Полиморфизм RS652438 гена MMP12 и степень окислительного повреждения геномной ДНК при бронхиальной астме: экспериментальное нерандомизированное исследование

Введение. Персонализированная медицина — направление, позволяющее на индивидуальном уровне прогнозировать возникновение и характер течения заболевания. Идентификация вариантов генотипа определенного гена является условием выявления предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям. Показатель степени генотоксического стресса, лежащего в основе многих заболеваний, — количество 8-оксогуанина в сыворотке крови.
Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфного варианта rs652438 гена mmp12, а также характер окислительного повреждения генома при бронхиальной астме.
Методы. Генотипирование полиморфного варианта rs652438 гена mmp12 осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью TaqMan-зондов. Характер взаимосвязи полиморфного варианта гена c заболеванием оценивали по отношению шансов. Степень окислительных повреждений ДНК оценивали по уровню концентрации 8-оксогуанина в сыворотке крови, определяемого методом иммуноферментного анализа с моноклональными антителами. Для статистической обработки результатов исследования использовался пакет программ StatPro с надстройками StatTools (Palisade Corporation, США).
Результаты. Благодаря проведенным исследованиям установлены частоты генотипов и аллелей полиморфного локуса rs652438 гена mmp12 в контрольной группе и при бронхиальной астме. Показано наличие достоверных различий для гетерозигот. В контрольной группе этот показатель в 2,3 раза больше, чем при бронхиальной астме (БА) (р < 0,05). Частоты генотипов AA и GG достоверно не отличаются. Значение показателя отношения шансов минорного аллеля G (ОR = 0,362, CI 95 % 0,134–0,975) свидетельствует о протекторном характере его влияния. Это может быть связано со снижением активности кодируемого фермента — металлоэластазы макрофагов, в результате чего снижается степень деструкции внеклеточного матрикса бронхиального дерева. Исходный уровень 8-oxoG в контрольных образцах и при БА составляет 6,4 и 9,4 нг/мл соответственно (U = 25; U_крит = 23; р > 0,05). Воздействие in vitro электромагнитного поля различной частоты приводит к значительному окислительному повреждению генома в обеих группах и более раннему по отношению к контролю истощению репарационных механизмов при бронхиальной астме.
Заключение. Показан протекторный характер минорного аллеля G в отношении изучаемой патологии. При бронхиальной астме изменения адаптационных механизмов к окислительному повреждению генома проявляются снижением устойчивости их к воздействию in vitro электромагнитного поля высокой интенсивности.

1. Apte S.S., Parks W.C. Metalloproteinases: A parade of functions in matrix biology and an outlook for the future. Matrix. Biol. 2015; 44–46: 1–6. DOI: 10.1016/j.matbio.2015.04.005

2. Chen C.G., Iozzo R.V. Extracellular matrix guidance of autophagy: a mechanism regulating cancer growth. Open. Biol. 2022; 12(1): 210304. DOI: 10.1098/rsob.210304

3. Xie Y., Wang Z., Chang L., Chen G. Association of MMP-9 polymorphisms with diabetic nephropathy risk: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020; 99(38): e22278. DOI: 10.1097/MD.0000000000022278

4. Chelluboina B., Nalamolu K.R., Klopfenstein J.D., Pinson D.M., Wang D.Z., Vemuganti R., Veeravalli K.K. MMP-12, a Promising Therapeutic Target for Neurological Diseases. Mol. Neurobiol. 2018; 55(2): 1405– 1409. DOI: 10.1007/s12035-017-0418-5

5. Москаленко М.И., Полоников А.В., Сорокина И.Н., Якунченко Т.И., Крикун Е.Н., Пономаренко И.В. Генно-средовые взаимодействия полиморфных локусов ММР и ожирения при формировании артериальной гипертонии у женщин. Проблемы Эндокринологии. 2019; 65(6): 425–435. DOI: 10.14341/probl10236

6. Chang J.J., Stanfill A., Pourmotabbed T. The Role of Matrix Metalloproteinase Polymorphisms in Ischemic Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(8): 1323. DOI: 10.3390/ijms17081323

7. Chen S.S., Song J., Tu X.Y., Zhao J.H., Ye X.Q. The association between MMP-12 82 A/G polymorphism and susceptibility to various malignant tumors: a meta-analysis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(7): 10845–10854.

8. Beres B., Yusenko M., Peterfi L., Kovacs G., Banyai D. Matrix metalloproteinase 12 is an independent prognostic factor predicting postoperative relapse of conventional renal cell carcinoma — a short report. Cell. Oncol. (Dordr). 2022; 45(1): 193–198. DOI: 10.1007/s13402-021-00650-9

9. Tacheva T., Dimov D., Anastasov A., Zhelyazkova Y., Kurzawski M., Gulubova M., Drozdzik M., Vlaykova T. Association of the MMP7 -181A>G Promoter Polymorphism with Early Onset of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Balkan. J. Med. Genet. 2017; 20(2): 59–66. DOI: 10.1515/bjmg-2017-0023

10. Buendía-Roldán I., Fernandez R., Mejía M., Juarez F., Ramirez-Martinez G., Montes E., Pruneda A.K.S., Martinez-Espinosa K., Alarcon-Dionet A., Herrera I., Becerril C., Chavez-Galan L., Preciado M., Pardo A., Selman M. Risk factors associated with the development of interstitial lung abnormalities. Eur. Respir. J. 2021; 58(2): 2003005. DOI: 10.1183/13993003.03005-2020

11. Gharib S.A., Manicone A.M., Parks W.C. Matrix metalloproteinases in emphysema. Matrix.Biol. 2018; 73: 34–51. DOI: 10.1016/j.matbio.2018.01.018

12. Abd-Elaziz K., Jesenak M., Vasakova M., Diamant Z. Revisiting matrix metalloproteinase 12: its role in pathophysiology of asthma and related pulmonary diseases. Curr.Opin.Pulm. Med. 2021; 27(1): 54–60. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000743

13. Marcos-Jubilar M., Orbe J., Roncal C., Machado F.J.D., Rodriguez J.A., Fernández-Montero A., Colina I., Rodil R., Pastrana J.C., Páramo J.A. Association of SDF1 and MMP12 with Atherosclerosis and Inflammation: Clinical and Experimental Study. Life (Basel). 2021; 11(5): 414. DOI: 10.3390/life11050414

14. Noël A., Perveen Z., Xiao R., Hammond H., Le Donne V., Legendre K., Gartia M.R., Sahu S., Paulsen D.B., Penn A.L. Mmp12 Is Upregulated by in utero Second-Hand Smoke Exposures and Is a Key Factor Contributing to Aggravated Lung Responses in Adult Emphysema, Asthma, and Lung Cancer Mouse Models. Front. Physiol. 2021; 12: 704401. DOI: 10.3389/fphys.2021.704401

15. Du L., Chen F., Xu C., Tan W., Shi J., Tang L., Xiao L., Xie C., Zeng Z., Liang Y., Guo Y. Increased MMP12 mRNA expression in induced sputum was correlated with airway eosinophilic inflammation in asthma patients: Evidence from bioinformatic analysis and experiment verification. Gene. 2021; 804: 145896. DOI: 10.1016/j.gene.2021.145896

16. Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Морозов А.А., Филипенко М.Л., Чанг В.Л., Кушлинский Н.Е. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии. Альманах клинической медицины. 2017; 45(4): 266–279. DOI: 10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279

17. Strelkova M.I., Senatorova G.S., Polyakov V.V. The role of polymorphisms of matrix metalloproteinases’ polymorphisms 1 and 12 in the formation of wheezing syndrome among children with recurrent bronchitis. Wiadomosci Lekarskie. 2021; 74(7): 1595–1599. DOI: 10.36740/wlek202107108

18. Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs652438 гена MMP12 ассоциирован с развитием артериальной гипертензии у женщин. Артериальная гипертензия. 2019; 25(1): 60–65. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-1-60-65

19. Попов А.В., Юдкина А.В., Воробьев Ю.Н., Жарков Д.О. Каталитически компетентные конформации активного центра 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы человека. Биохимия. 2020; 85(2): 225–238. DOI: 10.31857/S0320972520020062

20. Жарков Д.О. ДНК-гликозилазы — основные элементы системы репарации ДНК. Вестник Российской академии наук. 2013; 83(2): 112–119. DOI: 10.7868/S0869587313010180

21. Павлюченко И.И., Гусарук Л.Р., Текуцкая Е.Е., Рубцова И.Т. Распространенность и молекулярно-генетические особенности буллезного эпидермолиза в популяции жителей Краснодарского края. Кубанский научный медицинский вестник. 2020; 27(5): 88–99. DOI: 10.25207/1608-6228-2020-27-5-88-99

22. Текуцкая Е.Е., Гусарук Л.Р., Ильченко Г.П. Влияние переменного магнитного поля на хемилюминесценцию лимфоцитов периферической крови человека и производство ими провоспалительных цитокинов. Биофизика. 2022; 67(1): 113–120. DOI: 10.31857/s0006302922010112

23. Tacheva T., Dimov D., Aleksandrova E., Bialecka M., Gulubova M., Vlaykova T. The G allele of MMP12 -82 A > G promoter polymorphism as a protective factor for COPD in Bulgarian population. Arch. Physiol. Biochem. 2017; 123(5): 371–376. DOI: 10.1080/13813455.2017.1347690

24. Tacheva T., Dimov D., Aleksandrova E., Bialecka M., Gulubova M., Vlaykova T. MMP12 -82 A>G Promoter Polymorphism in Bronchial Asthma in a Population of Central Bulgaria. Lab. Med. 2018; 49(3): 211–218. DOI: 10.1093/labmed/lmx085. PMID: 29390099

25. Gilowska I., Majorczyk E., Kasper Ł., Bogacz K., Szczegielniak J., Kasper M., Kaczmarski J., Skomudek A., Czerwinski M., Sładek K. The role of MMP-12 gene polymorphism - 82 A-to-G (rs2276109) in immunopathology of COPD in polish patients: a case control study. BMC Med. Genet. 2019; 20(1): 19. DOI: 10.1186/s12881-019-0751-9