Распространенность и молекулярно-генетические особенности буллезного эпидермолиза в популяции жителей Краснодарского края

Введение. Буллезный эпидермолиз (Epidermolysis bullosa) — клинически и генетически гетерогенная группа тяжелых орфанных заболеваний. Все они характеризуются врожденной склонностью к образованию булл (пузырей) на коже и слизистых оболочках пищевода, кишечника, дыхательной, мочеполовой систем. В Российской Федерации популяционная частота заболевания колеблется от 1 случая на 50000–300000 населения. Распространенность заболевания по Краснодарскому краю точно не установлена. Также недостаточно изучен характер и особенности повреждения наследственного аппарата при данной патологии.

Цель исследования — изучить эпидемиологические особенности буллезного эпидермолиза в популяции жителей Краснодарского края и выявить структурные особенности ДНК больных данной патологией.

Методы. Проведен анализ распространенности буллезного эпидермолиза в популяции жителей Краснодарского края путем создания выборки больных буллезным эпидермолизом из электронной базы данных первичной обращаемости в лечебно-профилактические учреждения с 2010 по 2018 г. Структурные особенности ДНК оценивали по уровню 8-оксогуанина в сыворотке крови, являющегося интегральным маркером окислительных повреждений. Концентрацию 8-оксогуанина определяли методом иммуноферментного анализа с моноклональными антителами. Значимость различий оценивали методом хи-квадрат и U-критерия Манна—Уитни для малых выборок.

Результаты. В ходе ретроспективного исследования установлено, что распространенность буллезного эпидермолиза в популяции жителей Краснодарского края в целом составила 0,96 на 100000 населения. Болезнь распространена преимущественно среди населения до 30 лет, на долю которого приходится 75,5% от всех больных (p < 0,01). В Краснодарском крае на долю простой формы буллезного эпидермолиза приходится 54,7% от всех выявленных больных. Летальная форма диагностирована у 13,2%, дистрофическая — у 5,7%. Для 26,4% больных диагноз не включает форму заболевания, то есть остается не полным. Выявлено, что концентрация 8-оксогуанина в сыворотке больных буллезным эпидермолизом составляет 14,8 ± 1,9 нг/мл, что в 1,9 раз выше, чем контрольные показатели — 7,7±1,3 нг/мл (p < 0,01).

Заключение. Рассмотрены эпидемиологические особенности буллезного эпидермолиза среди населения Краснодарского края. Определены распространенность, территории, где заболевание встречается наиболее часто, группы населения, подверженные большему риску, преобладающие формы изучаемой нозологии. Установлено, что для четверти больных диагноз не включает форму заболевания, т. е. остается не полным. Повышение концентрации 8-оксогуанина — основного продукта окисленной ДНК, свидетельствует как о структурных повреждениях генома, так и о том, что течение буллезного эпидермолиза сопровождается оксидативным стрессом.

1. Кубанов А.А., Карамова А.Э., Альбанова В.И., Чикин В.В., Мончаковская Е.С. Врожденный буллезный эпидермолиз: особенности регенерации эпидермиса и методы терапии. Вестник дерматологии и венерологии. 2017; 93(4): 28-37. DOI: 10.25208/0042-4609-2017-93-4-28-37

2. Shinkuma S. Dystrophic epidermolysis bullosa: a review. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2015; 8: 275- 284. DOI: 10.2147/CCID.S54681

3. Uitto J., Bruckner-Tuderman L., McGrath J.A., Riedl R., Robinson C. EB2017-Progress in Epidermolysis Bullosa Research toward Treatment and Cure. J. Invest. Dermatol. 2018; 138(5): 1010-1016. DOI: 10.1016/j.jid.2017.12.016

4. Kiritsi D., Garcia M., Brander R., Has C., Meijer R., Jose Escámez M., Kohlhase J., van den Akker P.C., Scheffer H., Jonkman M.F., Del Rio M., Bruckner-Tuderman L., Pasmooij A.M.G. Mechanisms of natural gene therapy in dystrophic epidermolysis bullosa. J. Invest. Dermatol. 2014; 134(8): 2097-2104. DOI: 10.1038/jid.2014.118

5. Kühl T., Mezger M., Hausser I., Guey L.T., Handgretinger R., Bruckner-Tuderman L., Nyström A. Collagen VII Half-Life at the Dermal-Epidermal Junction Zone: Implications for Mechanisms and Therapy of Genodermatoses. J. Invest. Dermatol. 2016; 136(6): 1116- 1123. DOI: 10.1016/j.jid.2016.02.002

6. Bruckner-Tuderman L., Has C. Disorders of the cutaneous basement membrane zone — the paradigm of epidermolysis bullosa. Matrix Biol. 2014; 33: 29-34. DOI: 10.1016/j.matbio.2013.07.007

7. Cutlar L., Greiser U., Wang W. Gene therapy: pursuing restoration of dermal adhesion in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Exp. Dermatol. 2014; 23(1): 1-6. DOI: 10.1111/exd.12246

8. Marinkovich M.P., Tang J.Y. Gene therapy for epidermolysis bullosa. J. Invest. Dermatol. 2019; 139(6): 1221-1226. DOI: 10.1016/j.jid.2018.11.036

9. Кубанов А.А., Альбанова В.И., Карамова А.Э., Чикин В.В., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В. Распространенность врожденного буллезного эпидермолиза у населения Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии. 2015; 91(3): 21-30. DOI: 10.25208/0042-4609-2015-91-3-21-30

10. Tabur S., Aksoy Є.N., Korkmaz H., Ozkaya M., Aksoy N., Akarsu E. Investigation of the role of 8-OHdG and oxidative stress in papillary thyroid carcinoma. Tumour. Biol. 2015; 36(4): 2667-2674. DOI: 10.1007/s13277-014-2889-6

11. Ba X., Aguilera-Aguirre L., Rashid Q.T., Bacsi A., Radak Z., Sur S., Hosoki K., Hegde M.L., Boldogh I. The role of 8-oxoguanine DNA glycosylase-1 in infl ammation. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(9):16975-16997. DOI: 10.3390/ijms150916975

12. Полунина Е.А. Сывороточный уровень продуктов глубокого окисления белков и активность супероксиддисмутазы как маркеров оксидативного стресса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Кубанский научный медицинский вестник. 2019; 26(1): 122-130. DOI: 10.25207/1608-6228-2019-26-1-122-130

13. Лукина М.В., Кузнецова А.А., Кузнецов Н.А., Федорова О.С. Кинетический анализ узнавания поврежденных нуклеотидов мутантными формами 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы hOGG1. Биоорганическая химия. 2017; 43(1): 4-17. DOI: 10.7868/S0132342317010055

14. Попов А.В., Юдкина А.В., Воробьев Ю.Н., Жарков Д.О. Каталитически компетентные конформации активного центра 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы человека. Биохимия. 2020; 85(2): 225-238. DOI: 10.31857/S0320972520020062

15. Stoddard S., Riggleman A., Carpenter A., Baranova A. The detection of 8-Oxo-7,8-Dihydro-2’-Deoxyguanosine in circulating cell-free DNA: a step towards longitudinal monitoring of health. Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1241: 125-138. DOI: 10.1007/978-3-030-41283-8_8

16. Потекаев Н.Н., Жукова О.В., Поршина О.В., Часова Г.К. Клинико-эпидемиологические особенности врожденного буллезного эпидермолиза в Москве. Клиническая дерматология и венерология. 2017; 16(6): 83-89. DOI: 10.17116/klinderma201716683-89

17. Ba X., Boldogh I. 8-Oxoguanine DNA glycosylase 1: Beyond repair of the oxidatively modifi ed base lesions. Redox. Biol. 2018; 14: 669-678. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.008

18. Fouquerel E., Lormand J., Bose A., Lee H.T., Kim G.S., Li J., Sobol R.W., Freudenthal B.D., Myong S., Opresko P.L. Oxidative guanine base damage regulates human telomerase activity. Nat. Struct. Mol. Biol. 2016; 23(12): 1092-1100. DOI: 10.1038/nsmb.3319