Разработка модели прогнозирования риска гнойно-воспалительных осложнений пуэрперия после операции кесарева сечения: ретроспективное когортное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Успехи развития медицинских технологий привели почти к десятикратному возрастанию частоты операции кесарева сечения, при этом, несмотря на широкое распространение, данная операция относится к разряду сложных хирургических вмешательств с высокой частотой осложнений — в частности, почти в пять раз больший риск послеродовой инфекции, чем вагинальные роды [1–4]. Наиболее частые инфекционные осложнения, которые могут возникнуть после кесарева сечения, — это эндометрит, перитонит, сепсис и тромбофлебит вен таза, являются одними из основных причин материнской смертности [5–9]. Учитывая высокий риск инфекционных осложнений после кесарева сечения, в большинстве стран с профилактической целью рекомендуется однократное введение антибиотиков широкого спектра действия для всех пациенток за 30–60 минут до начала операции, при этом антибиотикопрофилактика не гарантирует 100% предотвращения инфекции [2][9–12]. Наиболее частым проявлением послеродовой инфекции является эндометрит (частота его после самопроизвольных родов составляет, по мнению разных авторов, 0,3–5,0%, после кесарева сечения — 0,5–15,0%), именно он является основным фактором для формирования некроза маточной ткани и несостоятельного рубца на ней, генерализации инфекции, сепсиса [1][6][13–15]. Предикторы, способствующие возникновению гнойно-септических осложнений после кесарева сечения, можно разделить на несколько групп: анамнестические; факторы, связанные с техникой ушивания; связанные с изменением нижнего сегмента матки (срок беременности, период родов, уровень разреза матки); факторы, возможно, связанные с заживлением рубца; генетические — связанные с дисплазией соединительной ткани и способностью к репарации тканей [3][16–18]. Таким образом, формирование «инфекционного риска» происходит до и во время беременности, а реализуется в послеродовом периоде. Соответственно, факторы риска создают определенные условия, так называемый «преморбидный фон», который становится основой реализации последующих воспалительных процессов.

Современные исследования подтверждают, что комплексные пред-, пери- и профилактические послеоперационные мероприятия, могут привести к снижению акушерской инфекции [1][5][10][17–21]. Существуют определенные группы пациенток, подвергающихся значительно более высокому риску развития инфекционных осложнений, поэтому их выявление с реализацией мер по инфекционному контролю, по мнению большинства клиницистов, является наиболее рациональным [6][8][22–25]. Эффективность профилактических мероприятий при воспалительных осложнениях пуэрперия значительно возрастает при их ранней диагностике или прогнозировании вероятности с учетом соответствующих факторов риска. Известно, что клинические проявления послеродовой инфекции утратили свою информативность в связи с формированием стертых и латентных форм заболеваний, в этих случаях прогрессирование воспалительного процесса может наступить после выписки родильницы из стационара, поэтому отсутствие полных сведений о течении отдаленного послеродового периода у большинства пациенток искажает картину об истинной частоте гнойно-септических осложнений [8][26–29].

Цель исследования — выявление предикторов развития послеродовых гнойно-воспалительных осложнений после операции кесарева сечения с оценкой прогностической значимости и построением статистической модели, способной определить риск их возникновения.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное когортное исследование — анализ медицинской документации 4 родовспомогательных учреждений здравоохранения г. Краснодара. Собраны анамнестические, клинические и лабораторные данные всех женщин после родоразрешения путем кесарева сечения.

Условия проведения исследования

Исследование проведено на базе кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России). Анализ осложнений после проведенной операции кесарева сечения основывался на данных медицинской карты стационарных больных (истории родов), родоразрешенных с января 2019 по январь 2022 г. в четырех медицинских учреждениях г. Краснодара: государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края, перинатальный центр (количество родов — 20 912, количество кесаревых сечений (КС) — 7675); государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодарского края, перинатальный центр (количество родов — 24 597, количество КС — 7474); государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи» Министерства здравоохранения краснодарского края, родильное отделение (количество родов — 6723, КС — 1950); государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Родильный дом города Краснодара» Министерства здравоохранения Краснодарского края (количество родов за 3 года — 21 531, КС — 4823). Общее количество родов за данный период — 73 763, КС — 21 925.

Критерии соответствия

Критерии включения

Родоразрешение путем операции кесарева сечения; наличие инфекционного осложнения после кесарева сечения, подтвержденное клиническими, лабораторными и функциональными методами диагностики в течение 42 дней после родов.

Критерии невключения

Тяжелая экстрагенитальная патология; наследственный и приобретенный иммунодефицит.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Диагноз послеродовых гнойно-септических осложнений ставился на основании критериев, отраженных в клинических рекомендациях МЗ РФ «Септические осложнения в акушерстве» от 10.01.2017 г.¹ [30].

Подбор участников в группы

На основе анализа 21 925 историй родов пациенток после родоразрешения путем операции кесарева сечения было выявлено 548 пациенток с осложненным пуэрперием. Моделью послеродового инфекционного осложнения был определен пациент с диагнозом любой инфекции, связанной с операцией кесарева сечения, в течение 42 суток после родоразрешения: инфекция послеоперационного кожного шва, эндометрит, перитонит, тромбофлебит, сепсис (МКБ-10 О85 «Послеродовой сепсис», «О86.0 Инфекция хирургической акушерской раны», «О86.8 Другие уточненные послеродовые инфекции»). Данные послеродовые инфекции были сгруппированы для определения единой оценки риска, что должно способствовать лучшей интерпретации результатов и, соответственно, менеджменту родильниц с проведением целенаправленной рациональной терапии. На основании социодемографических, анамнестических, клинических лабораторных и сонографических данных было выделено 5 групп: группа А — расхождение шва на коже; группа В — эндометрит; группа С — перитонит; группа D — тромбофлебит; группа Е — сепсис.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Создание номограммы, включающей 14 переменных, определяемых после родоразрешения, позволяющей определить индивидуальный для каждой пациентки риск инфекционных осложнений пуэрперия после абдоминального родоразрешения.

Дополнительные показатели исследования

Создание статистической модели прогнозируемой вероятности развития инфекционных осложнений пуэрперия.

Методы измерения целевых показателей

В течение 36-месячного набора данных с проведением внутреннего валидационного анализа была разработана многофакторная модель логистической регрессии. Перед уменьшением переменных в этой модели каждая из них проверялась на наличие коллинеарности с использованием переменного коэффициента инфляции — если последняя присутствовала, то эта переменная удалялась из полной модели. Затем было проведено дополнительное уменьшение модели с анализом наиболее значимых факторов риска для ее лучшей интерпретации. Уменьшение переменных было выполнено методом аппроксимации Harrell’s «Stepdown» путем ранжирования каждой из них в R ² модели от наименьшего изменения в R ² до наибольшего [31]. При каждом удалении дискриминация модели рассчитывалась и прекращалась, когда это изменение составляло менее 0,001. Точность модели измерялась с использованием методов дискриминации и калибровки. Дискриминация определялась с использованием индекса соответствия или c-статистики, при этом коэффициент конкордантности отражал вероятность того, что для любой случайно выбранной пары индивидов, одной с результатом и одной без результата, модель присваивает индивиду более высокую вероятность с результатом [32]. Индекс конкордантности колеблется от 0 до 1, где 1 указывает на идеальную дискриминацию (дискриминация модели 100%), а 0,5 указывает на то, что модель работает не лучше случайности (дискриминация 50%).

Точность модели также была визуализирована с использованием калибровочного графика, который отображает прогнозируемый риск модели по сравнению с фактическим риском в диапазоне прогнозируемых вероятностей. График отображает направление и величину неправильной калибровки модели в диапазоне вероятностей, а прямая линия указывает на идеальное соотношение. Мера общей производительности модели оценивалась с использованием оценки Брайера [33]. Во время внутренней валидации оценки дискриминации и калибровки с поправкой на смещение измерялись с использованием интерполяции начальной загрузки 1000 для уменьшения смещения в отчетном измерении или графике.

На основе построенной модели была создана номограмма для более легкой визуализации факторов риска и исхода (в дальнейшем для облегчения клинического использования модели планируется создание онлайн-калькулятора) и кривая принятия решений с диапазоном пороговых вероятностей, для которых модель прогнозирования будет иметь клиническую ценность. Анализ кривой принятия решений дает представление о клинических последствиях использования модели путем определения взаимосвязи между выбранным прогнозируемым порогом вероятности и относительным значением ложноположительных и ложноотрицательных результатов для получения наиболее адекватного значения от использования модели при этом пороге [34][35].

Переменные (предикторы, модификаторы эффекта)

При создании модели было рассмотрено 36 потенциальных предикторов риска, далее процесс устранения переменных привел к 14 факторам в окончательной модели прогноза риска послеоперационных инфекционных осложнений: высокий индекс массы тела (ИМТ), увеличение числа повторных кесаревых сечений, сроки оперативного родоразрешения, кесарево сечение, произведенное при наличии вагинальных инфекций, анемия, низкий гестационный срок, аномалии родовой деятельности, пельвиоцефалическая диспропорция, макросомия плода, хорионамнионит, продолжительность операции более 60 минут с кровопотерей более 1000 мл.

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Предварительный расчет размера выборки не проводился.

Статистические методы

Все анализы проводились с использованием версии R 3.2.3 (SPSS Inc., Chicago, IL), и были использованы методы отчетности по многомерной модели прогнозирования для индивидуального прогноза или диагноза (TRIPOD) [36].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

Из 21 925 женщин у 2,50% (n = 548; 95% ДИ 2,6–3,5) развилась определяемая инфекция после операции кесарева сечения: 0,59% (n = 129; 95% ДИ 0,41–0,81) расхождение шва на коже, 1,46% (n = 321; 95% ДИ 1,15–1,94) эндометрит, 0,16% (n = 35; 95% ДИ 0,11–0,20) перитонит, 0,04% (n = 9; 95% ДИ 0,01–0,05) септический тромбофлебит, 0,25% (n = 54; 95% ДИ 0,15–0,35) сепсис (рис. 1).

Блок-схема дизайна исследования представлена на рисунке 2.

Характеристики выборки исследования

Основные анамнестические, клинические и технические факторы родоразрешения представлены в таблице 1.

Основной результат исследования

Процесс устранения переменных привел к 14 факторам в окончательной модели прогноза риска послеоперационных инфекционных осложнений. Каждую зарегистрированную переменную внесли в окончательную модель с расчетом межквартильных отношений шансов (ОШ) для категориальных и непрерывных предикторов. В модели каждое отношение шансов зависит от установки по крайней мере одного другого фактора: высокий ИМТ, анемия, вагинальные инфекции, экстренное кесарево сечение и предыдущее количество оперативных родов были самыми сильными предикторами реализации инфекционных осложнений пуэрперия после абдоминального родоразрешения в плане построения окончательной модели (табл. 2).

Номограмма позволяет визуализировать отношения предикторов друг с другом для ручного расчета прогнозов и доступна в качестве инструмента для экспертной оценки. При внутренней валидации окончательная модель смогла точно различать женщин с инфекцией и без нее в 71,2% случаев (индекс конкордантности = 0,712, 95% ДИ 0,672–0,755, Брайер = 0,068) (рис. 3).

Точность модели определена с использованием калибровочной кривой при временной проверке, которая показывает, что модель является наиболее точной, когда прогнозируемые вероятности находятся в диапазоне от 0 до 45%, оценка модели выше фактических вероятностей начинается при превышении порога прогнозов 50–60% (рис. 4).

Анализ кривой принятия решений отображает кривые полезного использования для модели, прогнозирующей риск развития послеоперационной инфекции после кесарева сечения (рис. 5).

Например, если порог в 20% используется для обозначения пациентов с высоким риском развития инфекции и если они достигают этого порога, то получают дополнительную терапию.

Дополнительные результаты исследования

Преимущество модели заключается в том, что модель идентифицирует еще до 30 случаев на 1000 без увеличения количества пациенток, которым проводилось лечение без необходимости, по сравнению с тотальным назначением антибиотикопрофилактики или усилением антибактериальной терапии. По-видимому, нет никакой целесообразности в использовании 60%-го порога для модели выявления женщин, которые подвергаются повышенному риску развития инфекции. Принятие решений на основе предлагаемой модели обеспечивает более дифференцированный подход к назначению антибактериальных препаратов пациенткам по сравнению с кривой «лечить всех» для пороговых значений от 5 до 55% (то есть дополнительное назначение антибиотиков сверх рекомендуемой профилактической терапии для всех).

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Проведенное нами исследование продемонстрировало высокую степень точности в составлении клинических прогнозов. Использование многомерных методов логистической регрессии привело к разработке интерпретируемой и относительно точной статистической модели прогнозирования, которая может предсказать индивидуальную вероятность развития инфекционных осложнений после кесарева сечения, что предполагает персонализированную оценку риска каждой пациентки в плане развития инфекционных осложнений в течение 42 дней после абдоминального родоразрешения. Номограмма, включающая 14 переменных, позволяет оценить риск инфекции пуэрперия после операции кесарева сечения, позволяет определить достаточно точный прогноз в отношении риска инфекционных осложнений пуэрперия и принять соответствующие меры.

Ограничения исследования

Ограничения ретроспективного анализа связаны с определенным потенциалом «предвзятости» документации. Несмотря на возможность развития уникальных факторов риска, связанных с каждым отдельным типом инфекции, текущее принятие решений сосредоточено на лечении всех причин послеродовых инфекционно-воспалительных осложнений единым образом — то есть профилактическая терапия в большинстве случаев состоит из первоначального введения антибиотиков широкого спектра действия и ожидания результатов посевов микрофлоры для руководства этиотропным лечением.

Интерпретация результатов исследования

В современной акушерской практике отсутствует единая стратегия для определения риска развития инфекционных осложнений пуэрперия. В настоящее время используются собирательные данные исследований, к которых зарегистрированы основные факторы инфицирования в популяции или определенных когортах женщин после операции кесарева сечения. Несмотря на такой подход, его точность неизвестна и не позволяет персонализировать прогноз для пациенток, имеющих отличающиеся от наиболее часто встречающихся факторы риска. Проведено достаточное количество исследований, в которых учитывались факторы риска послеродовых инфекционных осложнений, главными из которых считаются аномалии родовой деятельности, возраст матери, ожирение, подозрение на пельвиоцефалическую диспропорцию и макросомию плода и др., но вышеперечисленные исследования не были систематизированы и не смогли определить градацию факторов риска развития послеоперационной инфекции [2][20][37].

Имеются противоречивые сведения о влиянии назначения более высоких доз антибиотиков на инфекционные исходы, в связи с чем эта модель также может быть полезна в данной ситуации — с расчетом конкретного индивидуального риска с учетом нескольких факторов [2][7][13][22][24][38]. При повышении порога рассматривается возможность назначения дополнительной терапии или более тщательное наблюдение в послеоперационном периоде, что в случае порога принятия решения с риском от 5 до 55% должно быть более целесообразно и эффективно по сравнению с лечением или мониторингом всех пациенток с высоким риском без увеличения ложноположительных результатов. Кроме того, данная модель является наглядной, обеспечивая осведомленность пациенток о вероятных рисках, признаках и симптомах инфекционного процесса в послеоперационном периоде. Увеличение числа предыдущих кесаревых сечений в нашем исследовании было идентифицировано как значимый предиктор, согласующийся с другими исследованиями, показывающими высокую материнскую заболеваемость, увеличивающуюся с каждой последующей операцией [1][4][15][38][39].

Еще одним свойством разработанной модели является то, что она объединяет основные факторы риска в единую прогностическую вероятность, которая легко интерпретируется и предсказывает риск любой инфекции пуэрперия, относящейся к операции. Намеренная группировка всех рисков в один исход проведена по нескольким причинам: во-первых, чтобы обеспечить единую их оценку для пациенток, простую для понимания; во-вторых, в настоящее время сложно представить большое количество инфекционных осложнений для построения точной модели для каждого подтипа инфекции и, в-третьих, несмотря на то что существует определенное число уникальных факторов риска, способствующих развитию каждой отдельной инфекции, цель модели состоит в том, чтобы иметь возможность обеспечить простую единую оценку риска, которая полезна для консультирования пациенток и планирования лечения на основе анамнестических, акушерских и хирургических переменных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, прогностическая номограмма, включающая в себя 14 переменных, анализируемых непосредственно после родоразрешения, позволяет определить индивидуальный для каждой пациентки риск инфекционных осложнений пуэрперия после абдоминального родоразрешения и провести своевременные меры по их предотвращению.