Перспективы внедрения неинвазивной диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, коморбидной с бронхиальной астмой: одномоментное открытое неконтролируемое нерандомизированное исследование-наблюдение

Введение. Респираторные проявления у больных бронхиальной астмой (БА) с коморбидной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) может провоцировать дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) такими повреждающими агентами как пепсиногены и билирубин.

Цель исследования – изучение клинических и функциональных особенностей ГЭРБ, коморбидной с БА, ассоциированных с наличием пепсиногена и билирубина в ротовой жидкости, для неинвазивной диагностики ДГЭР.

Методы. Были обследованы 29 больных с аллергическим фенотипом БА, коморбидной с ГЭРБ со средним возрастом 50,2±2,4 года. Биохимическое исследование крови включало определение билирубина, С-реактивного белка, а также определение аллерген-специфического IgE. В жидкости ротовой полости колориметрической методикой изучали наличие билирубина, а иммунологическими исследованиями - содержание пепсиногена-1 и пепсиногена-II. При эзофагоскопии рефлюкс-эзофагит (РЭ) A–D степеней относили к эрозивной рефлюксной болезни, а изменения эзофагеальной слизистой оболочки (СО) N- и M-градации считали неэрозивной рефлюксной болезнью. Функции внешнего дыхания (ФВД) оценивали по объему форсированного выдоха (ОФВ₁ в л/сек), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индексу Тиффно (ОФВ₁/ФЖЕЛ), по динамике значений ОФВ₁ и ФЖЕЛ до и после приема беродуала.

Результаты. У больных БА, коморбидной с ГЭРБ, наблюдалась выраженная полиморбидность. Наличие кашля и симптома «сдавления грудной клетки» ассоциировалось с возрастом, а частота «сдавления грудной клетки» - с увеличением индекса массы тела и снижением величины ОФВ₁/ФЖЕЛ. Выявленная ассоциация между повышением пепсиногена-1 и снижением показателей ОФВ₁/ФЖЕЛ и ФЖЕЛ в ответ на ингаляцию беродуала, между увеличением в жидкости полости рта билирубина и уменьшением ФЖЕЛ, ОФВ₁ и ОФВ₁ после приема беродуала отражает существенное влияние высокого ДГЭР на проявления БА.

Заключение. У больных БА с коморбидной ГЭРБ пепсиноген и билирубин в ротовой жидкости являются не только биомаркерами ДГЭР, но и идентификаторами респираторного воспаления с бронхоспазмом.

1. Harding S. M. Review article: reflux and asthma — mechanisms of interaction and asthma outcomes. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011; 33(Suppl.1):43-47. DOI:10.1016/s0002-9343(01)00817-8

2. Asano K., Suzuki H. Silent acid reflux and asthma control. N. Engl. J. Med. 2009; 360(15): 1551–1553. DOI: 10.1056/NEJMe0900117

3. Campagnolo A.M., Priston J., Thoen R.H., Medeiros T., Assunção A.R. Laryngopharyngeal reflux: diagnosis, treatment, and latest research. Int. Arch. Otorhinolaryngol. 2014; 18(2): 184–191. DOI: 10.1055/s-0033-1352504

4. Hayat J.O., Gabieta-Somnez S., Yazaki E., Kang J.Y., Woodcock A., Dettmar P., Mabary J., Knowles C.H., Sifrim D. Pepsin in saliva for the diagnosis of gastro-oesophageal reflux disease. Gut. 2015; 64(3): 373–380. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-307049

5. Sifrim D. The Role of Salivary Pepsin in the Diagnosis of Reflux. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 11(6):417–419. PMC4843037

6. Маев И.В., Казюлин А.Н., Юренев ГЛ., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Дичева Д.Т., Бусарова Г.А. Маски гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Итоги 20 лет наблюдений. Фарматека. 2018; 13: 30–43. DOI: 10.18565/pharmateca.2018.13.30-43

7. Saber H., Ghanei M. Extra-esophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease: controversies between epidemiology and clicnic. Open Respir. Med. J. 2012; 6: 121–126. DOI: 10.2174/1874306401206010121

8. De Corso E., Baroni S., Agostino S., Cammarota G., Mascagna G., Mannocci A., Rigante M., Galli J. Bile acids and total bilirubin detection in saliva of patients submitted to gastric surgery and in particular to subtotal Billroth II resection. Ann. Surg. 2007; 245(6): 880–885. DOI: 10.1097/01.sla.0000255574.22821.a1

9. Meyer K.C. Gastroesophageal reflux and lung disease. Expert. Rev. Respir. Med. 2015; 9(4): 383–385. DOI: 10.1586/17476348.2015.1060858

10. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005; 54(5): 710–717. DOI: 10.1136/gut.2004.051821

11. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P., Dent J., Jones R.; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101(8): 1900–1920; quiz 1943. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x

12. Curjuric I., Imboden M., Bridevaux P.O., Gerbase M.W., Haun M., Keidel D., Kumar A., Pons M., Rochat T., Schikowski T., Schindler C., von Eckardstein A., Kronenberg F., Probst-Hensch N.M. Common SIRT1 variants modify the effect of abdominal adipose tissue on aging-related lung function decline. Age (Dordr). 2016; 38(3): 52. DOI: 10.1007/s11357-016-9917-y

13. Кожевникова С.А., Трибунцева Л.В., Будневский А.В. Гипераммониемия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ожирением: механизмы ассоциации, частота выявления и возможности коррекции. Терапевтический архив. 2020; 92(2): 55–60. DOI: 10.26442/00403660.2020.02.000562

14. Carpaij O.A., van den Berge M. The asthma-obesity relationship: underlying mechanisms and treatment implications. Curr. Opin. Pulm. Med. 2018; 24(1): 42–49. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000446

15. Bates J.H.T., Poynter M.E., Frodella C.M., Peters U., Dixon A.E., Suratt B.T. Pathophysiology to Phenotype in the Asthma of Obesity. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017; 14(Supplement_5): S395–S398. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201702-122AW

16. Peters U., Dixon A.E., Forno E. Obesity and asthma. J. Allergy. Clin. Immunol. 2018; 141(4): 1169–1179. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.004

17. Tariq K., Schofield J.P.R., Nicholas B.L., Burg D., Brandsma J., Bansal A.T., Wilson S.J., Lutter R., Fowler S.J., Bakke, Caruso M., Dahlen B., Horváth I., Krug N., Montuschi P., Sanak M., Sandström T., Geiser T., Pandis I., Sousa A.R., Adcock I.M., Shaw D.E., Auffray C., Howarth P.H., Sterk P.J., Chung K.F., Skipp P.J., Dimitrov B., Djukanović R.; U-BIOPRED Study Group. Sputum proteomic signature of gastro-oesophageal reflux in patients with severe asthma. Respir. Med. 2019; 150: 66–73. DOI: 10.1016/j.rmed.2019.02.008

18. Hunt E.B., Ward C., Power S., Sullivan A., Pearson J.P., Lapthorne S., O’Byrne P.M., Eustace J., Plant B.J., Maher M.M., MacSharry J., Murphy D.M. The Potential Role of Aspiration in the Asthmatic Airway. Chest. 2017; 151(6): 1272–1278. DOI: 10.1016/j.chest.2017.03.005

19. Mermelstein J., Chait Mermelstein A., Chait M.M. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions. Clin. Exp. Gastroenterol. 2018; 11: 119–134. DOI: 10.2147/CEG.S121056

20. Leem A.Y., Kim H.Y., Kim Y.S., Park M.S., Chang J., Jung J.Y. Association of serum bilirubin level with lung function decline: a Korean community-based cohort study. Respir. Res. 2018; 19(1): 99. DOI: 10.1186/s12931-018-0814-z

21. Tsoukali E., Sifrim D. The role of weakly acidic reflux in proton pump inhibitor failure, has dust settled? J. Neurogastroenterol. Motil. 2010; 16(3): 258–264. DOI: 10.5056/jnm.2010.16.3.258

22. Lee A.L., Button B.M., Denehy L., Roberts S., Bamford T., Mu F.T., Mifsud N., Stirling R., Wilson J.W. Exhaled Breath Condensate Pepsin: Potential Noninvasive Test for Gastroesophageal Reflux in COPD and Bronchiectasis. Respir. Care. 2015; 60(2): 244–250. DOI: 10.4187/respcare.03570

23. Rasijeff A.M.P., Jackson W., Burke J.M., Dettmar P.W. PWE-172 Does salivary pepsin measurement change diagnostic outcome in patients investigated by 24h ph monitoring? Gut. 2015; 64: A287–A288. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309861.619

24. Wang Y.J., Lang X.Q., Wu D., He Y.Q., Lan C.H., Xiao X., Wang B., Zou D.W., Wu J.M., Zhao Y.B., Dettmar P.W., Chen D.F., Yang M. Salivary Pepsin as an Intrinsic Marker for Diagnosis of Sub-types of Gastroesophageal Reflux Disease and Gastroesophageal Reflux Disease-related Disorders. J. Neurogastroenterol. Motil. 2020; 26(1): 74–84. DOI: 10.5056/jnm19032

25. Broers C., Tack J., Pauwels A. Review article: gastro-oesophageal reflux disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018; 47(2): 176–191. DOI: 10.1111/apt.14416

26. Ciorba A., Bianchini C., Zuolo M., Feo C.V. Upper aerodigestive tract disorders and gastro-oesophageal reflux disease. World J. Clin. Cases. 2015; 3(2): 102–111. DOI: 10.12998/wjcc.v3.i2.102

27. Vakil N. Salivary pepsin to diagnose GORD? Gut. 2015; 64(3): 361–362. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-307485

28. Johnston N., Ondrey F., Rosen R., Hurley B.P., Gould J., Allen J., DelGaudio J., Altman K.W. Airway reflux. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016; 1381(1): 5–13. DOI: 10.1111/nyas.13080

29. Strugala V., Woodcock A.D., Dettmar P.W., Faruqi S., Morice A.H. Detection of pepsin in sputum: a rapid and objective measure of airways reflux. Eur. Respir. J. 2016; 47(1): 339–341. DOI: 10.1183/13993003.00827-2015

30. de Bortoli N., Martinucci I., Bertani L., Russo S., Franchi R., Furnari M., Tolone S., Bodini G., Bolognesi V., Bellini M., Savarino V., Marchi S., Savarino E.V. Esophageal testing: What we have so far. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2016; 7(1): 72–85. DOI: 10.4291/wjgp.v7.i1.72

31. Du X., Wang F., Hu Z., Wu J., Wang Z., Yan C., Zhang C., Tang J. The diagnostic value of pepsin detection in saliva for gastro-esophageal reflux disease: a preliminary study from China. BMC Gastroenterol. 2017; 17(1): 107. DOI: 10.1186/s12876-017-0667-9

32. Hayat J.O., Yazaki E., Moore A.T., Hicklin L., Dettmar P., Kang J.Y., Sifrim D. Objective detection of esophagopharyngeal reflux in patients with hoarseness and endoscopic signs of laryngeal inflammation. J. Clin. Gastroenterol. 2014; 48(4): 318–327. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000011

33. Spyridoulias A., Lillie S., Vyas A., Fowler S.J. Detecting laryngopharyngeal reflux in patients with upper airways symptoms: Symptoms, signs or salivary pepsin? Respir. Med. 2015; 109(8): 963–969. DOI: 10.1016/j.rmed.2015.05.019

34. Ocak E., Kubat G., Yorulmaz İ. Immunoserologic pepsin detection in the saliva as a non-invasive rapid diagnostic test for laryngopharyngeal reflux. Balkan. Med. J. 2015; 32(1): 46–50. DOI: 10.5152/balkanmedj.2015.15824

35. Marshall S., McCann A.J., Samuels T.L., Blair A., Bonne V., Johnston N., Koufman J. Detection of pepsin and IL-8 in saliva of adult asthmatic patients. J. Asthma. Allergy. 2019; 12: 155–161. DOI: 10.2147/JAA.S205482