РОЛЬ ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННОГО ПРОТЕИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ НАРУШЕНИЙ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Цель. На основании анализа данных научной литературы обобщить и представить существующую информацию о роли паратгормон-родственного протеина в патогенезе нарушений сократительной функции мочевого пузыря.

Материалы и методы. Анализ литературы в базах данных Google Scholar, Scopus, Web of Scence, PabMed за весь период изучения рассматриваемой проблемы.

Результаты. В последние годы наблюдается возрастающий интерес к дисфункции мочевого пузыря при недостаточной сократительной активности детрузора. Низкий уровень активности мочевого пузыря является частым явлением, диагностика и лечение которого остаются проблемой. Существующие представления о роли паратгормон-родственного протеина (ПТГрП) в регуляции функционального состояния мочевого пузыря базируются на результатах немногочисленных, преимущественно экспериментальных, исследований. Доказано, что секреция ПТГрП индуцируется в мочевом пузыре вследствие его растяжения и препятствует спонтанному сокращению гладкой мускулатуры детрузора, имеющей ПТГ/ПТГрП-рецепторы, а также уменьшает амплитуду сокращения мочевого пузыря. Констатировано, что повышенная секреция ПТГрП в ответ на растяжение гладких мышц является компонентом аутокринного действия, расслабляющего мочевой пузырь во время наполнения. Существующие научные данные свидетельствуют, что ПТГрП является уникальным эндогенным релаксантом детрузора, который осуществляет свою функцию через ПТГ/ПТГрП-рецепторы, локализованные в мочевом пузыре. Предполагается, что ПТГрП также может оказывать паракринное действие на сосуды, регулирующие кровоток во время наполнения мочевого пузыря, или модулировать нейронную активность. Таким образом, ПТГрП является мощным эндогенным релаксантом сокращения мочевого пузыря, а аутокринный или паракринный механизмы этого эффекта являются физиологически релевантным путем, функционирующим в мочевом пузыре. Предполагается, что нарушение связывания ПТГрП с его рецептором может быть одним из элементов патогенеза заболеваний мочевого пузыря. По нашему мнению к числу причин, способствующих формированию функциональной недостаточности мочевого пузыря, можно также отнести влияние на мышечные структуры детрузора хронически повышенного содержания ПТГрП, циркулирующего в кровотоке. Это предположение базируется на сопоставлении эффектов ПТГрП на функциональное состояние мочевого пузыря, продемонстрированных как в эксперименте, так и в немногочисленных клинических исследованиях. Направленное влияние на взаимодействие ПТГрП с его специфическим рецептором ПТГ/ПТГрП рассматривается как потенциальный терапевтический подход для лечения патологических состояний, связанных с нарушением сократительной функции мочевого пузыря.

Заключение. В приведенном литературном обзоре содержатся как общие представления о функциональной недостаточности мочевого пузыря, так и о роли ПТГрП в ее развитии. Рассматриваемая проблема весьма актуальна, часто встречается в популяции, причем ассоциируется не только с урологической патологией и при этом значительно снижает качество жизни пациентов. Более детальные клинические исследования позволят конкретизировать диагностические критерии данного синдрома и разработать алгоритмы патогенетической терапии.

1. Hara M., Liu Y.M., Zhen L.C. et al. Positive chronotropic actions of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide are associated with increases in the current, I(f), and the slope of the pacemaker potential. Circulation. 1997; 96: 3704-3709.

2. Yamamoto M., Harm S.C., Grasser W.A., Thiede M.A. Parathyroid hormone-related protein in the rat urinary bladder: a smooth muscle relaxant produced locally in response to mechanical stretch. ProcNatlAcadSci USA. 1992; 89(12): 5326-5330.

3. Daifotis A.G., Weir E.C., Dreyer B.E., Broadus AE. Stretch-induced parathyroid hormone-related peptide gene expression in the rat uterus. J Biol Chem. 1992; 267(33): 23455-8.

4. Nishikawa N., Kanematsu A., Negoro H. et al. PTHrP Is Endogenous Relaxant for Spontaneous Smooth Muscle Contraction in Urinary Bladder of Female Rat. Endocrinology. 2013; 154(6): 2058-2068. DOI: 10.1210/en.2012-2142.

5. Steers W.D., Broder S.R., Persson K. et al. Mechanical stretch increases secretion of parathyroid hormone-related protein by cultured bladder smooth muscle cells. J Urol. 1998; 160(3 Pt 1): 908-12. DOI.org/10.1016/S0022-5347(01)62831-3.

6. Lee K, Mitsui R, Kajioka S, Naito S, Hashitani H (2016) Role of PTHrP and sensory nerve peptides in regulating the contractility of muscularis mucosae and detrusor smooth muscle in the guinea-pig bladder. The Journal of Urology. 2016; 196(4): 1287-1294. DOI: 10.1016/j.juro.2016.04.082.

7. Imamura M., Kanematsu A., Yamamoto S. et al. Basic fibroblast growth factor modulates proliferation and collagen expression in urinary bladder smooth muscle cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 293(4): F1007-F1017. DOI.org/10.1152/ajprenal.00107.2007.

8. Imamura M., Negoro H., Kanematsu A. et al. Basic fibroblast growth factor causes urinary bladder overactivity through gap junction generation in the smooth muscle. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297(1): F46-54. DOI:10.1152/ajprenal.90207.2008.

9. Okutsu H., Matsumoto S., Ohtake A. et al. Effect of tamsulosin on bladder blood flow and bladder function in a rat model of bladder over distention/emptying induced bladder overactivity. J Urol. 2011; 186(6): 2470-7. DOI.org/10.1016/j.juro.2011.07.085.

10. Adam R.M., Eaton S.H., Estrada C. et al. Mechanical stretch is a highly selective regulator of gene expression in human bladder smooth muscle cells. Physiol. Genomics. 2004; 20(1): 36-44. DOI: 10.1152/physiolgenomics.00181.2004.

11. Brading A.F. A myogenic basis for the overactive bladder. Urology. 1997; 50(6A Suppl): 57-67; discussion 68-73.

12. Saito M., Shimizu S., Kinoshita Y. et al. Bladder dysfunction after acute urinary retention in the rats: a novel over active bladder model. Mol Cell Biochem. 2010; 333(1-2): 109-14. DOI: 10,1007/s11010-009-0210-6.

13. Yang R., Amir J., Liu H., Chaqour B. Mechanical strain activates a program of genes functionally involved in paracrine signaling of angiogenesis. Physiol. Genomics. 2008; 36(1): 1-14. DOI: 10.1152/physiolgenomics.90291.2008.

14. Griffiths D.J. Assessment of detrusor contraction strength or contractility. / Neurourol. Urodyn. 1991; 10: 1-18. DOI: 10.1002/nau.1930100102.

15. Hashitani H., Brading A.F., Suzuki H. Correlation between spontaneous electrical, calcium and mechanical activity in detrusor smooth muscle of the guinea-pig bladder. Br J Pharmacol. 2004; 141(1): 183-93. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705602.

16. IkedaY., Fry C., Hayashi F., Stolz D. et al. Role of gap junctions in spontaneous activity of the rat bladder. Am J Physiol. Renal Physiol. 2007; 293(4): F1018-25. DOI: 10.1152/ajprenal.00183.2007.

17. McCarthy C.J., Zabbarova I.V., Brumovsky P.R. et al. Spontaneous contractions evoke afferent nerve firing in mouse bladders with detrusor overactivity. J Urol. 2009; 181(3): 1459-66. DOI: 10.1016/j.juro.2008.10.139.

18. Meng E., Young J.S., Brading A.F. Spontaneous activity of mouse detrusor smooth muscle and the effects of the urothelium. Neurourol. Urodyn. 2008; 27(1): 79-87. DOI: 10.1002/nau.20456.

19. Perez-Martinez F.C., Juan Y.S., Lin W.Y. et al. Expression of parathyroid hormone-related protein in the partially obstructed and reversed rabbit bladder. Int. Urol. Nephrol. 2009; 41(3): 505-11. DOI: 10.1186/1471-2490-15-2.

20. Kitazawa S., Kitazawa R., Fukase M. et al. Immunohistochemical evaluation of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) in the uterine cervix. Int. J Cancer. 1992; 50: 731-735.

21. Vaidyanathan S., McCreavy D.T., McDicken I.W. et al. Immunohistochemical study of parathyroid hormone-related protein in vesical transitional epithelium of patients with spinal cord injury. Spinal cord. 1999; 37(11): 760-764.

22. Vaidyanathan S., McDicken I.W., Mansour P. et al. Parathyroid hormone-related protein (1-34) and urothelialredifferentiation in the neuropathic urinary bladder. Spinal Cord. 2000; 38(9): 546-551.

23. Ozkan B, Demirkesen O, Durak H, Uygun N, Ismailoglu V, Cetinel B: Which factors predict upper urinary tract deterioration in overactive neurogenic bladder dysfunction? Urology, 2005; 66(1): 99-104. DOI.org/10.1016/j.urology.2005.02.009.

24. Nishikawa N., Yago R., Yamazaki Y. et al. Expression of parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor 1 in normal and diseased bladder detrusor muscles: a clinico-pathological study. BMC Urol. 2015; 15(1): 2.Published online. 2015 Jan 21. DOI: 10.1186/1471-2490-15-2.

25. Smith P.P., Birder L.A., Abrams P. et al. Detrusor underactivity and the underactive bladder: Symptoms, function, cause-what do we mean? ICI-RS thinktank. 2014. Neurourol. Urodyn. 2016; 35(2): 312-7. DOI: 10.1002/nau.22807.

26. Ahmed A., Farhan B., Vernez S., Ghoniem G.M. The challenges in the diagnosis of detrusor underactivity in clinical practice: A mini-review. Arab Journal of Urology. 2016; 14: 223-227. DOI: 10.1016/j.aju.2016.06.005.

27. Osman N.I., Chapple C.R., Abrams P., et al. Detrusor underactivity and the underactive bladder: a new clinical entity? A review of current terminology, definitions, epidemiology, aetiology, and diagnosis. Eur Urol. 2014; 65: 389-98. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.10.015.

28. Van Koeveringe G.A., Vahabi B, Andersson KE et al. Detrusor underactivity: a plea for new approaches to a common bladder dysfunction. Neurourol. Urodyn. 2011; 30: 723-8. DOI: 10.1002/nau.21097.

29. Van Koeveringe GA, Rademakers KL, Birder LA, et al. Detrusor underactivity: pathophysiological considerations, models and proposals for future research. ICI-RS 2013. Neurourol. Urodyn. 2014; 33: 591-6. DOI: 10.1002 / nau.22590.

30. Abrams P., Cardozo L., Fall M., et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol. Urodyn. 2002; 21: 167-78. DOI: 10.1002/nau.10052.

31. Abrams P. Bladder outlet obstruction index, bladder contractility index and bladder voiding efficiency: three simple indices to define bladder voiding function. BJU Int. 1999; 84: 14-5. DOI: 10.1046/j.1464-410x.1999.00121.x.

32. Hoag N., Gani J. Underactive Bladder: Clinical Features, Urodynamic Parameters, and Treatment. International Neurourology Journal. 2015; 19(3): 185-189. DOI: 10.5213/inj.2015.19.3.185.

33. Chang Y.H., Siu J.J., Hsiao P.J., Chang C.H., Chou E.C. Review of underactive bladder. J Formos Med Assoc. 2018; 117(3): 178-184. DOI: 10.1016/j.jfma.2017.09.006.

34. Uren A.D., Cotterill N., Harding C. et al. Qualitative Exploration of the Patient Experience of Underactive Bladder. Eur Urol. 2017; 72(3): 402-407. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.03.045.

35. Miyazato M., Yoshimura N., Chancellor M.B. The other bladder syndrome: underactive bladder. Rev Urol. 2013; 15: 11-22.

36. Rigby D.Underactive bladder syndrome. NursStand. 2005; 19: 57-64.

37. Chapple C.R., Osman N.I., Birder L. et al. The Underactive Bladder: A New Clinical Concept? Eur Urol. 2015; 68: 351-353. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.02.030.

38. Chapple C.R., Osman N.I. Crystallizing the Definition of Underactive Bladder Syndrome, a Common but Under-recognized Clinical Entity. Lower Urinary Tract Symptoms. 2015; 7: 71-76. DOI: 10.1111/luts.12101.

39. Chung E. Underactive bladder and detrusor underactivity: a review of pathophysiology and management strategies for this poorly understood bladder syndrome. Curr Bladder Dysfunct Rep. 2014; 9: 250-253. DOI: 10.1007/s11884-014-0248-5.

40. Taylor J.A., Kuchel G.A. Detrusor underactivity: clinical features and pathogenesis of an underdiagnosed geriatric condition. J Am Geriatr. Soc. 2006; 54: 1920-1932. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2006.00917.x.

41. Andersson K.E., Nomiya M. Chronic pelvic ischemia: contribution to the pathogenesis of lower urinary tract symptoms (LUTS) – A new target for pharmacological treatment? LUTS. 2015; 7: 1-8. DOI: 10.1111/luts.12084.

42. Chancellor M.B., Diokno A., CURE-UAB: hedding light on the underactive bladder syndrome. IntUrolNephrol. 2014; 46(Suppl 1): S1. DOI: 10.1007/s11255-014-0789-8.

43. Yoshida M, Yamaguchi O. Detrusor underactivity: the current concept of the pathophysiology. LUTS. 2014; 6: 131-7. DOI: 10.1111/luts.12070.