Влияние клозапина и 5-НТ2А-антагониста РУ-31 на электроэнцефалограмму и двигательную активность крыс в модели шизофрении с неонатальным разрушением вентрального гиппокампа

Введение. Шизофрения является социально значимым заболеванием, которое принимает многообразные формы. В зависимости от формы течения требуются антипсихотические препараты с различным спектром клинических эффектов. Для изучения фармакологической активности нейролептиков предлагается экспериментальная модель с использованием животных, которая позволяет частично воспроизводить некоторые аспекты шизофрении.

 Цель исследования — оценить антипсихотическую активность 5-HT2A-антагониста РУ-31 и атипичного нейролептика клозапина в поведенческих тестах и электроэнцефалографическом исследовании мозга (ЭЭГ).

Методы. В работе использовалась дизонтогенетическая модель шизофрении, реализованная методом аспирационной деструкции вентрального гиппокампа крыс на 7-й день постнатального развития. Исследование проведено на белых беспородных самцах крыс, отобранных из приплода самок, представленных простой случайной выборкой, доставленных из федерального государственного унитарного предприятия «Питомник лабораторных животных “Рапполово”» Национального исследовательского центра «Курчатовский институт». Введение исследуемых веществ начинали на 35-й день постнатального развития. Двигательную активность исследовали на 54-й день постнатального развития в установке «Открытое поле», на которой оценивалась вертикальная двигательная активность, измеряемая как количество актов вертикализации за 5 минут, и горизонтальная двигательная активность крыс, регистрируемая как количество пересеченных квадратов за 5 минут. На 55-й день постнатального развития также производилась регистрация ЭЭГсигналов, после чего вычисляли спектральную плотность мощности в дельта- (д) (0,4– 4 Гц), тета- (и) (4,8–8 Гц), альфа- (б) (8–12 Гц) и бета- (в) (12–30 Гц) частотных диапазонах и оценивали влияние факторов «операция» и «вещество» на изменение спектральной плотности мощности в сравнении с контрольными группами. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы GraphPad Prism 9 (Insight Partners, США).

 Результаты. Выполнена оценка антипсихотической активности 1-(2-диэтиламиноэтил)- 2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-а] бензимидазола — соединения РУ-31 с 5-HT2A-антагонистическим механизмом действия. Соединение РУ-31 (10 мг/кг, внутрибрюшинно (в/б)) статистически значимо снижало вертикальную и горизонтальную спонтанную локомоторную активность у крыс с психотическим расстройством на 18,8 и на 20,9%, в то же время атипичный нейролептик клозапин (2 мг/кг, в/б) значимо снижал данные показатели на 41,15 и на 27,67% соответственно. Антагонист 5-HT2A-рецепторов РУ-31 повышал мощность ЭЭГ-сигнала в дельта-диапазоне на 123,33% и снижал ее в альфа-диапазоне на 41,86% у оперированных животных (p < 0,05). Клозапин повышал мощность ЭЭГ-сигнала во всех исследуемых частотных диапазонах: в дельта- на 107,99%, в тета- на 97,16%, альфа- на 41,86% и в бета- на 49,16% у животных с неонатальной деструкцией вентрального гиппокампа (p < 0,05).

Заключение. Изучаемые вещества способствовали коррекции поведенческих нарушений, связанных с гиперподвижностью, а также электрофизиологических изменений, вызванных оперативной процедурой, при этом подобная активность не наблюдалась (или наблюдалась в меньшей степени) у здоровых животных.

1. Marder S.R., Cannon T.D. Schizophrenia. N. Engl. J. Med. 2019; 381(18): 1753–1761. DOI: 10.1056/NEJMra1808803

2. McCutcheon R.A., Reis Marques T., Howes O.D. Schizophrenia-An Overview. JAMA Psychiatry. 2020; 77(2): 201–210. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2019.3360

3. Amato D., Vernon A.C., Papaleo F. Dopamine, the antipsychotic molecule: A perspective on mechanisms underlying antipsychotic response variability. Neurosci. Biobehav. Rev. 2018; 85: 146–159. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2017.09.027

4. Solmi M., Murru A., Pacchiarotti I., Undurraga J., Veronese N., Fornaro M., Stubbs B., Monaco F., Vieta E., Seeman M.V., Correll C.U., Carvalho A.F. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review. Ther. Clin. Risk. Manag. 2017; 13: 757–777. DOI: 10.2147/TCRM.S117321

5. Grinchii D., Dremencov E. Mechanism of Action of Atypical Antipsychotic Drugs in Mood Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(24): 9532. DOI: 10.3390/ijms21249532

6. Xu H., Zhuang X. Atypical antipsychotics-induced metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease: a critical review. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2019; 15: 2087–2099. DOI: 10.2147/NDT.S208061

7. Grajales D., Ferreira V., Valverde Б.M. Second-Generation Antipsychotics and Dysregulation of Glucose Metabolism: Beyond Weight Gain. Cells. 2019; 8(11): 1336. DOI: 10.3390/cells8111336

8. Калитин К.Ю., Спасов А.А., Муха О.Ю., Придворов Г.В., Липатов В.А. Фармакологические мишени и механизм действия антипсихотических средств в рамках нейрохимической теории патогенеза шизофрении. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2021; 107(8): 927–954. DOI: 10.31857/S0869813921080070

9. Султанова К.Т., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Мирошников М.В., Морковина Я.В., Анисимова В.А., Морковник А.С. Анксиолитические свойства соединения РУ-31. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2018; 3(67): 28–32. DOI: 10.19163/1994-9480-2018-3(67)-28-32

10. Яковлев Д.С., Науменко Л.В., Султанова К.Т., Спасов А.А. Гемореологические свойства 5-НТ2Аантагониста производного 2-метоксифенилимидазобензимидазола соединения РУ-31 и ципрогептадина в сравнении с пентоксифилли ном. Фармация и фармакология. 2020; 8(5): 345–353. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-5-345-353

11. Burstein E.S. Relevance of 5-HT2A Receptor Modulation of Pyramidal Cell Excitability for Dementia-Related Psychosis: Implications for Pharmacotherapy. CNS Drugs. 2021; 35(7): 727–741. DOI: 10.1007/s40263-021-00836-7

12. Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein H.G., Steiner J., Bogerts B., Braun K., Jankowski Z., Kumaratilake J., Henneberg M., Gos T. The role of dopamine in schizophrenia from a neurobiological and evolutionary perspective: old fashioned, but still in vogue. Front. Psychiatry. 2014; 5: 47. DOI: 10.3389/fpsyt.2014.00047

13. Becker A. Modeling schizophrenia: focus on developmental models. In Vivo Neuropharmacology and Neurophysiology. 2016; 369–388. DOI: 10.1007/978-1-4939-6490-1_16

14. Amiri S., Dizaji R., Momeny M., Gauvin E., Hosseini M.J. Clozapine attenuates mitochondrial dysfunction, inflammatory gene expression, and behavioral abnormalities in an animal model of schizophrenia. Neuropharmacology. 2021; 187: 108503. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108503

15. Ilg A.K., Enkel T., Bartsch D., Bдhner F. Behavioral Effects of Acute Systemic Low-Dose Clozapine in WildType Rats: Implications for the Use of DREADDs in Behavioral Neuroscience. Front. Behav. Neurosci. 2018; 12: 173. DOI: 10.3389/fnbeh.2018.00173

16. Агацарская Я.В., Яковлев Д.С., Мальцев Д.С., Семенова Ю.В., Салихов Д.А., Султанова К.Т., Анисимова В.А. Нейрорецепторные эффекты антимигренозного агента 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо [1, 2-a] бензимидазола. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2019; 1(69): 120– 124. DOI: 10.19163/1994-9480-2019-1(69)-120-124

17. Mitazaki S., Nakagawasai O., Onogi H., Watanabe K., Takahashi K., Tan-No K., Quirion R., Srivastava L.K., Tadano T. Role of prefrontal cortical 5-HT2A receptors and serotonin transporter in the behavioral deficits in post-pubertal rats following neonatal lesion of the ventral hippocampus. Behav. Brain. Res. 2020; 377: 112226. DOI: 10.1016/j.bbr.2019.112226

18. Митракова Д.О., Черников М.В., Спасов А.А., Морковник А.С., Ремезова И.П., Бунятян Н.Д., Морозов А.В., Диваева Л.Н., Жуковская О.Н. Синтез, анализ и острая токсичность динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-б] бензимидазола. Химико-фармацевтический журнал. 2021; 55(6): 16–22. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-6-16-22

19. Meltzer H.Y., Gadaleta E. Contrasting Typical and Atypical Antipsychotic Drugs. Focus (Am. Psychiatr. Publ). 2021; 19(1): 3–13. DOI: 10.1176/appi.focus.20200051

20. Maleninska K., Jandourkova P., Brozka H., Stuchlik A., Nekovarova T. Selective impairment of timing in a NMDA hypofunction animal model of psychosis. Behav. Brain. Res. 2022; 419: 113671. DOI: 10.1016/j.bbr.2021.113671

21. Яковлев О.А., Вахвияйнен М.С., Юдин М.А. Фармако-ЭЭГ как способ определения пороговой дозы нейротропных веществ. Биомедицина. 2020; 16(3): 39–42. DOI: 10.33647/2074-5982-16-3-39-42

22. Delgado-Sallent C., Nebot P., Gener T., Fath A.B., Timplalexi M., Puig M.V. Atypical, but Not Typical, Antipsychotic Drugs Reduce Hypersynchronized Prefrontal-Hippocampal Circuits during Psychosis-Like States in Mice: Contribution of 5-HT2A and 5-HT1A Receptors. Cereb. Cortex. 2022; 32(16): 3472–3487. DOI: 10.1093/cercor/bhab427

23. Miladinović Đ., Muheim C., Bauer S., Spinnler A., Noain D., Bandarabadi M., Gallusser B., Krummenacher G., Baumann C., Adamantidis A., Brown S.A., Buhmann J.M. SPINDLE: End-to-end learning from EEG/EMG to extrapolate animal sleep scoring across experimental settings, labs and species. PLoS Comput. Biol. 2019; 15(4): e1006968. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1006968