Сравнительная информативность лабораторных методов оценки тяжести язвенного колита: проспективное сравнительно исследование

Введение. Особенностями эпидемиологии язвенного колита в Российской Федерации являются поздняя диагностика и преобладание тяжелых осложненных форм с высокой летальностью.
Цель исследования — сравнение диагностических возможностей лабораторных методов оценки тяжести язвенного колита.
Методы. 178 больных язвенным колитом разделены на 4 группы в зависимости от наличия и тяжести атаки, группа контроля — 40 здоровых добровольцев. Помимо стандартных исследований всем пациентам определяли цитокиновый профиль: IL-1 IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-17, концентрацию фекальных маркеров воспаления: лактоферрина (ФЛФ), кальпротектина (ФКП), неоптерина (ФНП), проводили оценку реструктуризации ядра нейтрофильных гранулоцитов по степени оптической анизотропии (ОА), оценивали индекс клинической активности (САI), баллы по шкале Мейо. Для сравнения лабораторных показателей по их диагностической ценности был проведен однофакторный дисперсионный анализ, в котором в качестве фактора выступало значение балла по шкале Мейо, отражающее тяжесть атаки язвенного колита. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты. У пациентов с язвенным колитом выявлена статистически значимая корреляция баллов по шкале Мейо с IL-6 (r = 0,598, р = 0,001), IL-17 (r = 0,587, р = 0,005), TNF-α (r = 0,701, р = 0,001), ФКП (r = 0,881, р = 0,001), ФЛФ (r = 0,799, р = 0,001), ФНП (r = 0,791, р = 0,001), ОА (r = –0,877, р = 0,001). Изменчивость исследуемых фекальных биомаркеров воспаления варьировала от 73,4 % (для ФНП) до 95,3 % от общей дисперсии (для ФКП). Изменчивость сывороточных маркеров варьировала от 75,2 % (для IL-6) до 88,1 % для (IL-17) от общей дисперсии. Наибольшая диагностическая значимость из исследуемых маркеров определена для ФКП (95,3 % от общей дисперсии), наименьшая — ФНП (73,4 % от общей дисперсии). Значения точки отсечения для сывороточных маркеров при прогнозировании эндоскопически активного заболевания (>1 балла по шкале Мейо), согласно данным дисперсионного анализа, составили: IL-6 = 10,3 пг/мл, IL-17 = 18,5 пг/мл, TNF-α = 10,9 пг/мл; значения точки отсечения для фекальных маркеров при прогнозировании эндоскопически активного заболевания (>1 балла по шкале Мейо): ФКП = 112,0 мкг/г; ФЛФ = 80,9 мкг/г; ФНП = 92,8 мкг/г. Степень оптической анизотропии нейтрофильных гранулоцитов оказалась сопоставима по диагностической значимости с ФКП, составив 94,5 % от общей дисперсии.
Заключение. Выявлены высокие диагностические возможности фекальных маркеров воспаления (фекального кальпротектина, фекального неоптерина, фекального лактоферрина), цитокинов (IL-6, IL-17, TNF-α) и степени оптической анизотропии нейтрофильных гранулоцитов в диагностике рецидива и определении тяжести атаки.

1. Халиф И.Л., Шапина М.В., Головенко А.О., Белоусова Е.А., Чашкова Е.Ю., Лахин А.В., Князев О.В., Барановский А.Ю., Николаева Н.Н., Ткачев А.В. Течение хронических воспалительных заболеваний кишечника и методы их лечения, применяемые в Российской Федерации (Результаты многоцентрового популяционного одномоментного наблюдательного исследования). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (3): 54–62. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-3-54-62

2. Ng S.C., Shi H.Y., Hamidi N., Underwood F.E., Tang W., Benchimol E.I., Panaccione R., Ghosh S., Wu J.C.Y., Chan F.K.L., Sung J.J.Y., Kaplan G.G. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017; 390 (10114): 2769–2778. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0

3. Тертычный А.С., Ахриева Х.М., Маев И.В., Зайратьянц О.В., Селиванова Л.С. Проблемы диагностики гистологической ремиссии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Архив патологии. 2017; 79 (3): 3–9. DOI: 10.17116/patol20177933-9

4. Sakuraba A., Nemoto N., Hibi N., Ozaki R., Tokunaga S., Kikuchi O., Minowa S., Mitsui T., Miura M., Saito D., Hayashida M., Miyoshi J., Matsuura M., Yoneyama M., Ohnishi H., Hisamatsu T. Extent of disease affects the usefulness of fecal biomarkers in ulcerative colitis. BMC Gastroenterol. 2021; 21 (1): 197. DOI: 10.1186/s12876-021-01788-4

5. Frin A.C., Filippi J., Boschetti G., Flourie B., Drai J., Ferrari P., Hebuterne X., Nancey S. Accuracies of fecal calprotectin, lactoferrin, M2-pyruvate kinase, neopterin and zonulin to predict the response to infliximab in ulcerative colitis. Dig. Liver Dis. 2017; 49 (1): 11–16. DOI: 10.1016/j.dld.2016.09.001

6. Grabherr F., Effenberger M., Pedrini A., Mayr L., Schwärzler J., Reider S., Enrich B., Fritsche G., Wildner S., Bellmann-Weiler R., Weiss G., Scholl-Bürgi S., Müller T., Moschen A., Adolph T.E., Tilg H. Increased Fecal Neopterin Parallels Gastrointestinal Symptoms in COVID-19. Clin. Transl. Gastroenterol. 2021; 12 (1): e00293. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000293

7. Jangi S., Holmer A.K., Dulai P.S., Boland B.S., Collins A.E., Pham L., Sandborn W.J., Singh S. Risk of Relapse in Patients With Ulcerative Colitis With Persistent Endoscopic Healing: A Durable Treatment Endpoint. J. Crohns. Colitis. 2021; 15 (4): 567–574. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjaa184

8. Langhorst J., Boone J., Lauche R., Rueffer A., Dobos G. Faecal Lactoferrin, Calprotectin, PMN-elastase, CRP, and White Blood Cell Count as Indicators for Mucosal Healing and Clinical Course of Disease in Patients with Mild to Moderate Ulcerative Colitis: Post Hoc Analysis of a Prospective Clinical Trial. J. Crohns. Colitis. 2016; 10 (7): 786–794. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw044

9. D’Haens G., Ferrante M., Vermeire S., Baert F., Noman M., Moortgat L., Geens P., Iwens D., Aerden I., Van Assche G., Van Olmen G., Rutgeerts P. Fecal calprotectin is a surrogate marker for endoscopic lesions in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2012; 18 (12): 2218–2224. DOI: 10.1002/ibd.22917

10. van Rheenen P.F., Van de Vijver E., Fidler V.. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ. 2010; 341: c3369. DOI: 10.1136/bmj.c3369

11. Yamamoto T., Shiraki M., Bamba T., Umegae S., Matsumoto K. Fecal calprotectin and lactoferrin as predictors of relapse in patients with quiescent ulcerative colitis during maintenance therapy. Int. J. Colorectal. Dis. 2014; 29 (4): 485–491. DOI: 10.1007/s00384-013-1817-3

12. Walker T.R., Land M.L., Kartashov A., Saslowsky T.M., Lyerly D.M., Boone J.H., Rufo P.A. Fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker of disease activity in children and young adults with inflammatory bowel disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007; 44 (4): 414–422. DOI: 10.1097/MPG.0b013e-3180308d8e

13. Gisbert J.P., McNicholl A.G., Gomollon F. Questions and answers on the role of fecal lactoferrin as a biological marker in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2009; 15 (11): 1746–1754. DOI: 10.1002/ibd.20920

14. Husain N., Tokoro K., Popov J.M., Naides S.J., Kwasny M.J., Buchman A.L. Neopterin concentration as an index of disease activity in Crohn’s disease and ulcerative colitis. J. Clin. Gastroenterol. 2013; 47 (3): 246–251. DOI: 10.1097/MCG.0b013e3182582cdb

15. Grabherr F., Effenberger M., Pedrini A., Mayr L., Schwärzler J., Reider S., Enrich B., Fritsche G., Wildner S., Bellmann-Weiler R., Weiss G., Scholl-Bürgi S., Müller T., Moschen A., Adolph T.E., Tilg H. Increased Fecal Neopterin Parallels Gastrointestinal Symptoms in COVID-19. Clin. Transl. Gastroenterol. 2021; 12 (1): e00293. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000293

16. Козлова И.В., Кудишина М.М., Пахомова А.Л. Биомаркеры воспалительных заболеваний кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 157 (9): 4–9. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-157-9-4-9

17. Abraham C., Dulai P.S., Vermeire S., Sandborn W.J. Lessons Learned From Trials Targeting Cytokine Pathways in Patients With Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology. 2017; 152 (2): 374–388.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.10.018

18. Baran P., Hansen S., Waetzig G.H., Akbarzadeh M., Lamertz L., Huber H.J., Ahmadian M.R., Moll J.M., Scheller J. The balance of interleukin (IL)-6, IL-6·soluble IL-6 receptor (sIL-6R), and IL-6·sIL-6R·sgp130 complexes allows simultaneous classic and trans-signaling. J Biol Chem. 2018 May 4; 293 (18): 6762– 6775. DOI: 10.1074/jbc.RA117.001163

19. Sollberger G., Tilley D.O., Zychlinsky A. Neutrophil Extracellular Traps: The Biology of Chromatin Externalization. Dev. Cell. 2018; 44 (5): 542–553. DOI: 10.1016/j.devcel.2018.01.019

20. Malech H.L., DeLeo F.R., Quinn M.T. The Role of Neutrophils in the Immune System: An Overview. Methods. Mol. Biol. 2020; 2087: 3–10. DOI: 10.1007/978-1-0716-0154-9_1

21. Scheller J., Chalaris A., Schmidt-Arras D., RoseJohn S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim. Biophys. Acta. 2011; 1813 (5): 878–888. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2011.01.034

22. Hohenberger M., Cardwell L.A., Oussedik E., Feldman S.R. Interleukin-17 inhibition: role in psoriasis and inflammatory bowel disease. J. Dermatolog. Treat. 2018; 29 (1): 13–18. DOI: 10.1080/09546634.2017.1329511

23. Zhang D., Chen G., Manwani D., Mortha A., Xu C., Faith J.J., Burk R.D., Kunisaki Y., Jang J.E., Scheiermann C., Merad M., Frenette P.S. Neutrophil ageing is regulated by the microbiome. Nature. 2015; 525 (7570): 528–532. DOI: 10.1038/nature15367

24. Zhao L., Whiteaker J.R., Pope M.E., Kuhn E., Jackson A., Anderson N.L., Pearson T.W., Carr S.A., Paulovich A.G. Quantification of proteins using peptide immunoaffinity enrichment coupled with mass spectrometry. J. Vis. Exp. 2011; (53): 2812. DOI: 10.3791/2812