ВЗАИМОСВЯЗЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА КОМБИНАЦИИ ВАЛСАРТАНА И АМЛОДИПИНА С РАЗЛИЧНЫМИ ПОЛИМОРФНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНОВ CYP2C9 И CYP11B2 У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ

Цель. Оценить эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и ожирением в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и CYP11B2.

Материалы и методы. В исследование были включены 80 пациентов с ожирением и сопутствующей АГ 1-2-ой степени, неконтролируемой медикаментозно. Включенные в исследование пациенты получали фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина в дозах 80-160/5-10 мг/сутки. Всем больным измеряли офисное АД по методике приведенной в рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии (ESH/ESC, 2013; РМОАГ, 2010) до и через 8 недель терапии. У всех больных брались образцы венозной крови, из которых в последующем выделяли ДНК из лейкоцитов. Амплификация полиморфных вариантов генов CYP2C9 и CYP11B2 проводилась в режиме реального времени с использованием праймеров и зондов (Синтол, Россия) и метода Taq Man (дискриминация аллелей).

Результаты. Показано, что больные с вариантом *1/*2 гена CYP2C9 достоверно чаще достигали целевого уровня АД, чем при наличии полиморфизма *1/*1 (92,8% против 47,3%). При анализе эффективности лечения с учетом полиморфных вариантов гена CYP11B2 наблюдалось достоверно более частое достижение целевого уровня АД при мутантном полиморфизме *2/*2, чем при наличии полиморфизма *1/*2 (76,5% против 50%). Также было установлено, что среди лиц с самым частым полиморфизмом гена CYP2C9 − *1/*1, достигших целевого уровня АД по результатам 8-недельной терапии, наблюдалось достоверное преобладание полиморфизма *2/*2 гена CYP11В2 перед другими его вариантами.

Заключение. Взаимосвязь антигипертензивной эффективности комбинации валсартана и амлодипина с наличием полиморфизма генов CYP2C9 и CYP11B2, обнаруженная в нашем исследовании, может быть учтена при лечении пациентов с АГ и ожирением. Вероятно, использование результатов генетического тестирования, как одного из направлений персонифицированной медицины, может способствовать оптимизации и повышению эффективности комбинированной фармакотерапии у больных АГ с ожирением.

1. Jain K.K. Textbook of Personalized Medicine. New York: Springer; 2009. 419 p.

2. Sanderson S. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. Genet. Med. 2005; 7(2): 97-104. DOI: 10.109701.GIM.0000153664.65759.CF.

3. Cabaleiro T., Román M., Ochoa D. Evaluation of the Relationship between Sex, Polymorphisms in CYP2C8 and CYP2C9, and Pharmacokinetics of Angiotensin Receptor Blockers. Drug Metabolism and Disposition. 2013; 41(1): 224-229. DOI: 10.2 174/1389200217666160524143843.

4. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Сиротенко Д.В., Скибицкии А.В. Хронотерапевтические аспекты эффективности азилсартана медоксомила в составе комбинированнои терапии у пациентов с артериальнои гипертониеи и метаболическим синдромом. Кардиология. 2016; 56(10): 35-40. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2016.10.35-40

5. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Скибицкий А.В., Сиротенко Д.В. Эффективность фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина у пациентов с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом. Системные гипертензии. 2015; 12(1): 26-31.

6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension/ The Task Force for the managment of arterial hypertension of the Europian Society of Hypertension (ESH) and the Europian Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2013; 31: 1281-357.

7. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.

8. Shirley M., McCormack P.L. Perindopril/amlodipine (Prestalia(®)): a review in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs. 2015; 15(5): 363-70. DOI: 10.1007/s40256-015-0144-1.

9. Sison J., Assaad-Khalil S.H., Najem R., et al. Real-world clinical experience of amlodipine/valsartan and amlodipine/ valsartan/hydrochlorothiazide in hypertension: the EXCITE study. Curr Med Res Opin. 2014; 30(10): 1937-45. DOI: 10.1185/03007995.

10. Schmidt B, Schieffer B. Angiotensin II AT1 receptor antagonists. Clinical implications of active metabolites. J Med Chem. 2003; 46: 2261-2270. DOI: 10.1021/jm0204237.

11. Unger T, Kaschina E. Drug interactions with angiotensin receptor blockers: a comparison with other antihypertensives. Drug Saf. 2003; 26: 707-720.

12. Yang R., Luo Z., Liu Y. Drug Interactions with Angiotensin Receptor Blockers: Role of Human Cytochromes P450. Curr Drug Metab. 2016; 17(7): 681-91. DOI: 10.2174/1389200217666160524143843.

13. Guo G., Zhao Y., Chai J. Effectiveness evaluation of cardiovascular drugs based on CYP2C9 target protein. Pak J Pharm Sci. 2015; 28(4): 1545-9.

14. Леонова М.В. Клиническая фармакология антагонистов рецепторов АТ II: особенности валсартана. Медицинский совет. 2014; 17: 66-71.

15. Whaley-Connell A., Johnson M.S., Sowers J.R. WhaleyConnell A. Aldosterone: role in the cardiometabolic syndrome and resistant hypertension. Prog. Cardiovasc. Dis. 2010; 52: 401-409. DOI: 10.1016/j.pcad.2009.12.004.

16. Nejatizadeh A., Kumar R., Stobdan T. et al. CYP11B2 gene haplotypes independently and in concurrence with aldosterone and aldosterone to renin ratio increase the risk of hypertension. Clin. Biochem. 2010; 43(1-2): 136-41. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2009.09.015.

17. Newton-Cheh C. Clinical and genetic correlates of aldosterone-to-renin ratio and relations to blood pressure in a community sample. Hypertension. 2007; 49: 846-856. DOI: 10.1161/01.HYP.0000258554.87444.91.

18. Ji X., Qi H., Li D. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension. Int J Clin Exp Med. 2015; 8(1): 1173-1177.

19. Фендрикова А.В., Скибицкий В.В., Гаркуша Е.С. Гендерные различия антигипертензивной эффективности комбинированной фармакотерапии у пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением с учетом солечувствительности. Артериальная гипертензия. 2016; 22(4): 370-381. DOI: 10.18705/1607-419X-2016-22-4-370-381

20. Freitas S. Analysis of rennin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms resistant hypertension. Braz J Med Biol Res. 2007; 40(3): 309-16.

21. Максимов М.Л. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента эналаприл у пациентов с хронической трансплантационной нефропатией и артериальной гипертензией. Клиническая нефрология. 2010; 5: 53-56.