Исследование новых производных 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью: рандомизированное контролируемое исследование

Введение. На протяжении последних десятилетий научное сообщество обеспокоено поиском новых противовоспалительных лекарств, обладающих безопасным профилем и являющихся высокоэффективными в лечении различных патологических состояний.

Цель исследования — выявление противовоспалительной активности новых соединений — производных 1,4-дигидропиридинов в классическом тесте формалинового отека лапы на белых крысах.

Методы. Синтезированные нами производные 1,4-дигидропиридинов предварительно подвергались виртуальному биоскринингу на основе комплекса программного обеспечения SwissTargetPrediction. Белые лабораторные крысы в количестве 130 особей были поделены на контрольную («формалиновый отек») и интактную группы, 4 группы сравнения (мелоксикам, метамизол натрия, диклофенак натрия и индометацин) и 7 опытных групп, по количеству исследуемых производных 1,4-дигидропиридина. Эффективность противовоспалительной активности образцов оценивалась на модели острого «формалинового отека» лапы крыс, которую смоделировали субплантарным введением в правую заднюю конечность 0,1 мл 2% раствора формалина. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг за 1,5 часа до индукции отека. Онкометрические изменения оценивались количественно по обхвату конечностей. На всех этапах экспериментов животные содержались в соответствии с ГОСТ 33044–2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Обработка экспериментальных данных производилась на основе методов математической статистики, характеризующих количественную изменчивость. При обработке данных вычислялись: дисперсия σ², среднее арифметическое обхвата конечности а, среднеквадратическое отклонение σ. Однородность и достоверность экспериментальных данных оценивались коэффициентом вариации V и T(W)-критерием Уилкоксона.

Результаты. Показано, что максимально выраженной противовоспалительной активностью обладают частично гидрированные пиридины с лабораторным шифром mar-040 (ethyl 4-({[5-cyano-6-{[2-(diphenylamino)-2-oxoethyl]thio}-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino) benzoate), которые превосходят индометацин в 33 раза, диклофенак натрия в 26 раз, мелоксикам в 25 раз и метамизол натрия в 30 раз; mar-037 (ethyl 4-[({[3-cyano-5-({[4-(ethoxycarbonyl)phenyl]amino}carbonyl)-4-(2-furyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]thio}acetyl)amino] benzoate), превосходящий препараты-референты в 17–23 раза по противовоспалительной активности. Также установлено, что образцы с шифрами mаr-014 (ethyl 4-({[5-cyano-6-({2-[(3,5-dichlorophenyl) amino]-2-oxoethyl}thio)-4-(2-furyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)benzoate и mar-033 (ethyl 2-[({[3-cyano-5-({[4-(ethoxycarbonyl)phenyl]amino}carbonyl)-4-(2-furyl)-6-methyl-1,4- dihydropyridin-2-yl]thio}acetyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate) эффективнее препаратов сравнения в 2,7 раза.

Заключение. Синтезированные образцы 1,4-дигидропиридинов показали высокую эффективность в процессе экспериментальных исследований. Установлено, что ряд новых производных 1,4-дигидропиридинов демонстрирует значительную степень противовоспалительной активности и представляет интерес для дальнейших доклинических исследований.

1. Алексеева Л.И., Коваленко П.С. Мелоксикам в ревматологической практике: история применения в терапии боли. Современная ревматология. 2016; 10(2): 50–55. DOI: 10.14412/1996-7012-2016-2-50-55

2. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике (клинические рекомендации). Часть 1. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 115(4): 70–82. DOI: 10.17116/jnevro20151154170-82

3. Дядык А.И., Куглер Т.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Consilium Medicum. 2017; 19(12): 94–99. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.94-99

4. Костина И. Н., Огнев М.Ю. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (нпвп) разной химической структуры для лечения послеоперационной боли: рандомизированное проспективное клиническое исследование. Проблемы стоматологии. 2017; 13(2): 45–48. DOI: 10.18481/2077-7566-2017-13-2-45-48

5. Лесная О.А., Русанова Е.И., Прокофьева Е.Б., Фрейре Да Сильва Т. Рациональное применение НПВП в свете клинических рекомендаций и данных новых исследований. Трудный пациент. 2019; 17(10): 31–34. DOI: 10.24411/2074-1995-2019-10072

6. Larsen I.M., Drewes A.M., Olesen A.E. The Effect of a Combination of Diclofenac and Methadone Applied as Gel in a Human Experimental Pain Model — A Randomized, Placebo-controlled Trial. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2018; 123(2): 188–194. DOI: 10.1111/bcpt.12993

7. Schmidt M., Sørensen H.T., Pedersen L. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies. BMJ. 2018; 362: k3426. DOI: 10.1136/bmj.k3426

8. Nozadze I., Tsiklauri N., Gurtskaia G., Tsagareli M.G. NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation. Data. Brief. 2016; 6: 668–673. DOI: 10.1016/j.dib.2015.12.055

9. Stevens J.P., Wall M.J., Novack L., Marshall J., Hsu D.J., Howell M.D. The Critical Care Crisis of Opioid Overdoses in the United States. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017; 14(12): 1803–1809. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201701-022OC

10. Sepehri S., Sanchez H.P., Fassihi A. Hantzsch-Type dihydropyridines and Biginelli-type tetra-hydropyrimidines: a review of their chemotherapeutic activities. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015; 18(1): 1–52. DOI: 10.18433/j3q01v

11. Khan M.M., Khan S., Saigal S., Iqbal S. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversified tetrahydropyridines. RSC Advances. Royal Society of Chemistry (RSC). 2016; 6(48): 42045-42061. DOI: 10.1039/c6ra06767k

12. Khot S., Auti P.B., Khedkar S.A. Diversified Synthetic Pathway of 1, 4-Dihydropyridines: A Class of Pharmacologically Important Molecules. Mini Rev. Med. Chem. 2021; 21(2): 135–149. DOI: 10.2174/1389557520666200807130215

13. Gouda M.A., Hussein B.H.M., Helal M.H., Salem M.A. A Review: Synthesis and Medicinal Importance of Nicotinonitriles and Their Analogous. Journal of Heterocyclic Chemistry. 2018; 55(7): 1524–1553. DOI: 10.1002/jhet.3188

14. Shamroukh A., Kotb E., Anwar M., Sharaf M. A Review on The Chemistry of Nicotinonitriles and Their applications. Egyptian Journal of Chemistry. 2021; 64(8) : 33. DOI: 10.21608/ejchem.2021.64971.3392

15. Salem M.A., Helel M.H., Gouda M.A., Ammar Y.A., El-Gaby M.S.A. Overview on the synthetic routes to nicotine nitriles. Synthetic Communications. 2018; 48(4); 345. DOI: 10.1080/00397911.2017.1394468

16. Osolodkin D.I., Kozlovskaya L.I., Dueva E.V., Dotsenko V.V., Rogova Y.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Romanova E.G., Morozov A.S., Karganova G.G., Palyulin V.A., Pentkovski V.M., Zefirov N.S. Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structure-based virtual screening. ACS Med. Chem. Lett. 2013; 4(9): 869–874. DOI: 10.1021/ml400226s

17. Бибик Е.Ю., Ярошевская О.Г., Девдера А.В., Деменко А.В., Захаров В.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. Химико-фармацевтический журнал. 2017; 51(8): 16–19. DOI: 10.1007/s11094-017-1669-1

18. Bibik E.Yu., Saphonova A.A., Yeryomin A.V., Frolov K.A., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-B] [1,3,5] tiadiazine derivatives. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2017; 3(4): 20–25. DOI: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-20-25

19. Бибик Е.Ю., Некраса И.А., Деменко А.В., Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. Бюллетень сибирской медицины. 2019; 18(3): 21–28. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-21-28

20. Li X.D., Liu L., Cheng L. Identification of thienopyridine carboxamides as selective binders of HIV-1 trans Activation Response (TAR) and Rev Response Element (RRE) RNAs. Org. Biomol. Chem. 2018; 16(47): 9191–9196. DOI: 10.1039/c8ob02753f

21. Norman D.D., Ibezim A., Scott W.E., White S., Parrill A.L., Baker D.L. Autotaxin inhibition: development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds. Bioorg. Med. Chem. 2013; 21(17): 5548–5560. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.061

22. Sanad S.M.H., Mekky A.E.M. Novel nicotinonitrile-coumarin hybrids as potential acetylcholinesterase inhibitors: design, synthesis, in vitro and in silico studies. Journal of the Iranian Chemical Society. 2020; 18(1): 213–224. DOI: 10.1007/s13738-020-02018-6

23. Gfeller D., Michielin O., Zoete V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules. Bioinformatics. 2013; 29(23): 3073–3079. DOI: 10.1093/bioinformatics/btt540

24. Bibik I.V., Bibik E.Y., Dotsenko V.V., Frolov K.A., Krivokolysko S.G., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Shcherbakov S.V., Ovcharov S.N. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives. Russian Journal of General Chemistry. 2021; 9(2): 154-166. DOI: 10.1134/S107036322102002X

25. Наркевич А.Н., Виноградов К.А. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях. Социальные аспекты здоровья населения. 2019; 65(6): 10. DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-6-10