ВЛИЯНИЕ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДИНОВ, ПРОИЗВОДНЫХ ЦИАНОТИОАЦЕТАМИДА, НА ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ КРЫС с СОЧЕТАННЫМ ПАРАЦЕТАМОЛЬНО-АЛКОГОЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ

Цель. Изучение показателей биохимического анализа крови крыс с сочетанным парацетамольно-алкогольным поражением печени и фармакокоррекцией синтезированными нами новыми частично гидрированными пиридинами, производными цианотиоацетамида.

Материалы и методы. 50 образцов новых производных частично гидрированных пиридинов, синтезированных на базе научно-исследовательской лаборатории «Химэкс» Луганского национального университета им. Владимира Даля, подверглись виртуальному биоскринингу, который позволил отобрать 4 соединения, биологическая активность которых может быть связана с влиянием на белоксинтетическую и детоксицирующую функции печени. Эксперимент проведен на 48 белых беспородных крысах-самцах. Крысам контрольной и опытных групп на протяжении 14 дней внутрижелудочно вводили по 1 мл 40° этанола и парацетамол в дозе 500 мг/кг однократно в сутки. Фармакокоррекцию препаратом сравнения тиатриазолином (50 мг/кг) и производными пиридина в дозе 5 мг/кг осуществляли с четвертых суток. На пятнадцатые сутки производился забор крови с определением уровня общего билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и тимоловой пробы.

Результаты. В крови крыс, получавших соединения CV046, значение общего билирубина на 34,88% меньше соответствующего значения в контрольной группе. У животных опытных групп, получавших образец CV047, также выявлены достоверные отличия с показателями в контрольной группе по уровню билирубина (снижение на 31,78%). Значения АСТ в крови крыс этих опытных групп не имеют достоверных отличий в сравнении с таковыми у интактных животных. После десятидневной фармакокоррекции соединением СV146 сочетанного парацетамольно-алкогольного поражения печени показатель общего билирубина в крови снижается на 26,36% в сравнении с показателями в контрольной группе. При этом активности АЛТ и АСТ находятся на уровне интактных значений.

Заключение. Проведенные скрининговые исследования четырех частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, намодели сочетанного парацетамольно-алкогольного поражения печени при применении их в дозе 5 мг/кг на протяжении десяти суток показали высокую гепатопротекторную и детоксицирующую активность у трех соединений: СV046 (2-[(9-tert-butyl-1,5-dicyano-4-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-1-en-2-yl)thio]-N-(2-ethylphenyl) acetamide-IUPAC), СV047 (2-[(9-tert-butyl-1,5-dicyano-4-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-1-en-2- yl)thio]-N-(4-fl uorophenyl)acetamide) и СV146 (benzyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-({2-[(3,4-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl}thio)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate). 

1. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Лекарственные поражения печени. НПВП-ассоциированные гепатопатии: актуальность проблемы и современные терапевтические подходы. Український медичний часопис. 2014; 1: 80–85.

2. Дворецкий Л.И., Ковалевская А.Н., Колендо С.Е., Сергеева Е.В. Поражение легких и печени при лечении парацетамолом. Архивъ внутренней медицины. 2016; 6(4): 58–64. DOI: 10.20514/2226- 6704-2016-6-4-58-64

3. Оковитый C.B., Суханов Д.С., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Гепатотропные средства: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2012; 84(2): 62–68.

4. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Drug induced hepatotoxicity: data from the Serbian pharmacovigilance database. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2011; 20(4): 416–423. DOI: 10.1002/pds.2115

5. Tasneem I., Smriti A., Arun K. Agnihotri paracetamol toxicity-an overview. Emergency Med. 2013; 3(6): 158. DOI: 10.4172/2165-7548.1000158

6. Eskandari M.R., Fard J.K., Hosseini M.J., Pourahmad J. Glutathione mediated reductive activation and mitochondrial dysfunction play key roles in lithium induced oxidative stress and cytotoxicity in liver. Biometals. 2012; 25(5): 863–873. DOI: 10.1007/ s10534-012-9552-8

7. Магеррамов А.М., Шихалиев Н.Г., Дяченко В.Д., ДяченкоИ.В., НенайденкоВ.Г. α-Цианотиоацетамид. М.: Техносфера, 2018. 224 с.

8. Dyachenko V.D., Dyachenko I.V., Nenajdenko V.G. Cyanothioacetamide: a polyfunctional reagent with broad synthetic utility. Russian Chemical Reviews. 2018; 87(1): 1–27. DOI: 10.1070/RCR4760

9. Litvinov V.P. Partially hydrogenated pyridinechalcogenones. Russian Chemical Bulletin. 1998; 47(11): 2053–2073. DOI: 10.1007/BF02494257

10. Hassan A. El-Sayed. Heterocyclization of ethyl 3-amino-4,6-dimethylthieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylate. J. Iran. Chem. Soc. 2014; 11(1): 131–145. DOI: 10.1007/s13738-013-0283-8

11. Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. The chemistry of thienopyridines. Advances in Heterocyclic Chemistry. 1th ed. 2007; 93: 117–178. DOI: 10.1016/S0065-2725(06)93003-7

12. Доценко В.В. Метиленактивные тиоамиды в синтезе S,N-содержащих гетероциклов. Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. Специальность 02.00.03 — органическая химия. [Место защиты: Юж. федер. ун-т]. Краснодар, 2015. 574 с.; Российская государственная библиотека, место хранения OD 71 16-2/1.

13. Gfeller D., Michielin O., Zoite V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013; 29(23): 3073–3079. DOI: 10.1093/bioinformatics/btt540

14. Ревякин А.О., Капанадзе Г.Д., Касинская Н.В., Степанова О.И., Баранова О.В., Киселев А.Г. Моделирование лекарственного токсического гепатита на крысах. Биомедицина. 2013; 4: 124–125.