Склеротический лихен вульвы (СЛВ) рассматривается как хроническое воспалительное аутоиммунное генетически детерминированное заболевание с эпизодами ремиссий и обострений [1]. Основными клиническими проявлениями заболевания являются прогрессирующая атрофия наружных половых органов с фиброзированием и склерозированием тканей, приводящих к функциональным нарушениям и развитию сексуальной дисфункции, значительно снижающих качество жизни пациенток1 [2][3]. Кроме того, в 5 % случаев на фоне СЛВ может развиться плоскоклеточный рак вульвы [4]. При этом СЛВ остается одной из наименее изученных междисциплинарных проблем современной медицины [1]. Так, на сегодня отсутствует общепринятая классификация СЛВ, что подчеркивается в Клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации от 2020 г. «Лишай склеротический и атрофический». Стандартная терапия назначается всем пациенткам, независимо от особенностей клинического течения заболевания и без учета иммунных нарушений, лежащих в основе заболевания [5–7], что во многом обуславливает недостаточную ее эффективность [8–10] и зачастую разнонаправленные результаты предлагаемых методов лечения [11][12]. Несмотря на то что некоторые авторы не исключают возможную роль инфекционных, нейрогенных и других факторов развития заболевания [13][14], лидирующими остаются иммунная (аутоиммунная) и генетическая теории [15][16]. Это указывает на необходимость более углубленного изучения иммунопатогенеза заболевания, а также на перспективу применения при данной патологии иммунотерапии.

В связи с отсутствием единой клинической классификации СЛВ наряду с имеющимися различиями в клинической картине заболевания на основании разработанной ранее Шкалы оценки субъективных и объективных клинических признаков СЛ вульвы [17] нами было предложено выделять 3 клинических варианта СЛ вульвы (склерозирующий, склероатрофический и атрофический). В данной статье представлены особенности иммунопатогенеза склерозирующего варианта СЛВ и возможности иммунокоррекции указанного варианта заболевания.

Цель исследования — разработка патогенетической терапии склерозирующего варианта течения склеротического лихена вульвы с учетом его клинико-иммунологических характеристик.

Дизайн работы построен в виде проспективного когортного исследования 292 больных склеротическим лихеном вульвы в возрасте от 20 до 70 лет и 30 условно здоровых женщин того же возраста (группа контроля).

Прием и обследование пациенток проводились в женской консультации роддома № 5 (Перинатального центра государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодарского края) и клинике общества с ограниченной ответственностью «Окси-центр», лабораторные исследования выполнены в научно-исследовательской лаборатории государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница № 1 им. С. В. Очаповского» Министерства здравоохранения Краснодарского края в период с 2018 по 2022 г. Анализ полученных результатов проводился на базе кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Критерии включения

Возраст от 20 до 70 лет, склерозирующий вариант течения СЛВ, отсутствие в анамнезе иммунотерапии в течение года.

Критерии невключения

Наличие вирусных инфекций (папилломавирусной и герпетической инфекции урогенитального тракта), инфекций, передаваемых половым путем: острый вульвовагинит; онкологические заболевания; тяжелая экстрагенитальная патология; беременность.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Критериями соответствия приняты подтвержденные при клиническом и морфологическом исследовании признаки СЛВ. Склерозирующий вариант течения СЛВ определяли на основании разработанной Шкалы оценки субъективных и объективных клинических признаков СЛВ [17]. Критерии невключения подтверждены лабораторными исследованиями.

Подбор участников в группы проводился на основании клинико-анамнестических данных пациенток, результатов оценки по шкале субъективных и объективных клинических признаков СЛВ, а также результатов лабораторных и морфологических исследований. На основании проведенных исследований, с учетом критериев включения и исключения, была отобрана основная исследуемая группа больных со склерозирующим вариантом течения СЛВ (n = 154). В ходе проводимого иммунологического исследования (определение уровней цитокинов интерлейкина-20 (IL-20), интерлейкина-23 (IL-23), интерлейкина-10 (IL-10), фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерферона γ (IFN-γ) в периферической крови исследуемых) ввиду четкой зависимости величин исследуемых показателей от степени выраженности склеротических изменений тканей вульвы (в результате клинической оценки) возникла необходимость ранжирования больных основной исследуемой группы на две подгруппы: А — склерозирующий вариант СЛВ с минимальными склеротическими признаками, n = 59 (клинически имелись незначительное утолщение (до 3 мм) и склероз тканей вульвы без распространения на промежность), и В — склерозирующий вариант СЛВ с выраженными склеротическими признаками, n = 95 (клинически — кожа вульвы утолщена до 3–5 мм и больше, с грубыми склеротическими изменениями от 80 до 100 % площади вульвы, с переходом на кожу промежности и перианальной области). Исследуемые цитокины были выбраны в связи с их участием в развитии патологических процессов в коже2 [18–20], в том числе в аутоиммунных процессах [21–24].

Несмотря на то что цитокины исходно регулируют защитные воспалительные реакции на локальном уровне, при длительном прогрессирующем течении воспалительного процесса они поступают в системный кровоток, где также реализуют свои эффекты. Последнее обуславливает возможность определения уровня цитокинов в периферической крови для оценки локальных патологических процессов [25], что было подтверждено многочисленными исследованиями уровня цитокинов в сыворотке крови у больных с патологическими процессами в коже, в том числе и у больных СЛВ [26–28]. После проведения иммунологического исследования в основной и контрольной группах, с учетом полученных результатов, всем пациенткам из основной группы был проведен курс иммунотерапии препаратом ДНК эукариот (МНО: дезоксирибонуклеат натрия). Препарат применяли внутримышечно по 1 ампуле (15 мг/мл) 1 раз в день с интервалом в 48 часов, всего на курс — 10 инъекций. Через 1 месяц после иммунотерапии проводилось повторное исследование содержания цитокинов в плазме крови больных из основной исследуемой группы.

Основной показатель исследования

Основным показателем исследования являлось выявление и подробная характеристика клинических и иммунологических характеристик склерозирующего варианта СЛВ с последующей оценкой клинико-иммунологической эффективности иммунотерапии, определяемой по степени снижения или отсутствия основных клинических симптомов заболевания (зуд вульвы и поверхностная вульводиния), а также по степени изменений цитокинового профиля в крови больных после проведенного лечения.

Дополнительные показатели исследования

Дополнительные показатели исследования получить не предполагалось.

Оценка выраженности поверхностной вульводинии проводилась с помощью Числовой рейтинговой шкалы для боли (Visual Analog Scale for pain, VAS) [28], представленной горизонтальной линией с отмеченными на ней цифрами от 0 до 10, где 0 — «отсутствие боли», 5 — «умеренная боль» и 10 — «сильнейшая боль, какую только можно представить». Критериям тяжести зуда вульвы присваивался соответствующий балл (для проведения статистической обработки): отсутствие зуда вульвы (0 баллов); легкий зуд (1 балл) — незначительный зуд в передней и, реже, задней половине вульвы, не усиливающийся ночью и самостоятельно проходящий; умеренный зуд (2 балла) — затрагивает все отделы вульвы, а также промежность и перианальную область, может усиливаться ночью, однако применение эмолентов и выполнение гигиенических рекомендаций позволяют добиться хорошего лечебного эффекта; тяжелый зуд (3 балла) — затрагивает вульву, промежность, перианальную область, нередко переходит на генито-феморальные и паховые складки, крайне интенсивный и днем, и ночью, часто сопровождается возникновением экскориаций с их инфицированием. Другим объективным клиническим критериям (стеноз преддверия влагалища, депигментация, атрофия вульвы) также присваивались баллы от 0 (отсутствие признака) до 3 (максимальная выраженность признака). Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с применением фотометра Multiscan FC (производство Финляндия), а также тест-систем «R&D Systems» (США) и «Bender Medsystems» (Австрия). Полученные данные фиксировались в электронных журналах и специальных картах больных.

В задачи данного исследования не входило определение клинико-анамнестических предикторов возникновения склерозирующего варианта течения СЛВ. Факторы, которые могли бы исказить результаты иммунологического исследования (инфекционные процессы, аутоиммунные заболевания, тяжелая соматическая патология, беременность, ранее проводимая иммунотерапия) исходно были отнесены к критериям исключения и отсутствовали у исследуемых пациенток.

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывали.

Статистические методы

Анализ и статистическая обработка полученных данных проводились с использованием программы «Graph Pad Prism version 6.0» (GraphPad Software, Inc., Сан-Диего, США). Оценку на нормальность распределения количественных признаков проводили с помощью критерия Шапиро — Уилка. С учетом ненормального распределения выборки мерой центральной тенденции для описания распределения количественных признаков была выбрана медиана (Me), а интервальная оценка представлялась в виде интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили). Результаты представлены в виде Me (Q25 и Q75). Качественные показатели представлены в абсолютных и относительных величинах (%). Для описания данных использовалось среднее арифметическое и стандартное отклонение (M ± SD). Для сравнения групп по количественным признакам использовались непараметрические U-критерий Манна — Уитни (при сравнении исследуемой и контрольной группы) и Т-критерий Вилкоксона. Различия определяли значимыми при p < 0,05; незначимыми — при р > 0,15; в промежуточных случаях (0,05 < р ≤ 0,15) обнаруженные эффекты обсуждали как тенденции.

Формирование выборки исследуемых проводилось на основании клинико-анамнестических данных больных СЛВ с учетом критериев включения и исключения, а также на основе применения Шкалы оценки субъективных и объективных клинических признаков СЛВ [17], позволяющей клинически определить вариант течения заболевания. В результате из 292 больных СЛВ были отобраны 154 пациентки со склерозирующим вариантом его течения с целью оценки характерных клинических особенностей, а также цитокинового статуса пациенток в сравнении с группой контроля (30 условно здоровых женщин той же возрастной категории). Исключены из данного исследования были пациентки с атрофическим (n = 101) и склеро-атрофическим (n = 37) вариантами течения СЛВ. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Медиана (Ме (Q25–Q75)) возраста пациенток в подгруппах А, В и контрольной группе составила, соответственно, 57,50 (46,25–61,75), 50,50 (43,75–58,25) и 44,00 (35,00–58,50) года. При этом различия по возрасту между подгруппами А, В и группой контроля были статистически не значимы (p > 0,05).

Результаты опроса больных со склерозирующим вариантом СЛВ с применением Числовой рейтинговой шкалы для боли в отношении выраженности поверхностной вульводинии представлены в таблице 1.

Как видно из представленной таблицы, поверхностная вульводиния полностью отсутствовала у 16,2 % пациенток, бóльшая часть больных склерозирующим вариантом СЛВ отмечала умеренную выраженность симптома, и лишь 5 пациенток (3,2 %) охарактеризовали вульводинию, как сильнейшую.

В то же время при оценке выраженности зуда вульвы у пациенток с данным вариантом течения СЛВ отмечалась противоположная тенденция (табл. 2).

Как видно из таблицы 2, полное отсутствие зуда не отметила ни одна пациентка со склерозирующим вариантом течения СЛВ, в то время как больше 2/3 исследуемых указали на наличие умеренного зуда, а 12 женщин имели тяжелый, нестерпимый зуд вульвы, значительно снижающий качество их жизни. Результаты оценки основных объективных симптомов склерозирующего варианта течения СЛВ, представленные в таблице 2, свидетельствуют о том, что депигментация кожи вульвы и промежности в той или иной степени отмечалась у всех 154 исследуемых пациенток, причем наиболее часто (почти в половине случаев) имела место умеренно выраженная депигментация, в то время как для атрофического варианта течения СЛВ данный признак не является характерным [29][30].

В то же время характерные для атрофического варианта гипоплазия/аплазия малых половых губ и клитора имели место лишь у 13 % больных с длительным течением заболевания. Атрофия же кожи вульвы почти в половине случаев склеротического варианта СЛВ имелась только в начальной стадии.

Что касается стеноза преддверия влагалища, то, как видно из таблицы 2, III степень имели только 4 пациентки из 154, в то время как у половины пациенток со склерозирующим вариантом течения СЛВ вовсе отсутствовали признаки стеноза влагалища. При этом показатель зуда вульвы при склерозирующем варианте СЛВ имеет тенденции к увеличению (p < 0,15) в сравнении с показателем атрофии вульвы и стеноза преддверия влагалища, в то время как показатель депигментации тканей вульвы статистически значимо (р < 0,001) выше показателей атрофии вульвы и стеноза.

На рисунке 2 представлены фотоизображения тканей вульвы больных со склерозирующим вариантом течения СЛВ с характерными изменениями тканей вульвы.

Что касается оценки уровней исследуемых цитокинов, то при склерозирующем варианте СЛВ отмечено статистически значимое отклонение показателей исследуемых цитокинов от контрольного уровня в виде значительного увеличения IL-20 (в 3,9 раза, p < 0,0001), IL-23 (в 2,1 раза, p < 0,001), TNF-α (в 2,8 раза, p < 0,009) и IFN-γ (в 1,7 раза, p < 0,01) наряду со снижением противовоспалительного IL-10 (в 2,4 раза, p < 0,01) в подгруппе В с выраженными склеротическими изменениями в тканях вульвы. В то же время уровни большинства исследуемых провоспалительных цитокинов в подгруппе А лишь имели тенденцию к увеличению, как и тенденцию к снижению противовоспалительного IL-10, однако и в этой подгруппе отмечено увеличение содержания TNF-α (в 1,4 раза, p < 0,003) относительно показателей контрольной группы (табл. 3).

На рисунке 3 представлены установленные в результате проведенного исследования цитокиновые биомаркеры склерозирующего варианта течения СЛВ с учетом выраженности склеротических изменений.

Выбор в качестве препарата для иммунотерапии дезоксирибонуклеата натрия обоснован его иммунорегуляторной способностью3 [31], выраженными репаративными свойствами [32–34], а также отсутствием, согласно официальной инструкции, противопоказаний в виде аутоиммунных заболеваний. Через 1 месяц после проведенной иммунотерапии проводилось повторное исследование содержания цитокинов в плазме крови с целью оценки ее иммунологической эффективности (табл. 4).

Из таблицы 4 видно, что после проведенной иммунотерапии у больных склерозирующим вариантом СЛВ установлено снижение относительно исходных показателей уровня IL-20 в 2,8 раза (p < 0,0001), TNF-α в 2,5 раза (p < 0,002), IL-23 в 1,7 раза (p < 0,012) и IFN-γ в 1,6 раза (p < 0,002) в подгруппе А с максимально выраженными склеротическими изменениями тканей вульвы, а также значимое снижение уровня IL-20 в 1,5 раза (p < 0,012) и TNF-α в 1,5 раза (p < 0,03) в подгруппе В с минимально выраженными склеротическими изменениями. В то же время отмечено значимое увеличение содержания противовоспалительного IL-10 в 2,5 раза (p < 0,002) в подгруппе А и тенденция к увеличению данного противовоспалительного цитокина в подгруппе В относительно исходных показателей до иммунотерапии. При этом статистически значимых различий между уровнем IL-20, IL-10, TNF-α и IFN-γ в группе больных со склерозирующим вариантом СЛВ (обе подгруппы) после иммунотерапии и в группе контроля установлено не было (р > 0,05), что свидетельствует о вхождении данных показателей в пределы референсных значений после проведенной иммунотерапии. Что же касается провоспалительного IL-23, уровень которого до лечения имел выраженную тенденцию к увеличению в подгруппе с выраженными склеротическими изменениями (в 1,7 раза, p < 0,012), то после проведенной иммунотерапии, несмотря на тенденцию к снижению (p < 0,012), уровень цитокина все же остался значимо более высоким относительно группы контроля (p < 0,01).

Кроме иммунологической оценки, проводилась также оценка клинической эффективности иммунотерапии в отношении зуда вульвы и поверхностной вульводинии (табл. 5 и 6).

Как видно из таблицы 5, у больных склерозирующим вариантом СЛВ после проведенной иммунотерапии отмечено статистически значимое (p < 0,001) снижение количества жалоб на зуд вульвы в сравнении с исходными показателями. При этом важно отметить отсутствие зуда вульвы после иммунотерапии у 81,8 % пациенток со склерозирующим вариантом СЛВ, в то время как до лечения не было ни одной больной без подобной жалобы. Причем после лечения критериев тяжелого зуда также не отметила ни одна пациентка, а количество больных с умеренным зудом снизилось в 14,7 раза.

Что же касается поверхностной вульводинии, то в отношении данного симптома заболевания также была отмечена значимая клиническая эффективность проведенной иммунотерапии в виде снижения выраженности вульводинии у больных склерозирующим вариантом СЛВ (табл. 6).

Дополнительных результатов в ходе исследования выявлено не было.

Для больных со склерозирующим вариантом течения склеротического лихена вульвы более характерна выраженная депигментация на фоне склероза и утолщения кожи вульвы и промежности в сравнении с атрофией кожи вульвы. В то же время стеноз преддверия влагалища у больных склерозирующим вариантом СЛВ либо отсутствует (51,3 %), либо преимущественно соответствует I степени и менее характерен, чем депигментация и даже атрофия кожи. Из субъективных признаков — наиболее характерен выраженный зуд вульвы при отсутствии либо умеренно выраженной (68,1 %) вульводинии (в отличие от атрофического варианта СЛВ) [29].

Полученные отклонения в цитокиновом статусе во многом объясняют особенности клинического течения склерозирующего варианта СЛВ. Так, иммунологическое исследование показало статистически значимое увеличение уровня провоспалительных цитокинов — IL-20 (p < 0,0001), IL-23 (p < 0,0001), IFN-γ (p < 0,03), TNF-α (p < 0,009) относительно группы контроля у пациенток с максимальными склеротическими изменениями в тканях наряду со статистически значимым (p < 0,01) снижением уровня противовоспалительного IL-10. У больных с минимальными склеротическими изменениями статистически значимое увеличение относительно контрольной группы отмечено только в отношении TNF-α (p < 0,03), в то время как остальные противовоспалительные цитокины лишь имели тенденцию к увеличению.

Обращает на себя внимание статистически значимое (p < 0,0001) увеличение IL-20, принимающего непосредственное участие в репарации эпителия при воспалительных процессах, при значительных склеротических процессах в тканях вульвы, что можно объяснить известной способностью данного цитокина при его гиперэкспрессии подавлять ангиогенез, индуцировать гиперпролиферацию кератиноцитов с нарушением их эпидермальной дифференцировки и поддерживать аутоиммунное воспаление [20]. Статистически значимое (в 2,7 раза, p < 0,0001) возрастание концентрации IL-23 в подгруппе В также свидетельствует о его влиянии на выраженность склероза вульвы и подтверждает высокую активность аутоиммунного воспаления [21]. В литературе имеются сведения о низком уровне содержания IL-10 при СЛВ [5], однако в нашем исследовании уточняется клинический вариант (склерозирующий), сопровождающийся данными изменениями IL-10, снижение которого максимально при выраженных склеротических процессах в тканях вульвы.

Иммунологическая эффективность дезоксирибонуклеата натрия подтверждена статистически значимым относительно исходных показателей снижением уровня IL-20 (p < 0,0001), IFN-γ и TNF-α (p < 0,002), IL-23 (p < 0,012) с отсутствием после лечения статистических различий с показателями контрольной группы (за исключением IL-23, уровень которого после терапии хоть снизился, но остался статистически выше (p < 0,01) показателя контрольной группы). Клиническая эффективность иммунотерапии подтверждена статистически значимым (p < 0,001) снижением выраженности вульводинии и зуда вульвы после проведенного лечения.

Не выявлены.

Отсутствие общепринятой классификации СЛВ, как и неоднозначность его номенклатурной принадлежности, а также назначение терапии заболевания без учета особенностей его клинического течения и иммунных нарушений, лежащих в основе патологических процессов, обуславливают недостаточную его диагностику и эффективность лечения [1][4]. Современные сведения о состоянии цитокинового статуса у больных СЛВ весьма ограничены и не учитывают особенности его клинического течения, в то время как довольно большое количество научных работ подтверждают значимость цитокинового баланса в развитии таких аутоиммунных заболеваний кожи, как псориаз, склеродермия и др. [5][35][36]. Полученные в ходе исследования результаты указывают на рациональность выделения клинических вариантов течения СЛВ, отличающихся не только наличием и выраженностью объективных и субъективных признаков (в случае со склерозирующим вариантом СЛВ — преобладание зуда вульвы, склероза и депигментации кожи вульвы над вульводинией, атрофией и гипоплазией вульвы), но и особенностями показателей ряда цитокинов, активно участвующих в процессах репарации и иммунного воспаления (IFN-γ, IL-23, IL-20, TNF-α, IL-10).

Так, установлено, что при склерозирующем варианте СЛВ ключевую роль в возникновении и прогрессии аутоиммунного воспаления и склеротических изменений кожи вульвы и промежности могут играть IL-23 и IL-20, способные в высоких концентрациях вызывать гиперпролиферацию кератиноцитов и поддерживать активность аутоиммунного воспалительного процесса СЛВ [20][21]. Учитывая собственные и общеизвестные данные о том, что выраженность склероза тканей вульвы зачастую определяется длительностью заболевания [1][4][37], можно объяснить отсутствие или лишь тенденцию к увеличению содержания относительно контроля изучаемых провоспалительных цитокинов в крови больных с минимальными (начальными) проявлениями склероза тканей, в то время как при выраженном склерозе имеется статистически значимое увеличение провоспалительных цитокинов наряду со снижением содержания противовоспалительного IL-10, что способствует поддержанию и прогрессии аутоиммунного воспаления, гипепролиферации и склероза тканей вульвы. Данные клинико-иммунологические особенности склерозирующего варианта СЛВ обосновывают применение у больных дезоксирибонуклеата натрия, обладающего иммунорегуляторной активностью [31], что было подтверждено результатами проводимого исследования в виде отсутствия через месяц иммунотерапии статистически значимых различий между уровнями цитокинов у больных СЛВ и женщин из контрольной группы (за исключением IL-23, исходно значимо высокого в подгруппе с выраженными склеротическими изменениями, уровень которого после иммунотерапии снизился, но остался более высоким относительно группы контроля (p < 0,01)). Не менее важным позитивным результатом иммунотерапии явилось статистически значимое клиническое улучшение в отношении зуда вульвы и поверхностной вульводинии у больных со склерозирующим вариантом СЛВ.

Таким образом, для склерозирующего варианта течения СЛВ статистически значимо (p < 0,001) более характерна выраженная депигментация кожи с ее склерозом и утолщением в сравнении с атрофией вульвы, что отличает его от других вариантов течения (атрофического и склероатрофического). При этом стеноз преддверия влагалища либо отсутствует (51,3 %), либо преимущественно (38,8 %) соответствует I степени и менее характерен, чем депигментация и даже атрофия кожи. Среди субъективных симптомов характерен выраженный зуд вульвы при отсутствии либо умеренно выраженной (68,1 %) вульводинии. Отклонения в цитокиновом статусе при данном варианте течения СЛВ указывают на статистически значимое увеличение уровня провоспалительных цитокинов IL-20 (p < 0,0001), IL-23 (p < 0,0001), IFN-γ (p < 0,03), TNF-α (p < 0,009) относительно группы контроля у больных с максимальными склеротическими изменениями в тканях наряду со статистически значимым (p < 0,01) снижением уровня противовоспалительного IL-10, что подтверждает участие цитокинов в развитии и прогрессе фиброза и склероза тканей вульвы больных с данным вариантом течения лихена, а также обосновывает проведение иммунотерапии, направленной на нормализацию показателей цитокинового статуса.

Полученные данные подтверждают клинико-иммунологическую эффективность иммунотерапии обострения склерозирующего варианта течения СЛВ с применением дезоксирибонуклеата натрия, кроме того, углубленное изуче­ние иммунопатогенеза заболевания не только расширяет понимание патологических процессов, происходящих в тканях вульвы при СЛВ, но и во многом объясняет причины эффективности либо неэффективности стандартного противовоспалительного лечения, позволяет наметить новые терапевтические мишени и открывает перспективу в отношении оптимизации доступных методов диагностики и лечения СЛВ, в том числе, основанных на сочетании традиционных терапевтических методов с использованием элементов иммунокоррекции.

1. Chamli A, Souissi A. Lichen Sclerosus. 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. 2. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. Медицинский академический журнал. 2013;1(3):18–41. 3. Филатов О.Ю., Кашаева О.В., Бугримов Д.Ю., Климович А.А. Морфофизиологические принципы иммунологического действия ДНК эукариот. Российский иммунологический журнал. 2013;7(4):385–390.