Современные терапевтические подходы к коррекции нарушений гемостаза у больных COVID-19: систематический обзор

Введение. Коронавирусная инфекция 2019 года (COVID-19) — это болезнь, вызванная вирусом SARS-CoV-2, она затронула все страны мира. Несмотря на беспрецедентное количество научных исследований, существует мало фармакотерапевтических средств с доказанной эффективностью терапии при этом заболевании. Из-за отсутствия стратегий лечения, основанных на доказанных данных, появилось множество практических вариантов лечения. Наблюдаемая гиперкоагуляция у пациентов с COVID-19 вызвала дебаты в медицинском сообществе о терапевтической ценности антикоагулянтов.
Цель обзора — предоставить актуальную информацию, подтверждающую лечебный эффект гепарина, как нефракционированного, так и низкомолекулярного, используемых в качестве антикоагулянтов для лечения COVID-19.
Методы. Проведен анализ российской и зарубежной литературы в базах РИНЦ, Scopus, Pubmed, medRxiv, eLIBRARY касательно исследуемого вопроса за 2020–2021 годы. В обзор также включены отдельные значимые публикации за период с 1991 по 2019 год. В качестве маркеров поиска были использованы такие ключевые слова, как «COVID-19», «гепарин», «heparin» «гемостаз», «hemostasis», «тромбоэмболия», «thromboembolism». Особое внимание уделялось статьям из рецензируемых научных изданий. Методы исследования, использованные в процессе анализа: контент-анализ, описательно-аналитический.
Результаты. В данном обзоре было проанализировано 84 источника литературы. Для дальнейшего анализа была отобрана 51 статья. В статье приведена информация об использовании гепарина и его фракций в лечении COVID-19, рассмотрены доклинические данные, подтверждающие противовирусное и противовоспалительное действие гепарина и синтетических гепариноподобных препаратов при COVID-19. Рассматриваются известные и возможные побочные эффекты, наличие которых требует проведения дополнительных проспективных рандомизированных контролируемых исследований, касающихся применения антикоагулянтов в лечении COVID-19. В статье дается оценка эффективности применения пероральных антикоагулянтов прямого действия в терапии COVID-19.
Заключение. На данный момент количество фармакологических методов коррекции гемостаза при COVID-19 ограничено. В свете недостаточности доступных данных безопаснее переводить пациентов с COVID-19 с пероральных антикоагулянтов на гепарин на время острого периода заболевания. Однако следует учитывать баланс между потенциальной пользой и рисками его применения. Учитывая потенциальные преимущества (и неопределенные риски) использования гепарина, необходимы рандомизированные клинические испытания применения гепарина при COVID-19, так же как и исследования оценки безопасности пероральных антикоагулянтов прямого действия после выписки у пациентов с COVID-19.

1. Barrett C.D., Moore H.B., Yaffe M.B., Moore E.E. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19: A comment. J. Thromb. Haemost. 2020; 18(8): 2060–2063. DOI: 10.1111/jth.14860

2. Hippensteel J.A., LaRiviere W.B., Colbert J.F., Langouët-Astrié C.J., Schmidt E.P. Heparin as a therapy for COVID-19: current evidence and future possibilities. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2020; 319(2): L211–L217. DOI: 10.1152/ajplung.00199.2020

3. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M., Haverich A., Welte T., Laenger F., Vanstapel A., Werlein C., Stark H., Tzankov A., Li W.W., Li V.W., Mentzer S.J., Jonigk D. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020; 383(2): 120–128. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432

4. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., Arbous M.S., Gommers D., Kant K.M., Kaptein F.H.J., van Paassen J., Stals M.A.M., Huisman M.V., Endeman H. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID–19. Thromb. Res. 2020; 191: 145–147. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013

5. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L., Cecconi M., Ferrazzi P., Sebastian T., Kucher N., Studt J.D., Sacco C., Bertuzzi A., Sandri M.T., Barco S; Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb. Res. 2020; 191: 9–14. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.024

6. Patel R., Cook D.J., Meade M.O., Griffith L.E., Mehta G., Rocker G.M., Marshall J.C., Hodder R., Martin C.M., Heyland D.K., Peters S., Muscedere J., Soth M., Campbell N., Guyatt G.H.; Burden of Illness in venous ThromboEmbolism in Critical care (BITEC) Study Investigators; Canadian Critical Care Trials Group. Burden of illness in venous thromboembolism in critical care: a multicenter observational study. J. Crit. Care. 2005; 20(4): 341–347. DOI: 10.1016/j.jcrc.2005.09.014

7. Hajian A. A Case Series of Life–Threatening Hemorrhagic Events in Patients with COVID-19. Indian J. Surg. 2021: 1–7. DOI: 10.1007/s12262-021-02879-y

8. Oxley T.J., Mocco J., Majidi S., Kellner C.P., Shoirah H., Singh I.P., De Leacy R.A., Shigematsu T., Ladner T.R., Yaeger K.A., Skliut M., Weinberger J., Dangayach N.S., Bederson J.B., Tuhrim S., Fifi J.T. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N. Engl. J. Med. 2020; 382(20): e60. DOI: 10.1056/NEJMc2009787

9. Weiss R.J., Esko J.D., Tor Y. Targeting heparin and heparan sulfate protein interactions. Org. Biomol. Chem. 2017; 15(27): 5656–5668. DOI: 10.1039/c7ob01058c

10. Zhai Z., Kan Q., Li W., Qin X., Qu J., Shi Y., Xu R., Xu Y., Zhang Z., Wang C.; DissolVE–2 investigators. VTE Risk Profiles and Prophylaxis in Medical and Surgical Inpatients: The Identification of Chinese Hospitalized Patients’ Risk Profile for Venous Thromboembolism (DissolVE-2)-A Cross-sectional Study. Chest. 2019; 155(1): 114–122. DOI: 10.1016/j.chest.2018.09.020

11. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J. Thromb. Haemost. 2020; 18(5): 1094–1099. DOI: 10.1111/jth.14817

12. Wang J., Hajizadeh N., Moore E.E., McIntyre R.C., Moore P.K., Veress L.A., Yaffe M.B., Moore H.B., Barrett C.D. Tissue plasminogen activator (tPA) treatment for COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS): A case series. J. Thromb. Haemost. 2020; 18(7): 1752–1755. DOI: 10.1111/jth.14828

13. Paranjpe I., Fuster V., Lala A., Russak A.J., Glicksberg B.S., Levin M.A., Charney A.W., Narula J., Fayad Z.A., Bagiella E., Zhao S., Nadkarni G.N. Association of Treatment Dose Anticoagulation With In–Hospital Survival Among Hospitalized Patients With COVID-19. J. Am. Coll. Cardiol. 2020; 76(1): 122–124. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.001

14. Shi C., Wang C., Wang H., Yang C., Cai F., Zeng F., Cheng F., Liu Y., Zhou T., Deng B., Vlodavsky I., Li J.P., Zhang Y.. The Potential of Low Molecular Weight Heparin to Mitigate Cytokine Storm in Severe COVID-19 Patients: A Retrospective Cohort Study. Clin. Transl. Sci. 2020; 13(6): 1087–1095. DOI: 10.1111/cts.12880

15. Negri E.M., Piloto B.M., Morinaga L.K., Jardim C.V.P., Lamy S.A.E., Ferreira M.A., D’Amico E.A., Deheinzelin D. Heparin Therapy Improving Hypoxia in COVID-19 Patients — A Case Series. Front. Physiol. 2020; 11: 573044. DOI: 10.3389/fphys.2020.573044

16. Milewska A., Nowak P., Owczarek K., Szczepanski A., Zarebski M., Hoang A., Berniak K., Wojarski J., Zeglen S, Baster Z, Rajfur Z, Pyrc K. Entry of Human Coronavirus NL63 into the Cell. J. Virol. 2018; 92(3): e01933– 17. DOI: 10.1128/JVI.01933-17

17. Lang J., Yang N., Deng J., Liu K., Yang P., Zhang G., Jiang C. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PLoS One. 2011; 6(8): e23710. DOI: 10.1371/journal.pone.0023710

18. Kim S.Y., Jin W., Sood A., Montgomery D.W., Grant O.C., Fuster M.M., Fu L., Dordick J.S., Woods R.J., Zhang F., Linhardt R.J. Characterization of heparin and severe acute respiratory syndrome–related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) spike glycoprotein binding interactions. Antiviral Res. 2020; 181: 104873. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104873

19. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J. Thromb. Haemost. 2020; 18(5): 1094–1099. DOI: 10.1111/jth.14817

20. Barth H., Schnober E.K., Zhang F., Linhardt R.J., Depla E., Boson B., Cosset F.L., Patel A.H., Blum H.E., Baumert T.F. Viral and cellular determinants of the hepatitis C virus envelope-heparan sulfate interaction. J. Virol. 2006; 80(21): 10579–10590. DOI: 10.1128/JVI.00941-06

21. Mai V., Tan B.K., Mainbourg S., Potus F., Cucherat M., Lega J.C., Provencher S. Venous thromboembolism in COVID-19 compared to non-COVID-19 cohorts: A systematic review with meta-analysis. Vascul. Pharmacol. 2021: 106882. DOI: 10.1016/j.vph.2021.106882

22. Hao C., Xu H., Yu L., Zhang L. Heparin: An essential drug for modern medicine. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2019; 163: 1–19. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2019.02.002

23. Young E. The anti-inflammatory effects of heparin and related compounds. Thromb. Res. 2008; 122(6): 743– 752. DOI: 10.1016/j.thromres.2006.10.026

24. Kanzawa N., Nishigaki K., Hayashi T., Ishii Y., Furukawa S., Niiro A., Yasui F., Kohara M., Morita K., Matsushima K., Le M.Q., Masuda T., Kannagi M. Augmentation of chemokine production by severe acute respiratory syndrome coronavirus 3a/X1 and 7a/ X4 proteins through NF-kappaB activation. FEBS Lett. 2006; 580(30): 6807–6812. DOI: 10.1016/j.febslet.2006.11.046

25. Li X., Li L., Shi Y., Yu S., Ma X. Different signaling pathways involved in the anti–inflammatory effects of unfractionated heparin on lipopolysaccharide-stimulated human endothelial cells. J. Inflamm. (Lond). 2020; 17: 5. DOI: 10.1186/s12950-020-0238-7

26. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M., Andermatt R., Zinkernagel A.S., Mehra M.R., Schuepbach R.A., Ruschitzka F., Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395(10234): 1417–1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5

27. Yang X., Yao L., Fu X., Mukherjee R., Xia Q., Jakubowska M.A., Ferdek P.E., Huang W. Experimental Acute Pancreatitis Models: History, Current Status, and Role in Translational Research. Front. Physiol. 2020; 11: 614591. DOI: 10.3389/fphys.2020.614591

28. Noda K., Philips B.J., Snyder M.E., Phillippi J.A., Sullivan M., Stolz D.B., Ren X., Luketich J.D., Sanchez P.G. Heparanase inhibition preserves the endothelial glycocalyx in lung grafts and improves lung preservation and transplant outcomes. Sci. Rep. 2021; 11(1): 12265. DOI: 10.1038/s41598-021-91777-0

29. Mousavi S., Moradi M., Khorshidahmad T., Motamedi M. Anti-Inflammatory Effects of Heparin and Its Derivatives: A Systematic Review. Adv. Pharmacol. Sci. 2015; 2015: 507151. DOI: 10.1155/2015/507151

30. Cossette B., Pelletier M.E., Carrier N., Turgeon M., Leclair C., Charron P., Echenberg D., Fayad T., Farand P. Evaluation of bleeding risk in patients exposed to therapeutic unfractionated or low-molecular-weight heparin: a cohort study in the context of a quality improvement initiative. Ann. Pharmacother. 2010; 44(6): 994–1002. DOI: 10.1345/aph.1M615

31. Schurr J.W., Muske A.M., Stevens C.A., Culbreth S.E., Sylvester K.W., Connors J.M. Derivation and Validation of Age- and Body Mass Index-Adjusted WeightBased Unfractionated Heparin Dosing. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2019; 25: 1076029619833480. DOI: 10.1177/1076029619833480

32. Arepally G.M. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2017; 129(21): 2864–2872. DOI: 10.1182/blood-2016-11-709873

33. José R.J., Williams A., Manuel A., Brown J.S., Chambers R.C. Targeting coagulation activation in severe COVID-19 pneumonia: lessons from bacterial pneumonia and sepsis. Eur. Respir. Rev. 2020; 29(157): 200240. DOI: 10.1183/16000617.0240-2020. PMID: 33004529; PMCID: PMC7537941

34. Wagener F.A.D.T.G., Pickkers P., Peterson S.J., Immenschuh S., Abraham N.G. Targeting the HemeHeme Oxygenase System to Prevent Severe Complications Following COVID-19 Infections. Antioxidants (Basel). 2020; 9(6): 540. DOI: 10.3390/antiox9060540

35. Shaver C.M., Grove B.S., Putz N.D., Clune J.K., Lawson W.E., Carnahan R.H., Mackman N., Ware L.B., Bastarache J.A. Regulation of alveolar procoagulant activity and permeability in direct acute lung injury by lung epithelial tissue factor. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2015; 53(5): 719–727. DOI: 10.1165/rcmb.2014-0179OC

36. Antoniak S., Tatsumi K., Hisada Y., Milner J.J., Neidich S.D., Shaver C.M., Pawlinski R., Beck M.A., Bastarache J.A., Mackman N. Tissue factor deficiency increases alveolar hemorrhage and death in influenza A virus-infected mice. J. Thromb. Haemost. 2016; 14(6): 1238–1248. DOI: 10.1111/jth.13307. Erratum in: J. Thromb. Haemost. 2016; 14 (12 ): 2565.

37. Bandeshe H., Boots R., Dulhunty J., Dunlop R., Holley A., Jarrett P., Gomersall C.D., Lipman J., Lo T, O’Donoghue S., Paratz J., Paterson D., Roberts J.A., Starr T., Stephens D., Stuart J., Thomas J., Udy A., White H. Is inhaled prophylactic heparin useful for prevention and Management of Pneumonia in ventilated ICU patients?: The IPHIVAP investigators of the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. J. Crit. Care. 2016; 34: 95–102. DOI: 10.1016/j.jcrc.2016.04.005

38. Yang Y., Haeger S.M., Suflita M.A., Zhang F., Dailey K.L., Colbert J.F., Ford J.A., Picon M.A., Stearman R.S., Lin L., Liu X., Han X., Linhardt R.J., Schmidt E.P. Fibroblast Growth Factor Signaling Mediates Pulmonary Endothelial Glycocalyx Reconstitution. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2017; 56(6): 727–737. DOI: 10.1165/rcmb.2016-0338OC

39. Hippensteel J.A., Anderson B.J., Orfila J.E., McMurtry S.A., Dietz R.M., Su G., Ford J.A., Oshima K., Yang Y., Zhang F., Han X., Yu Y., Liu J., Linhardt R.J., Meyer N.J., Herson P.S., Schmidt E.P. Circulating heparan sulfate fragments mediate septic cognitive dysfunction. J. Clin. Invest. 2019; 129(4): 1779–1784. DOI: 10.1172/JCI124485

40. LaRivière W.B., Liao S., McMurtry S.A., Oshima K., Han X., Zhang F., Yan S., Haeger S.M., Ransom M., Bastarache J.A., Linhardt R.J., Schmidt E.P., Yang Y. Alveolar heparan sulfate shedding impedes recovery from bleomycin-induced lung injury. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2020; 318(6): L1198–L1210. DOI: 10.1152/ajplung.00063.2020

41. Foerster K.I., Hermann S., Mikus G., Haefeli W.E. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clin. Pharmacokinet. 2020; 59(8): 967–980. DOI: 10.1007/s40262-020-00879-x. Erratum in: Clin. Pharmacokinet. 2020; 59(12): 1647.

42. Testa S., Prandoni P., Paoletti O., Morandini R., Tala M., Dellanoce C., Giorgi–Pierfranceschi M., Betti M., Danzi G.B., Pan A., Palareti G. Direct oral anticoagulant plasma levels’ striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience. J. Thromb. Haemost. 2020; 18(6): 1320–1323. DOI: 10.1111/jth.14871

43. Testa S., Legnani C., Antonucci E., Paoletti O., Dellanoce C., Cosmi B., Pengo V., Poli D., Morandini R., Testa R., Tripodi A., Palareti G; Coordinator of START2–Register. Drug levels and bleeding complications in atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants. J. Thromb. Haemost. 2019; 17(7): 1064–1072. DOI: 10.1111/jth.14457

44. Helms J., Tacquard C., Severac F., Leonard–Lorant I., Ohana M., Delabranche X., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Fagot Gandet F., Fafi-Kremer S., Castelain V., Schneider F., Grunebaum L., Anglés-Cano E., Sattler L., Mertes P.M., Meziani F.; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care. Med. 2020; 46(6): 1089–1098. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x

45. Joshi A., Hong J., Siva C. Recurrent Thrombosis in Patients with Antiphospholipid Syndrome Receiving Newer Oral Anticoagulants: A Case Report and Review of Literature. Clin. Med. Res. 2017; 15(1–2): 41– 44. DOI: 10.3121/cmr.2017.1349. PMID: 28751467; PMCID: PMC5573519

46. Moores L.K., Tritschler T., Brosnahan S., Carrier M., Collen J.F., Doerschug K., Holley A.B., Jimenez D., Le Gal G., Rali P., Wells P. Prevention, Diagnosis, and Treatment of VTE in Patients With Coronavirus Disease 2019: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2020; 158(3): 1143–1163. DOI: 10.1016/j.chest.2020.05.559

47. Frydman G.H., Streiff M.B., Connors J.M., Piazza G. The Potential Role of Coagulation Factor Xa in the Pathophysiology of COVID-19: A Role for Anticoagulants as Multimodal Therapeutic Agents. TH Open. 2020; 4(4): e288–e299. DOI: 10.1055/s-0040-1718415

48. Paranjpe I., Fuster V., Lala A., Russak A.J., Glicksberg B.S., Levin M.A., Charney A.W., Narula J., Fayad Z.A., Bagiella E., Zhao S., Nadkarni G.N. Association of Treatment Dose Anticoagulation With In– Hospital Survival Among Hospitalized Patients With COVID-19. J. Am. Coll. Cardiol. 2020; 76(1): 122–124. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.001

49. Barnes G.D., Burnett A., Allen A., Blumenstein M., Clark N.P., Cuker A., Dager W.E., Deitelzweig S.B., Ellsworth S., Garcia D., Kaatz S., Minichiello T. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J. Thromb. Thrombolysis. 2020; 50(1): 72–81. DOI: 10.1007/s11239-020-02138-z

50. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P., Huisman M.V., Humbert M., Jennings C.S., Jiménez D., Kucher N., Lang I.M., Lankeit M., Lorusso R., Mazzolai L., Meneveau N., Ní Áinle F., Prandoni P., Pruszczyk P., Righini M., Torbicki A., Van Belle E., Zamorano J.L.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur. Heart J. 2020; 41(4): 543–603. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz405

51. Obi A.T., Barnes G.D., Wakefield T.W., Brown S., Eliason J.L., Arndt E., Henke P.K. Practical diagnosis and treatment of suspected venous thromboembolism during COVID–19 pandemic. J. Vasc. Surg. Venous. Lymphat. Disord. 2020; 8(4): 526–534. DOI: 10.1016/j.jvsv.2020.04.009