Loop T, Goebel U. Neuroprotective effects of Argon are mediated via an ERK-1/2 dependent regulation of heme-oxygenase-1 in retinal ganglion cells. J Neurochem. 2015;134(4):717–727. https://doi.org/10.1111/jnc.13115Zhao H, Mitchell S, Koumpa S, Cui YT, Lian Q, Hagberg H, Johnson MR, Takata M, Ma D. Heme Oxygenase-1 Mediates Neuroprotection Conferred by Argon in Combination with Hypothermia in Neonatal Hypoxia-Ischemia Brain Injury. Anesthesiology. 2016;125(1):180–192. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001128Zhao H, Mitchell S, Koumpa S, Cui YT, Lian Q, Hagberg H, Johnson MR, Takata M, Ma D. Heme Oxygenase-1 Mediates Neuroprotection Conferred by Argon in Combination with Hypothermia in Neonatal Hypoxia-Ischemia Brain Injury. Anesthesiology. 2016;125(1):180–192. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001128Ulbrich F, Kaufmann K, Roesslein M, Wellner F, Auwärter V, Kempf J, Loop T, Buerkle H, Goebel U. Argon Mediates Anti-Apoptotic Signaling and Neuroprotection via Inhibition of Toll-Like Receptor 2 and 4. PLoS One. 2015;10(12):e0143887. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0143887Ulbrich F, Kaufmann K, Roesslein M, Wellner F, Auwärter V, Kempf J, Loop T, Buerkle H, Goebel U. Argon Mediates Anti-Apoptotic Signaling and Neuroprotection via Inhibition of Toll-Like Receptor 2 and 4. PLoS One. 2015;10(12):e0143887. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0143887

The authors declare that there are no conflicts of interest present.