Диагностическое значение уровня эритропоэтина в пуповинной крови при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга: клиническое наблюдательное кросс-секционное исследование

Введение. В последние годы особое внимание привлечено к эритропоэтину по причине открытия важных негематологических эффектов. Эритропоэтин признан плюрипотентным гликопротеином, который в головном мозге препятствует действиям гипоксииишемии, окислительного стресса и развивающимся на их фоне воспалению, апоптозу, проявляя нейротропные и нейропротекторные свойства, участие в ангио-, нейро- и олигодендрогенезе. Во время гипоксии плода доминирующая продукция эритропоэтина переключается на плаценту, и там начинается его активный синтез с целью защиты мозга, сердца и других жизненно важных органов от пагубных последствий тяжелой гипоксии.

Цель исследования — определить  зависимость  уровня  эритропоэтина  в  артерии и вене пуповины от тяжести гипоксически-ишемического поражения головного мозга.

Методы. Проведено клиническое наблюдательное кросс-секционное  исследование на базе родильного дома, отделений патологии новорожденных и педиатрических отделений № 1 и 2 Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии на базе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. В исследование включены 184 новорожденных со среднетяжелым (II группа, n = 78) и тяжелым гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (III группа, n = 42). I группу составили 64 ребенка без признаков поражения центральной нервной системы в раннем неонатальном периоде, среди которых, с учетом материнской документации, 40 новорожденных выделены в группу угрожаемых по развитию отсроченной манифестации неврологической патологии. Исследование концентрации эритропоэтина в пуповинной крови проводили раздельно в артерии и вене пуповины набором реагентов для иммуноферментного определения концентрации эритропоэтина в сыворотке крови «Эритропоэтин-ИФА-БЕСТ». Статистический анализ проводился с использованием пакетов прикладных программ MS Excel 2019 (Microsoft, США), Statistica версии 12.5 (IBM, США), SPSS27.001.

Результаты. Определены концентрации эритропоэтина в крови артерии и вены пуповины в группах новорожденных в зависимости от степени тяжести гипоксически-ишемического поражения головного мозга. Показана взаимосвязь между показателями кровотока в системе «мать—плацента—плод» в сроке 36–40 недель гестации, выступающими в качестве важных антенатальных предикторов поражения центральной нервной системы, и значениями эритропоэтина в артериальной и венозной пуповинной крови как диагностических маркеров.

Заключение. Тяжесть церебральных нарушений определяется высоким уровнем эритропоэтина, в то же время снижение его уровня на фоне крайне тяжелого церебрального дефицита позволяет прогнозировать инвалидизирующую патологию.

1. Terraneo L., Samaja M. Comparative Response of Brain to Chronic Hypoxia and Hyperoxia. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(9): 1914. DOI: 10.3390/ijms18091914

2. Катунцев В.П., Баранов М.В., Захаров С.Ю., Сухоставцева Т.В., Пучкова А.А., Ставровская Д.М. Адаптация к интервальной гипоксии: влияние на состояние эндотелиальной функции. Физиология человека. 2021; 47(3): 72–79. DOI: 10.31857/S0131164621030061

3. Bunn H.F. Erythropoietin. Cold. Spring. Harb. Perspect. Med. 2013; 3(3): a011619. DOI: 10.1101/cshperspect.a011619

4. Oorschot D.E., Sizemore R.J., Amer A.R. Treatment of Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy with Erythropoietin Alone, and Erythropoietin Combined with Hypothermia: History, Current Status, and Future Research. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(4): 1487. DOI: 10.3390/ijms21041487

5. Marti H.H. Erythropoietin and the hypoxic brain. J Exp. Biol. 2004; 207(Pt 18): 3233–3242. DOI: 10.1242/jeb.01049

6. Шарафутдинова Д.Р., Балашова Е.Н., Павлович С.В., Ионов О.В., Киртбая А.Р., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. Эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018; 3(21): 41–53 DOI: 10.24411/2308-2402-2018-13001

7. Vittori D.C., Chamorro M.E., Hernández Y.V., Maltaneri R.E., Nesse A.B. Erythropoietin and derivatives: Potential beneficial effects on the brain. J. Neurochem. 2021; 158(5): 1032–1057. DOI: 10.1111/jnc

8. Teramo K.A., Klemetti M.M., Widness J.A. Robust increases in erythropoietin production by the hypoxic fetus is a response to protect the brain and other vital organs. Pediatr. Res. 2018; 84(6): 807–812. DOI: 10.1038/s41390-018-0054-4

9. Miljus N., Massih B., Weis M.A., Rison J.V., Bonnas C.B., Sillaber I., Ehrenreich H., Geurten B.R., Heinrich R. Neuroprotection and endocytosis: erythropoietin receptors in insect nervous systems. J. Neurochem. 2017; 141(1): 63–74. DOI: 10.1111/jnc.13967

10. Juul S.E., Comstock B.A., Wadhawan R., Mayock D.E., Courtney S.E., Robinson T., Ahmad K.A., Bendel-Stenzel E., Baserga M., LaGamma E.F., Downey L.C., Rao R., Fahim N., Lampland A., FrantzIii I.D., Khan J.Y., Weiss M., Gilmore M.M., Ohls R.K., Srinivasan N., Perez J.E., McKay V., Vu P.T., Lowe J., Kuban K., O’Shea T.M., Hartman A.L., Heagerty P.J.; PENUT Trial Consortium. A Randomized Trial of Erythropoietin for Neuroprotection in Preterm Infants. N. Engl. J. Med. 2020; 382(3): 233–243. DOI: 10.1056/NEJMoa1907423

11. Song J., Wang Y., Xu F., Sun H., Zhang X., Xia L., Zhang S., Li K., Peng X., Li B., Zhang Y., Kang W., Wang X., Zhu C. Erythropoietin Improves Poor Outcomes in Preterm Infants with Intraventricular Hemorrhage. CNS Drugs. 2021; 35(6): 681–690. DOI: 10.1007/s40263-021-00817-w

12. Blixt J., Gunnarson E., Wanecek M. Erythropoietin Attenuates the Brain Edema Response after Experimental Traumatic Brain Injury. J. Neurotrauma. 2018; 35(4): 671–680. DOI: 10.1089/neu.2017.5015

13. Ostrowski D., Heinrich R. Alternative Erythropoietin Receptors in the Nervous System. J. Clin. Med. 2018; 7(2): 24. DOI: 10.3390/jcm7020024

14. Ananthan A., Balasubramanian H., Rao S., Patole S. Clinical Outcomes Related to the Gastrointestinal Trophic Effects of Erythropoietin in Preterm Neonates: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv. Nutr. 2018; 9(3): 238–246. DOI: 10.1093/advances/nmy005

15. Diao M., Qu Y., Liu H., Ma Y., Lin X. Effect of carbamylated erythropoietin on neuronal apoptosis in fetal rats during intrauterine hypoxic-ischemic encephalopathy. Biol. Res. 2019; 52(1): 28. DOI: 10.1186/s40659-019-0234-7

16. Fathi M., Tahamtan M., Kohlmeier K.A., Shabani M. Erythropoietin attenuates locomotor and cognitive impairments in male rats subjected to physical and psychological stress. IBRO Neurosci. Rep. 2022; 12: 303–308. DOI: 10.1016/j.ibneur.2022.04.006

17. Li Y., Zhang J., Wang H., Zhu L., Zhang H., Ma Q., Liu X., Dong L., Lu G. Does erythropoietin affect the outcome and complication rates of patient with traumatic brain injury? A pooled-analysis. Neurol. Sci. 2022; 43(6): 3783–3793. DOI: 10.1007/s10072-022-05877-4

18. Sesti L.F.C., Sbruzzi R.C., Polina E.R., Dos Santos Soares D., Crispim D., Canani L.H., Dos Santos K.G. Association of polymorphisms in the erythropoietin gene with diabetic retinopathy: a case-control study and systematic review with meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2022; 22(1): 250. DOI: 10.1186/s12886-022-02467-y

19. Chang Y.L., Chao A.S., Peng H.H., Chang S.D., Chen K.J., Cheng P.J., Wang T.H. Placental erythropoietin expression is upregulated in growth-restricted fetuses with abnormal umbilical artery Doppler findings: a case-control study of monochorionic twins. BMC Pregnancy. Childbirth. 2018; 18(1): 321. DOI: 10.1186/s12884-018-1963-2

20. Perrone S., Lembo C., Gironi F., Petrolini C., Catalucci T., Corbo G., Buonocore G., Gitto E., Esposito S.M.R. Erythropoietin as a Neuroprotective Drug for Newborn Infants: Ten Years after the First Use. Antioxidants (Basel). 2022; 11(4): 652. DOI: 10.3390/antiox11040652

21. Bahr T.M., Ward D.M., Jia X., Ohls R.K., German K.R., Christensen R.D. Is the erythropoietin-erythroferrone-hepcidin axis intact in human neonates? Blood Cells Mol. Dis. 2021; 88: 102536. DOI: 10.1016/j.bcmd.2021.102536

22. Delaney K.M., Guillet R., Pressman E.K., Ganz T., Nemeth E., O’Brien K.O. Umbilical Cord Erythroferrone Is Inversely Associated with Hepcidin, but Does Not Capture the Most Variability in Iron Status of Neonates Born to Teens Carrying Singletons and Women Carrying Multiples. J. Nutr. 2021; 151(9): 2590–2600. DOI: 10.1093/jn/nxab156

23. Redline R.W. Placental pathology: Pathways leading to or associated with perinatal brain injury in experimental neurology, special issue: Placental mediated mechanisms of perinatal brain injury. Exp. Neurol. 2022; 347: 113917. DOI: 10.1016/j.expneurol.2021.113917

24. Stanek J. Hypoxic patterns of placental injury: a review. Arch. Pathol. Lab. Med. 2013; 137(5): 706–720. DOI: 10.5858/arpa.2011-0645-RA