ksmaКубанский научный медицинский вестникKuban Scientific Medical Bulletin1608-62282541-9544Kuban State Medical University10.25207/1608-6228-2024-31-2-107-117ksma-3382Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASEИнфантильная форма болезни Помпе с CRIM-отрицательным статусом, долгосрочное наблюдение за эффектом ферментозаместительной терапии: клинический случайCRIM-negative infantile Pompe disease, long-term observation of the effect of enzyme replacement therapy: a clinical casehttps://orcid.org/0000-0003-0501-405XСабироваД. Р.SabirovaD. R.

Сабирова Дина Рашидовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии; врач - детский кардиолог

ул. Бутлерова, д. 49, г. Казань, 420012

Оренбургский тракт, д. 140, г. Казань, 420138

Dina R. Sabirova - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Hospital Pediatrics; PediatricCardiologist

Butlerova str., 49, Kazan, 420112

Tatarstan, Orenburgsky trakt, 140, Kazan, 420138

dinasabirova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6662-3548СадыковаД. И.SadykovaD. I.

Садыкова Динара Ильгизаровна - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный детский специалист-кардиолог ПФО, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии

ул. Бутлерова, д. 49, г. Казань, 420012

Оренбургский тракт, д. 140, г. Казань, 420138

Dinara I. Sadykova - Dr. Sci. (Med.), Prof., Chief Freelance Pediatric Cardiologist of the Volga Federal District, Head of the Department of Hospital Pediatrics

Butlerova str., 49, Kazan, 420112

Tatarstan, Orenburgsky trakt, 140, Kazan, 420138

https://orcid.org/0000-0003-4288-3297КучеряваяА. А.KucheryavayaA. A.

Кучерявая Анна Александровна - врач-педиатр

Оренбургский тракт, д. 140, г. Казань, 420138

Anna A. Kucheryavaya - Pediatrician

Tatarstan, Orenburgsky trakt, 140, Kazan, 420138

https://orcid.org/0009-0001-1560-0186КашинаА. А.KashinaA. A.

Кашина Анжела Александровна - ординатор второго года обучения кафедры госпитальной педиатрии

ул. Бутлерова, д. 49, г. Казань, 420012

Anzhela A. Kashina - Pediatrician; Second-year Resident, Department of Hospital Pediatrics

Butlerova str., 49, Kazan, 420112

https://orcid.org/0009-0003-0338-2489СабироваЛ. А.SabirovaL. A.

Сабирова Ляйсан Анваровна - врач-педиатр

Оренбургский тракт, д. 140, г. Казань, 420138

Laysan A. Sabirova - Pediatrician

Tatarstan, Orenburgsky trakt, 140, Kazan, 420138

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Государственное автономное учреждение здравоохранения «Детская республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики ТатарстанРоссияKazan State Medical University; Children’s Republican Clinical HospitalRussian FederationГосударственное автономное учреждение здравоохранения «Детская республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики ТатарстанРоссияChildren’s Republican Clinical HospitalRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияKazan State Medical UniversityRussian Federation202428042024312107117Copyright © Сабирова Д.Р., Садыкова Д.И., Кучерявая А.А., Кашина А.А., Сабирова Л.А., 20242024Сабирова Д.Р., Садыкова Д.И., Кучерявая А.А., Кашина А.А., Сабирова Л.А.Sabirova D.R., Sadykova D.I., Kucheryavaya A.A., Kashina A.A., Sabirova L.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://ksma.elpub.ru/jour/article/view/3382

Введение. Инфантильная форма болезни Помпе — прогрессирующее и фатальное заболевание при отсутствии патогенетического лечения. Ферментозаместительная терапия рекомбинантной человеческой кислой альфа-глюкозидазой является способом лечения, увеличивающим продолжительность жизни пациентов при ранней диагностике и своевременном старте терапии.Описание клинического случая. Ребенок в возрасте 5 месяцев доставлен в кардиологическое отделение в государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан для обследования и уточнения диагноза. Родители пациентки жаловались на его одышку, малопродуктивный кашель, цианоз носогубного треугольника при беспокойстве, слабость, вялость при кормлении грудью, а также снижение аппетита вплоть до отказа от еды, постоянно увеличенный язык. При осмотре обнаружена макроглоссия и гиперсаливация, псевдогипертрофия икроножных мышц, одышка с участием вспомогательной мускулатуры, гепатомегалия, диффузная мышечная гипотония. Лабораторные исследования выявили у пациентки увеличение уровня аланинаминотрансферазы более четырех норм, аспартатаминотрансферазы более девяти норм, значимый подъем уровня креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, а также натрийуретического пептида. По данным эхокардиографии выявлена значительная гипертрофия миокарда как левого, так и правого желудочков. Принимая во внимание данные жалоб, анамнеза заболевания и клинического обследования, все вышеперечисленные изменения в лабораторных и инструментальных обследованиях, заподозрена группа наследственных болезней обмена (болезнь Помпе), что было подтверждено выраженным снижением активности фермента альфа-глюкозидазы до 0,12 мкмоль/л/ч в сухих пятнах крови с последующим проведением молекулярно-генетического исследования и выявлением компаунд-гетерозиготных мутаций в гене GAA. Было принято решение по жизненным показаниям начать специфическую ферментозаместительную терапию путем внутривенного введения рекомбинантной формы человеческой кислой альфа-глюкозидазы (алглюкозидазы альфа) в дозе 20 мг/кг/введение кратностью 1 раз в 2 недели. Кроме того, учитывая CRIM (cross-reactive immunological material)-отрицательный статус пациентки, для ответа на ферментозаместительную терапию проведена индукция иммунной толерантности, включающая в себя наиболее изученную комбинацию из трех препаратов: ритуксимаб, метотрексат и внутривенный иммуноглобулин. Результаты долгосрочного наблюдения за эффектом ферментозаместительной терапии дали положительный эффект в виде появления новых моторных навыков, снижения содержания внутриклеточных ферментов и натрийуретического пептида, уменьшения гипертрофии миокарда левого и правого желудочков. В дальнейшем ребенок нуждается в лечении пожизненно.Заключение. Информированность врачей о болезни Помпе предупредит рост диагностических ошибок и запущенных случаев. При раннем подтверждении возрастает эффективность имеющейся на сегодняшний день ФЗТ: возможность приостановить прогрессирование болезни, получить обратное развитие ее отдельных клинических проявлений, улучшить качество жизни пациента.

Background. Infantile-onset form of Pompe disease (IOPD) comprises a progressive and fatal disease in the absence of pathogenetic treatment. Enzyme replacement therapy using biologically active recombinant human alglucosidase alfa is considered as a treatment option to increase the life expectancy of patients with early diagnosis and timely initiation of therapy.Case description. A child aged 5 months was delivered to the Cardiology Department of Children’s Republican Clinical Hospital (Tatarstan, Russia) for examination and clarification of the diagnosis. The patient’s parents complained of his shortness of breath, unproductive cough, cyanosis of the nasolabial triangle when restless, weakness, lethargy during breastfeeding session, as well as decreased appetite up to refusal to eat, constantly enlarged tongue. The examination revealed macroglossia and hypersalivation, pseudohypertrophy of calf muscles, dyspnea involving the accessory muscles, hepatomegaly, diffuse muscular hypotonia. Laboratory tests revealed an increase in alanine aminotransferase level greater than four times the normal values, aspartate aminotransferase level — more than nine times, a significant rise of creatine phosphokinase and lactate dehydrogenase, as well as natriuretic peptide. Echocardiography revealed significant myocardial hypertrophy of both the left and right ventricles. Complaints, medical history, clinical examination, and all of the above changes in laboratory and instrumental examinations suggested a group of hereditary metabolic diseases (Pompe disease), confirmed by a pronounced decrease in the activity of the alpha-glucosidase enzyme to 0.12 μmol/l/h in dry blood spots with subsequent molecular genetic study and detection of compound-heterozygous mutations in the GAA gene. It was decided to initiate specific enzyme replacement therapy by intravenous administration of a recombinant form of human acidic alpha-glucosidase (alglucosidase alfa) at a dose of 20 mg/kg/injection in a frequency of once every 2 weeks. In addition, CRIM (cross-reactive immunological material)-negative status determined immune tolerance therapy, including the most studied combination of three drugs: rituximab, methotrexate, and intravenous immunoglobulin, as a response to enzyme replacement therapy. Long-term observation of the effect of enzyme replacement therapy brought positive results in the form of new motor skills, decreased content of intracellular enzymes and natriuretic peptide, reduction of myocardial hypertrophy of the left and right ventricles. In the future, the child needs lifelong treatment.Conclusion. Awareness of physicians about Pompe disease will prevent the growth in diagnostic errors and neglected cases. In case of early confirmation, the effectiveness of currently available ERT increases: the possibility to stop the disease progression, to reverse its individual clinical manifestations, and to improve the patient’s quality of life.

болезнь Помпегликогеноз II типакислая альфа-глюкозидазакардиомиопатияСRIM-статусферментозаместительная терапияPompe diseasetype II glycogenosisacidic alpha-glucosidasecardiomyopathyCRIM-statusenzyme replacement therapyReferencesMarques JS. The Clinical Management of Pompe Disease: A Pediatric Perspective. Children (Basel). 2022;9(9):1404. https://doi.org/10.3390/children9091404Marques JS. The Clinical Management of Pompe Disease: A Pediatric Perspective. Children (Basel). 2022;9(9):1404. https://doi.org/10.3390/children9091404Gragnaniello V, Deodato F, Gasperini S, Donati MA, Canessa C, Fecarotta S, Pascarella A, Spadaro G, Concolino D, Burlina A, Parenti G, Strisciuglio P, Fiumara A, Casa RD. Immune responses to alglucosidase in infantile Pompe disease: recommendations from an Italian pediatric expert panel. Ital J Pediatr. 2022;48(1):41. https://doi.org/10.1186/s13052-022-01219-4Gragnaniello V, Deodato F, Gasperini S, Donati MA, Canessa C, Fecarotta S, Pascarella A, Spadaro G, Concolino D, Burlina A, Parenti G, Strisciuglio P, Fiumara A, Casa RD. Immune responses to alglucosidase in infantile Pompe disease: recommendations from an Italian pediatric expert panel. Ital J Pediatr. 2022;48(1):41. https://doi.org/10.1186/s13052-022-01219-4Kohler L, Puertollano R, Raben N. Pompe Disease: From Basic Science to Therapy. Neurotherapeutics. 2018;15(4):928–942. https://doi.org/10.1007/s13311-018-0655-yKohler L, Puertollano R, Raben N. Pompe Disease: From Basic Science to Therapy. Neurotherapeutics. 2018;15(4):928–942. https://doi.org/10.1007/s13311-018-0655-yPoelman E, Hoogeveen-Westerveld M, Kroos-de Haan MA, van den Hout JMP, Bronsema KJ, van de Merbel NC, van der Ploeg AT, Pijnappel WWMP. High Sustained Antibody Titers in Patients with Classic Infantile Pompe Disease Following Immunomodulation at Start of Enzyme Replacement Therapy. J Pediatr. 2018;195:236–243.e3. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.11.046Poelman E, Hoogeveen-Westerveld M, Kroos-de Haan MA, van den Hout JMP, Bronsema KJ, van de Merbel NC, van der Ploeg AT, Pijnappel WWMP. High Sustained Antibody Titers in Patients with Classic Infantile Pompe Disease Following Immunomodulation at Start of Enzyme Replacement Therapy. J Pediatr. 2018;195:236–243.e3. https:// doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.11.046Kazi ZB, Desai AK, Troxler RB, Kronn D, Packman S, Sabbadini M, Rizzo WB, Scherer K, Abdul-Rahman O, Tanpaiboon P, Nampoothiri S, Gupta N, Feigenbaum A, Niyazov DM, Sherry L, Segel R, McVie-Wylie A, Sung C, Joseph AM, Richards S, Kishnani PS. An immune tolerance approach using transient low-dose methotrexate in the ERTnaïve setting of patients treated with a therapeutic protein: experience in infantile-onset Pompe disease. Genet Med. 2019;21(4):887–895. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0270-7Kazi ZB, Desai AK, Troxler RB, Kronn D, Packman S, Sabbadini M, Rizzo WB, Scherer K, Abdul-Rahman O, Tanpaiboon P, Nampoothiri S, Gupta N, Feigenbaum A, Niyazov DM, Sherry L, Segel R, McVie-Wylie A, Sung C, Joseph AM, Richards S, Kishnani PS. An immune tolerance approach using transient low-dose methotrexate in the ERTnaïve setting of patients treated with a therapeutic protein: experience in infantile-onset Pompe disease. Genet Med. 2019;21(4):887–895. https:// doi.org/10.1038/s41436-018-0270-7Li C, Desai AK, Gupta P, Dempsey K, Bhambhani V, Hopkin RJ, Ficicioglu C, Tanpaiboon P, Craigen WJ, Rosenberg AS, Kishnani PS. Transforming the clinical outcome in CRIM-negative infantile Pompe disease identified via newborn screening: the benefits of early treatment with enzyme replacement therapy and immune tolerance induction. Genet Med. 2021;23(5):845–855. https://doi.org/10.1038/s41436-020-01080-yLi C, Desai AK, Gupta P, Dempsey K, Bhambhani V, Hopkin RJ, Ficicioglu C, Tanpaiboon P, Craigen WJ, Rosenberg AS, Kishnani PS. Transforming the clinical outcome in CRIM-negative infantile Pompe disease identified via newborn screening: the benefits of early treatment with enzyme replacement therapy and immune tolerance induction. Genet Med. 2021;23(5):845–855. https://doi.org/10.1038/s41436-020-01080-yСавостьянов К.В., Никитин С.С., Карпачёва К.Е. Лабораторные исследования и болезнь Помпе: от подозрения до мониторинга терапии. Журнал нервно-мышечные болезни. 2019;9(4):26–33. https://doi.org/10.17650/2222-8721-2016-6-1-54-62Savost’yanov KV, Nikitin SS, Karpacheva KE. Laboratory studies and Pompe disease: from suspicion to therapy monitoring. Neuromuscular Diseases. 2016;6(1):54–62 (In Russ.). https://doi.org/10.17650/2222-8721-2016-6-1-54-62Meena NK, Raben N. Pompe Disease: New Developments in an Old Lysosomal Storage Disorder. Biomolecules. 2020;10(9):1339. https://doi.org/10.3390/biom10091339Meena NK, Raben N. Pompe Disease: New Developments in an Old Lysosomal Storage Disorder. Biomolecules. 2020;10(9):1339. https://doi.org/10.3390/biom10091339Савостьянов К.В., Пушков А.А., Басаргина Е.Н., Кузенкова Л.М., Мазанова Н.Н., Гандаева Л.А., Жарова О.П., Рябова Е.Е., Жанин И.С., Фисенко А.П. Селективный скрининг и молекулярная характеристика российских пациентов с болезнью Помпе. Неврологический журнал имени Л.О. Бадаляна. 2021;2(4):203–215. https://doi.org/10.46563/2686-8997-2021-2-4-203-215Savostyanov KV, Pushkov AA, Basargina EN, Kuzenkova LM, Mazanova NN, Gandaeva LA, Zharova OP, Ryabova EE, Zhanin IS, Fisenko AP. Selective screening and molecular characteristics of Russian patients with Pompe disease. L.O. Badalyan Neurological Journal. 2021;2(4):203–215 (In Russ.). https://doi.org/10.46563/2686-8997-2021-2-4-203-215Desai AK, Baloh CH, Sleasman JW, Rosenberg AS, Kishnani PS. Benefits of Prophylactic Short-Course Immune Tolerance Induction in Patients With Infantile Pompe Disease: Demonstration of Long-Term Safety and Efficacy in an Expanded Cohort. Front Immunol. 2020;11:1727. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01727Desai AK, Baloh CH, Sleasman JW, Rosenberg AS, Kishnani PS. Benefits of Prophylactic Short-Course Immune Tolerance Induction in Patients With Infantile Pompe Disease: Demonstration of Long-Term Safety and Efficacy in an Expanded Cohort. Front Immunol. 2020;11:1727. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01727Poelman E, Hoogeveen-Westerveld M, van den Hout JMP, Bredius RGM, Lankester AC, Driessen GJA, Kamphuis SSM, Pijnappel WWM, van der Ploeg AT. Effects of immunomodulation in classic infantile Pompe patients with high antibody titers. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):71. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1039-zPoelman E, Hoogeveen-Westerveld M, van den Hout JMP, Bredius RGM, Lankester AC, Driessen GJA, Kamphuis SSM, Pijnappel WWM, van der Ploeg AT. Effects of immunomodulation in classic infantile Pompe patients with high antibody titers. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):71. https://doi.org/10.1186/s13023-019-1039-zPark KS. Carrier frequency and predicted genetic prevalence of Pompe disease based on a general population database. Mol Genet Metab Rep. 2021;27:100734. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2021.100734Park KS. Carrier frequency and predicted genetic prevalence of Pompe disease based on a general population database. Mol Genet Metab Rep. 2021;27:100734. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2021.100734Darwish RK, Rabie WA, El Abd DM, Selim LA, Seliem ZS, Lotfy SA, Mehaney DA. Genetic variants of Pompe disease among a sample of Egyptian pediatric patients. Gene Reports. 2022 Jun;27:101631. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.genrep.2022.101631Darwish RK, Rabie WA, El Abd DM, Selim LA, Seliem ZS, Lotfy SA, Mehaney DA. Genetic variants of Pompe disease among a sample of Egyptian pediatric patients. Gene Reports. 2022 Jun;27:101631. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.genrep.2022.101631Do HV, Khanna R, Gotschall R. Challenges in treating Pompe disease: an industry perspective. Ann Transl Med. 2019;7(13):291. https://doi.org/10.21037/atm.2019.04.15Do HV, Khanna R, Gotschall R. Challenges in treating Pompe disease: an industry perspective. Ann Transl Med. 2019;7(13):291. https://doi.org/10.21037/atm.2019.04.15Tiraboschi G, Marchionni D, Tuffal G, Fabre D, Martinez JM, Haack KA, Miossec P, Kittner B, Daba N, Hurbin F. Population pharmacokinetic modeling and dosing simulation of avalglucosidase alfa for selecting alternative dosing regimen in pediatric patients with late-onset pompe disease. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2023;50(6):461–474. https://doi.org/10.1007/s10928-023-09874-8Tiraboschi G, Marchionni D, Tuffal G, Fabre D, Martinez JM, Haack KA, Miossec P, Kittner B, Daba N, Hurbin F. Population pharmacokinetic modeling and dosing simulation of avalglucosidase alfa for selecting alternative dosing regimen in pediatric patients with late-onset pompe disease. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2023;50(6):461–474. https:// doi.org/10.1007/s10928-023-09874-8

The authors declare that there are no conflicts of interest present.