Гипокалиемия — клиническое значение и роль в механизмах аритмогенеза сердца

Гипокалиемия является наиболее распространенным нарушением электролитного баланса у кардиологических больных и обычно развивается как побочный эффект при назначении диуретиков, а также в результате активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы при заболеваниях сердца. Неблагоприятные последствия гипокалиемии связаны с увеличением риска возникновения желудочковых аритмий, механизм которых рассматривается с точки зрения взаимодействия аритмогенного триггера и аритмогенного субстрата. В роли аритмогенного триггера выступает преждевременный эктопический импульс, тогда как аритмогенный субстрат создается структурно-функциональными изменениями миока рда, которые способствуют циркуляции возбуждения в замкнутом электрическом контуре по механизму ре-энтри. Эктопический импульс формируется в результате патологического автоматизма и триггерной активности. Патологический автоматизм в условиях гипокалиемии связан с увеличением скорости спонтанной диастолической деполяризации в волокнах Пуркинье, что способствует проявлению их пейсмекерной активности. Триггерная активность обусловлена возникновением ранних и задержанных постдеполяризаций кардиомиоцитов. В механизме ранних постдеполяризаций играет роль чрезмерное удлинение потенциала действия, которое развивается при гипокалиемии в результате угнетения калиевого тока, обеспечивающего реполяризацию желудочков. Поздние постдеполяризации возникают при перегрузке сердечных клеток ионами кальция, что объясняется угнетением натрий-калиевого насоса при снижении внеклеточной концентрации К+. Это способствует увеличению внутриклеточного содержания натрия, и как следствие — стимуляции натрий-кальциевого обменника в мембране кардиомиоцита. В формировании субстрата для ре-энтри роль гипокалиемии состоит в создании условий для одностороннего блока проведения импульса за счет неодинакового, по своей выраженности, удлинения потенциала действия в различных участках миокарда. Это приводит к различиям во времени восстановления возбудимости в фазу реполяризации, и формирyeт зоны функционального блока, вокруг которых происходит циркуляция импульса. Кроме того, гипокалиемия вызывает гиперполяризацию мембраны кардиомиоцитов, что увеличивает пороговую силу тока для их активации, и снижaет скорость распространения возбуждения. В итоге проведение импульса в замкнутом контуре происходит медленнее в сравнении со временем, необходимым для восстановления возбудимости в его дистальных участках, что стабилизирует механизм ре-энтри. Риск возникновения желудочковой тахиаритмии становится особенно высоким при сочетании гипокалиемии с введением сердечных гликозидов или антиаритмических препаратов III класса.

1. Unwin R.J., Luft F.C., Shirley D.G. Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective. Nat. Rev. Nephrol. 2011; 7(2): 75–84. DOI: 10.1038/nrneph.2010.175

2. Osadchii O.E. Mechanisms of hypokalemia-induced ventricular arrhythmogenicity. Fund. Clin. Pharmacol. 2010; 24(5): 547–559. DOI: 10.1111/j.14728206.2010.00835.x

3. Gumz M.L., Rabinowitz L., Wingo C.S. An integrated view of potassium homeostasis. New Engl. J. Med. 2015; 373(1): 60–72. DOI: 10.1056/NEJMra1313341

4. Rodenburg E.M., Visser L.E., Hoorn E.J., Ruiter R., Lous J.J., Hofman A., Uitterlinden A.G., Stricker B.H. Thiazides and the risk of hypokalemia in the general population. J. Hypertension. 2014; 32(10): 2092– 2097. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000299

5. Sarafi dis P.A., Georgianos P.I., Lasaridis A.N. Diuretics in clinical practice. Part II: electrolyte and acid-base disorders complicating diuretic therapy. Expert. Opin. Drug. Saf. 2010; 9(2): 259–273. DOI: 10.1517/14740330903499257

6. Palmer B.F. A physiologic-based approach to the evaluation of a patient with hypokalemia. Am. J. Kidney Dis. 2010; 56(6): 1184–1190. DOI: 10.1053/j.ajkd.2010.07.010

7. Asmar A., Mohandas R., Wingo C.S. A physiologicbased approach to the treatment of a patient with hypokalemia. Am. J. Kidney Dis. 2012; 60(3): 492– 497. DOI: 10.1053/j.ajkd.2012.01.031

8. Verdonck F., Volders P.G., Vos M.A., Sipido K.R. Intracellular Na+ and altered Na+ transport mechanisms in cardiac hypertrophy and failure. J. Mol. Cell. Cardiol. 2003; 35(1): 5–25. DOI: 10.1016/S00222828(02)00280-8

9. Осадчий О.Е. Роль активации симпатической нервной системы в развитии структурно-функциональных изменений миокарда при сердечной недостаточности. Кубанский научный медицинский вестник. 2018; 25(1): 180–188. DOI: 10.25207/1608-6228-2018-25-1-180-188

10. Weber K.T. Aldosterone in congestive heart failure. New Engl. J. Med. 2001; 345(23): 1689–1697. DOI: 10.1056/NEJMra000050

11. Laragh J.H., Sealey J.E. K+ depletion and the progression of hypertensive disease or heart failure. Hypertension. 2001; 37(2): 806–810. DOI: 10.1161/01.hyp.37.2.806

12. The RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 1996; 78(8): 902–907. DOI: 10.1016/s0002-9149(96)00465-1

13. Pitt B., Bakris G., Ruilope L., DiCarlo L., Mukherjee R., EPHESUS Investigators. Serum potassium and clinical outcomes in the eplerenone postacute myocardial infarction heart failure effi cacy and survival study (EPHESUS). Circulation. 2008; 118(16): 1643–1650. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.778811

14. Lymperopolos A., Rengo G., Koch W.J. Adrenergic nervous system in heart failure. Pathophysiology and Therapy. Circ Res. 2013; 113(6): 739–753. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.300308

15. Clausen T. Na+-K+ pump regulation and skeletal muscle contractility. Physiol. Rev. 2003; 83(4): 1269– 1324. DOI: 10.1152/physrev.00011.2003

16. Nordrehaug J.E., Johannessen K.A., von der Lippe G., Myking O.L. Circulating catecholamine and potassium concentrations early in acute myocardial infarction: effect of intervention with timolol. Am. Heart J. 1985; 110(5): 944–948. DOI: 10.1016/00028703(85)90189-9

17. Nordrehaug J.E., Johannessen K.A., von der Lippe G. Serum potassium concentration as a risk factor of ventricular arrhythmias early in acute myocardial infarction. Circulation. 1985; 71(4): 645–649. DOI: 10.1161/01.cir.71.4.645

18. Cooper W.D., Kuan P., Reuben S.R., Vandenbrg M.J. Cardiac arrhythmias following acute myocardial infarction: associations with the serum potassium level and prior diuretic therapy. Eur. Heart J. 1984; 5(6): 464–469. DOI: 10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a061692

19. Paltiel O., Salakhov E., Ronen I., Berg D., Israeli A. Management of severe hypokalemia in hospitalized patients: a study of quality of care based on computerized databases. Arch. Intern. Med. 2001; 161(8): 1089–1095. DOI:10.1001/archinte.161.8.1089

20. Weiss J.N., Qu Z., Shivkumar K. Electrophysiology of hypokalemia and hyperkalemia. Circ. Arrhythm. Eleсtrophysiol. 2017; 10(3): e004667. DOI: 10.1161/CIRCEP.116.004667

21. Holland O.B., Nixon J.V., Kuhnert L. Diuretic-induced ventricular ectopic activity. Am. J. Med. 1981; 70(4): 762–768. DOI: 10.1016/0002-9343(81)90530-1

22. Cohen J.D., Neaton J.D., Prineas R.J., Daniels K.A. Diuretics, serum potassium and ventricular arrhythmias in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Cardiol. 1987; 60(7): 548–554. DOI: 10.1016/00029149(87)90303-1

23. Franse L.V., Pahor M., Di Bari M., Somes G.W., Cushman W.C., Applegate W.B. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension. 2000; 35(5): 1025–1030. DOI: 10.1161/01.hyp.35.5.1025

24. Nordrehaug J.E., von der Lippe G. Hypokalemia and ventricular fi brillation in acute myocardial infarction. Br. Heart J. 1983; 50(6): 525–529. DOI: 10.1136/hrt.50.6.525

25. Cooper H.A., Dries D.L., Davis C.E., Shen Y.L., Domanski M.J. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 1999; 100(12): 1311–1315. DOI: 10.1161/01.cir.100.12.1311

26. Qu Z., Weiss J.N. Mechanisms of ventricular arrhythmias: from molecular fl uctuations to electrical turbulence. Ann. Rev. Physiol. 2015; 77: 29–55. DOI: 10.1146/annurev-physiol-021014-071622

27. Vassalle M. Cardiac pacemaker potentials at different extraand intracellular K+ concentrations. Am. J. Physiol. 1965; 208: 770–775. DOI: 10.1152/ajplegacy.1965.208.4.770

28. Spiegler P.A., Vassalle M. Role of voltage oscillations in the automaticity of sheep cardiac Purkinje fi bers. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1995; 73(8): 1165–1180. DOI: 10.1139/y95-166

29. Mubagwa K., Flameng W., Carmeliet E. Resting and action potentials of nonischemic and chronically ischemic human ventricular muscle. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1994; 5(8): 659–671. DOI: 10.1111/j.15408167.1994.tb01189.x

30. El-Sherif N., Craelius W., Boutjdir M., Gough W.B. Early afterdepolarizations and arrhythmogenesis. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1990; 1(2): 145–160. DOI: 10.1111/j.1540-8167.1990.tb01057.x

31. Madhvani R.V., Xie Y., Pantazis A., Garfi nkel A., Qu Z., Weiss J.N., Olcese R. Shaping a new Ca2+ conductance to suppress early afterdepolarizations in cardiac myocytes. J. Physiol. 2011; 589(24): 6081– 6092. DOI: 10.1113/jphysiol.2011.219600

32. Pezhouman A., Singh N., Song Z., Nivala M., Eskandari A., Cao H., Bapat A., Ko C.Y., Nguyen T.P., Qu Z., Karagueuzian H.S., Weiss J.N. Molecular basis of hypokalemiainduced ventricular fi brillation. Circulation. 2015; 132(16): 1528–1537. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016217

33. Melgari D., Du C., El Harchi A., Zhang Y, Hancox J.C. Suppression of the hERG potassium channel response to premature stimulation by reduction in extracellular potassium concentration. Physiol. Rep. 2014; 2(10): e12165. DOI: 10.14814/phy2.12165

34. Trenor B., Cardona K., Romero L., Gomez J.F., Saiz J., Rajamani S., Belardinelli L., Giles W. Pro-arrhythmic effects of low plasma [K+] in human ventricle: an illustrated review. Trends. Cardiovasc. Med. 2017; 28(4): 233–242. DOI: 0.1016/j.tcm.2017.11.002

35. Killeen M.J., Thomas G., Gurung I.S., Goddard C.A., Fraser J.A., Mahaut-Smith M.P., Сolledge W.H., Grace A.A., Huang C.L. Arrhythmogenic mechanisms in the isolated perfused hypokalemic murine heart. Acta Physiol. (Oxf). 2007; 189(1): 33–46. DOI:10.1111/j.1748-1716.2006.01643.x

36. Nabauer M., Kaab S. Potassium channel down-regulation in heart failure. Cardiovasc. Res. 1998; 37(2): 324–334. DOI: 10.1016/s0008-6363(97)00274-5

37. Aronsen J.M., Skogestad J., Lewalle A., Louch W.E., Hougen K., Stokke M.K., Swift F., Niederer S., Smith N.P., Sejersted O.M., Sjaastad I. Hypokalemia induces Ca2+ overload and Ca2+ waves in ventricular myocytes by reducing Na+-K+ ATPase ß2 activity. J. Physiol. 2014; 593(6): 1509–1521. DOI: 10.1113/jphysiol.2014.279893

38. Skogestad J., Aronsen J.M. Hypokalemia-induced arrhythmias and heart failure: new insights and implications for therapy. Front. Physiol. 2018; 9: 1500. DOI: 10.3389/fphys.2018.01500

39. Tribulova N., Manoach M., Varon D., Okruhlicova L., Zinman T., Shainberg A. Dispersion of cell-to-cell uncoupling precedes low K+-induced ventricular fi brillation. Physiol. Res. 2001; 50(3): 247–259.

40. Marks A.R. Calcium cycling proteins and heart failure: mechanisms and therapeutics. J. Clin. Invest. 2013; 123(1): 46–52. DOI: 10.1172/JCI62834

41. Ng G.A. Treating patients with ventricular ectopic beats. Heart. 2006; 92(11): 1707–1712. DOI: 10.1136/hrt.2005.067843

42. Comtois P., Kneller J., Nattel S. Of circles and spirals: bridging the gap between the leading circle and spiral wave concepts of cardiac re-entry. Europace. 2005; Suppl. 2: 10–20. DOI: 10.1016/j.eupc.2005.05.011

43. Burton F.l., Cobbe S.M. Dispersion of ventricular repolarization and refractory period. Cardiovasc. Res. 2001; 50(1): 10–23. DOI: 10.1016/s00086363(01)00197-3

44. Osadchii O.E. Impaired epicardial activation-repolarization coupling contributes to the proarrhythmic effects of hypokalemia and dofetilide in guinea-pig ventricles. Acta Physiol. (Oxf). 2014; 211(1): 48–60. DOI: 10.1111/apha.12259.

45. Wan X., Bryant S.M., Hart G. The effects of [K+]o on regional differences in electrical characteristics of ventricular myocytes in guinea-pig. Exp. Physiol. 2000; 85(6): 769–774. DOI: 10.1111/j.1469445X.2000.02048.x

46. Christe G. Effects of low [K+]o on the electrical activity of human cardiac ventricular and Purkinje cells. Cardiovasc. Res. 1983; 17(4): 243–250. DOI: 10.1093/cvr/17.4.243

47. Motloch L.J., Ishikawa K., Xie C., Hu J., Aguero J., Fish K.M., Hajjar R.J., Akar F.G. Increased afterload following myocardial infarction promotes conductiondependent arrhythmias that are unmasked by hypokalemia. JACC Basic. Transl. Sci. 2017; 2(3): 258– 269. DOI: 10.1016/j.jacbts.2017.02.002

48. Noble D. The electrogenic Na+-K+ pump current and actions of the cardiac glycosides. Basic. Res. Cardiol. 1984; 79(Suppl): 72–78.

49. Roden D.M., Iansmith D.H. Effects of low potassium or magnesium concentrations on isolated cardiac tissue. Am. J. Med. 1987; 82(3A): 18–23. DOI: 10.1016/0002-9343(87)90128-8

50. Frommeyer G., Eckardt L. Drug-induced proarrhythmia: risk factors and electrophysiological mechanisms. Nat. Rev. Cardiol. 2016; 13(1): 36–47. DOI: 10.1038/nrcardio.2015.110

51. Singh B.N., Vaughan Williams E.M. Effect of altering potassium concentration on the action of lidocaine and diphenylhydantoin on rabbit atrial and ventricular muscle. Circ. Res. 1971; 29(3): 286–295. DOI:10.1161/01.res.29.3.286