Модель логистической регрессии для прогнозирования неэффективности двойной антигипертензивной терапии: проспективное сравнительное нерандомизированное клиническое исследование

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой важнейший и наиболее распространенный модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [1–3]. Неконтролируемую артериальную гипертонию связывают с возникновением и прогрессированием ишемической болезни сердца, острой недостаточности мозгового кровообращения, мерцательной аритмии, хронической почечной и сердечной недостаточности [4]. Установлено, что воздействие на артериальное давление (АД) в виде снижения на 10 мм рт. ст. от исходно повышенного уровня способно снизить риск возникновения мозговых катастроф на 27 %, патологии коронарных сосудов на 17 %, хронической недостаточности кровообращения на 28 % и общей смертности на 17 % [5]. Однако, несмотря на давно установленную связь повышенного АД с прогрессированием сердечно-сосудистой патологии, проблема неконтролируемой гипертонии на сегодня остается краеугольным камнем в работе врача-клинициста. О низком уровне эффективного снижения АД на фоне антигипертензивного лечения свидетельствуют результаты многочисленных клинических исследований как отечественной, так и зарубежной медицины. По последним общемировым данным уровень эффективного контроля гипертонии составляет 18 % в мужской популяции и 23 % — в женской [6][7]. В исследовании ЭССЕ-РФ на целевом уровне поддерживали АД 23 % больных, получающих медикаментозную антигипертензивную терапию [8]. На сегодня в России этот показатель ниже и составляет 14,1 % среди мужчин и 21,4 % среди женщин [6].

Актуальные клинические рекомендации по ведению пациентов с АГ настаивают на необходимости стартового назначения двух антигипертензивных препаратов из основных групп: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК), бета-адреноблокаторы [1][3]. На практике же большинство пациентов для адекватного контроля АД нуждаются в назначении минимум трех гипотензивных средств, что сопровождается длительной титрацией доз, приемом большого количества монопрепаратов, отсрочкой в назначении комбинированных лекарственных форм, что в итоге приводит к снижению приверженности терапии. Европейские рекомендации по ведению пациентов с АГ 2023 года приводят следующие цифры: комбинированная терапия двумя антигипертензивными препаратами позволяет достичь целевых уровней АД примерно у 50–75 % пациентов, тремя — у 90 % [5]. При этом снижение комплаенса является одной из основных проблем в лечении АГ [1][3][6][9]. И хотя на сегодняшний день стартовое назначение трех гипотензивных препаратов не рекомендуется [1][3][5], этот вопрос остается открытым. Решить данную проблему помог бы утвержденный алгоритм отбора пациентов с предикторами неэффективности двойной антигипертензивной терапии. В медицинской литературе последних лет масса публикаций посвящена поиску прогностических маркеров неудовлетворительного контроля гипертонии [10–16], предприняты попытки разработать математические модели прогнозирования результатов лечения [17]. Однако в данных исследованиях контроль АГ рассматривается не в связи с количеством назначаемых препаратов, а в связи с наличием антигипертензивной терапии в принципе.

Цель исследования — выявить предикторы неэффективности двойной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР), создать модель прогнозирования достижения эффективного контроля АД с применением двух гипотензивных препаратов.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное сравнительное нерандомизированное клиническое исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения

Пациенты с отсутствием контроля артериального давления, артериальной гипертензией II и III стадий, 1, 2 и 3-й степеней высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, от 35 до 80 лет, находящиеся на стационарном лечении в условиях кардиологического отделения.

Критерии невключения

Вторичные артериальные гипертензии; диагностированная ишемическая болезнь сердца; сердечная недостаточность IIБ и выше стадии III–IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца [1]; клинические ситуации, требующие назначения бета-блокаторов с целью контроля частоты сердечных сокращений; клинически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости; гемодинамически значимые пороки сердца (врожденные и приобретенные); некоронарогенные болезни миокарда; клинические ситуации, в которых отдавалось предпочтение назначению резервных антигипертензивных лекарственных средств; злокачественный опухолевый процесс, наркотическая и алкогольная зависимость; состояние беременности и лактация; тяжелая сопутствующая патология, сопровождающаяся дыхательной недостаточностью, нарушением функции печени; воспалительные заболевания в остром течении, а также обострение хронических воспалительных заболеваний; подагрический артрит; болезни крови (кроме легкой степени железофедицита).

Критерии исключения

Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Диагноз «артериальная гипертензия» (I11.9 код по МКБ-10) был верифицирован ранее, до текущей госпитализации в кардиологическое отделение, подтвержден предоставленной пациентом архивной медицинской документацией (карты амбулаторного больного, выписки из стационарных карт, консультативные заключения специалистов).

Условия проведения исследования

Набор пациентов проводился на базе кардиологического отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Крым «Симферопольская городская клиническая больница № 7». Исследование проводилось на базе кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Медицинской академии им. С. И. Георгиевского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского».

Продолжительность исследования

Набор испытуемых и регистрация результатов проводились в период с марта по декабрь 2019 года. Продолжительность периода наблюдения составила 3 месяца.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам согласно действующим клиническим рекомендациям [1] назначалась двойная антигипертензивная терапия, включающая препараты из четырех основных классов (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокатор рецепторов ангиотензина-II (БРА), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК)). Исходя из конкретной клинической ситуации использовались следующие комбинации гипотензивных лекарственных средств: ИАПФ (периндоприл или лизиноприл) + диуретик (индапамид), ИАПФ (периндоприл или лизиноприл) + дигидропиридиновый БКК (амлодипин), БРА (азилсартан медоксомил, лозартан) + диуретик (индапамид), БРА (азилсартан медоксомил, лозартан) + дигидропиридиновый БКК (амлодипин), дигидропиридиновый БКК (амлодипин) + диуретик (индапамид). Стартовые дозы лекарственных препаратов подбирались индивидуально с учетом исходного уровня АД, максимальные терапевтические дозы соответствовали рекомендованным [1]. В исследовании использовались свободные комбинации лекарственных препаратов. Частота назначения различных классов статистически значимо не различалась (р > 0,05).

Исходы исследования

Основной исход исследования

Конечной точкой исследования принято считать завершение лечения с достижением эффективного контроля АД при применении двойной антигипертензивной терапии или необходимость добавления третьего гипотензивного препарата при неэффективности двойной комбинации в максимальных терапевтических дозировках.

Дополнительные исходы исследования

Исследованием не предусмотрены.

Анализ в подгруппах

Было обследовано 95 человек, 7 из которых отказались от дальнейшего участия в исследовании. Оставшиеся 88 больных составили группу, подвергшуюся медицинскому вмешательству. В ходе исследования по уровню ответа на двойную антигипертензивную терапию испытуемые разделены на две группы: 1-я группа — эффективный контроль АД (29 человек; 33,0 %), 2-я группа — неэффективный контроль АД (59 человек; 67,0 %). Проведен сравнительный анализ полученных результатов обследования в двух группах. На основании U-критерия Манна — Уитни и t-критерия Стьюдента (p < 0,05) выделены клинические и лабораторно-инструментальные характеристики пациентов, по которым выявлено статистически значимое различие.

Методы регистрации исходов

Проводился тщательный сбор жалоб, данных анамнеза заболевания и анамнеза жизни с акцентом на выявление факторов, определяющих ССР и прогноз у пациентов с АГ. Клинико-лабораторное обследование проводилось согласно действующим нормативным документам, регламентирующим обследование пациентов с гипертонией на стационарном этапе. Определялся уровень мочевой кислоты, высокочувствительного С-реактивного белка крови. Проводилось дополнительное инструментальное обследование. С целью выявления эпизодов апноэ-гипо­пноэ проводилась респираторная полиграфия сна с помощью портативного диагностического регистрирующего устройства Alice PDx RESPIRONICS (Respironics Inc., США), программное обеспечение Sleepwar. Неинвазивная оценка микроциркуляции включала в себя проведение капилляроскопии с использованием компьютерного капилляроскопа для неинвазивного исследования микроциркуляции для оценки параметров капилляров, кровотока и агрегатов форменных элементов крови КК4–01-«ЦАВ» (Акционерное общество Центр «АНАЛИЗ ВЕЩЕСТВ», Россия). Эффективность лечения оценивалась по динамике АД, измеряемого медицинским персоналом в стационарных условиях минимум дважды в сутки (утром и вечером), показателям самомониторинга АД, СМАД с использованием аппарата типа АВРМ-04 «Cardioscopy» (Labtech Ltd., Венгрия) в амбулаторных условиях. Целевым уровнем считались показатели АД < 140/90 мм рт. ст. [1][2].

Обеспечение анонимности данных

Авторы исследования при получении и дальнейшей обработке первичных данных пациентов проводили обезличивание. Вводился новый ключевой код для параметров пациентов в случае исследования, без оглашения привязки кода к персональным данным. Распределение пациентов на группы и анализ результатов проводился авторами без привлечения сторонних лиц.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных

Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel MSO (16.0.12026.20312), MedStatv.5.2., Statistica 12.5.192.7 (StatSoft, Inc., США), MedCalc 20.218. В целях проверки цифровых данных на нормальность в зависимости от объема выборки применялись критерии Шапиро — Уилка, хи-квадрат. При нормальном распределении данных использовались параметрические методы: в качестве описательных статистик применялись среднее арифметическое (М) и стандартная ошибка среднего (m). В случае альтернативного, а также формального соответствия данных нормальному распределению, использовались описательные статистики медианы (Me) и квартилей (I — 25 % и III — 75 %). При этом аномальные значения, принятые в качестве артефактных, исключались из дальнейшего анализа. В случаях анализа качественных данных, когда признак имел лишь два значения, для оценки частоты признака использовали критерий «угловое преобразование Фишера» (с учетом поправки Йейтса). Для данных с нормальным распределением для оценки различий в уровне признака в двух независимых выборках применялся t-критерий Стьюдента, при наличии альтернативного распределения — критерий Манна — Уитни. Первичный поиск предикторов неэффективности стартовой двойной антигипертензивной терапии проводился с помощью метода бинарной логистической регрессии. Для предотвращения избыточности модели и улучшения ее качества проводилась проверка предикторов на мультиколлинеарность. С этой целью оценивалась величина ранговой корреляции Спирмена (ρ): при ее величине более 0,70 факторы исключались из исследования. Итоговая модель логистической регрессии построена путем пошагового включения переменных, статистическая значимость модели оценивалась на основании критерия хи-квадрат Вальда. Для оценки диагностической значимости бинарного классификатора применялся метод анализа ROC-кривых. Для расчета стандартной ошибки площади под кривой использовали метод DeLong, определялся точный биномиальный доверительный интервал для области под кривой. Разделяющее значение количественного признака (вероятности исхода) в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Группа двойной антигипертензивной терапии состояла из 88 больных, средний возраст составил 61,89 ± 1,38 года. Гендерный состав испытуемых был однородным: 41 мужчина (46,6 %), 47 женщин (53,4 %) (р = 0,574). Длительность течения АГ на момент госпитализации составила 10 (8; 11) лет. В ходе исследования по уровню ответа на двойную антигипертензивную терапию испытуемые разделены на две группы: 1-я группа — эффективный контроль АД (29 человек; 33,0 %), 2-я группа — неэффективный контроль АД (59 человек; 67,0 %). Блок-схема дизайна исследования приведена на рисунке 1.

Основные результаты исследования

Проведен сравнительный анализ полученных результатов обследования в двух группах. Выделены клинические и лабораторно-инструментальные характеристики пациентов, по которым выявлено статистически значимое различие (p < 0,05) (табл. 1).

Средний возраст испытуемых в 1-й группе составил 54,45 ± 2,79 года, во 2-й — 59,75 ± 1,77 года. И хотя сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту (р = 0,101), возрастной фактор риска сердечно-сосудистой патологии (для мужчин ≥ 55 лет, женщин ≥ 65 лет) достоверно чаще встречался среди пациентов, нуждавшихся в назначении трех антигипертензивных препаратов. Величина ИМТ при первичном анализе была сопоставима в обеих группах (р = 0,267), однако дальнейшая стратификация пациентов показала, что в группе неответчиков гораздо чаще встречалось ожирение, тогда как в группе больных, положительно отреагировавших на двойную антигипертензивную терапию, превалировала избыточная масса тела.

Пациенты обеих групп демонстрировали признаки поражения органов-мишеней. Так, о повышенной нагрузке на сердечную мышцу свидетельствовали результаты как ЭКГ, так и эхоКГ. Однако ЭКГ-критерии (индекс Соколова — Лайона > 35 мм или амплитуда зубца R в отведении aVL ≥ 11 мм) в данном случае оказались более чувствительными, чем данные, полученные при эхоКГ (ИММЛЖ > 115 г/м² у мужчин, > 95 г/м² у женщин). Так, абсолютные показатели трансторакальной эхоКГ (толщина МЖП, ЗСЛЖ, ММЛЖ) были повышены в обеих группах и достоверно различались на уровне значимости р < 0,05. Однако проведенное индексирование ММЛЖ к поверхности тела привело к тому, что межгрупповые различия в ИММЛЖ стали минимальными (p = 0,049), а частота эхоКГ-критерия ГЛЖ статистически сравнялась в обеих группах (р = 0,288). Отмечалось увеличение диаметров корня и восходящего отдела аорты у пациентов 2-й подгруппы, что, вероятно, связано с более высокой гемодинамической нагрузкой.

Наибольшие различия при межгрупповом сравнении отмечены по данным компьютерной капилляроскопии. Так, у пациентов с неудовлетворительным ответом на двойную антигипертензивную терапию по сравнению с 1-й группой наблюдалось разрежение микрососудов, расширение периваскулярной зоны, сужение артериального и переходного отделов капилляров и замедление кровотока. Коэффициент ремоделирования, рассчитывающийся как отношение диаметров венозного и артериального отделов капилляра, также был значительно выше в группе неответчиков, что свидетельствует о более выраженном расстройстве кровообращения на микрососудистом уровне. Анализ степени извитости продемонстрировал значимые нарушение линейности капилляров во 2 группе (не-ответчики). В группе эффективного контроля АД 1 тип (классические капилляры по типу «шпильки») встречались значительно чаще (p < 0,001), тогда как в группе не-ответчиков увеличилось число извитых капилляров и «клубочков» (p = 0,002 и р = 0,007 соответственно). О замедлении кровотока и патологической извитости микрососудов свидетельствовало также увеличение количества агрегатов эритроцитов во 2-й группе.

Прогностическую значимость продемонстрировали также показатели суточного мониторирования АД (СМАД). В группе неуспешного контроля наблюдались более высокие цифры систолического артериального давления (САД), и, как следствие, суточного индекса нагрузки САД. Анализ суточного профиля также выявил межгрупповые различия, а именно преобладание патологического ночного повышения АД во 2-й группе. Кроме этого, у пациентов 2-й группы достоверно чаще встречался такой фактор риска, как гиперурикемия, а уровень мочевой кислоты был в среднем значительно выше, чем в 1-й группе. Респираторная полиграфия сна также выявила значимые различия: более высокие показатели индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) и десатурации ассоциировались с неуспешным контролем АД на фоне применения двух антигипертензивных препаратов.

Следующим этапом исследования стало проведение однофакторного логистического регрессионного анализа и выявление статистически значимых моделей (р < 0,05) (табл. 2).

Проверка предикторов на мультиколлинеарность позволила уменьшить их число до пяти: толщина МЖП, площадная плотность капиллярной сети, диаметр артериального отдела капилляра, среднее суточное САД, SDNNi (среднее стандартное отклонение значений RR интервалов). Далее переменные пошагово включались в итоговую модель логистической регрессии, что позволило на основании статистики Вальда установить окончательный перечень значимых факторов, способных влиять на прогнозирование неэффективности двойной антигипертензивной терапии.

Итоговая модель логистической регрессии имеет следующие характеристики: коэффициент регрессии (хи-квадрат) 25,742, уровень значимости р = 0,00001. Согласно хи-квадрату Вальда модель значима на уровне р = 0,049. Коэффициенты логистической регрессии модели прогнозирования неэффективности двойной антигипертензивной терапии приведены в таблице 3.

Окончательное уравнение регрессии имеет следующий вид:

,

где р — вероятность достижения контроля АД с использованием двух антигипертензивных препаратов; x — толщина межжелудочковой перегородки по данным эхоКГ при назначении антигипертензивной терапии (см); y — площадная плотность капиллярной сети (капилляров/мм²); z — среднее суточное САД (мм рт. ст.); е — математическая константа, равна 2,7.

Отношение шансов составляет 9,1 (95 % ДИ 3,12–26,82), а значит, использование построенной модели логистической регрессии повышает вероятность классификации пациентов на ответчиков и не-ответчиков при назначении двойной антигипертензивной терапии более чем в 9 раз по сравнению со случайным выбором. При этом доля правильно спрогнозированных результатов составила 77,3 %. Площадь под ROC-кривой, построенной на основании модели множественной бинарной логистической регрессии, составила 0,805 ± 0,05 с 95 % ДИ 0,707–0,882. Полученная модель была статистически значима (p < 0,0001). Пороговое значение вероятности исхода в точке cut-off равно 0,599. При вероятности исхода равном или превышающем данное значение прогнозируется неэффективность стартовой ДАГТ. Чувствительность и специфичность метода составила 83,1 и 69,0 % соответственно. Данные отображены на рисунке 2.

Дополнительные результаты исследования

Не получены.

Нежелательные явления

Не выявлены.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Проведенное исследование продемонстрировало низкий уровень эффективного контроля АД при использовании двойной антигипертензивной терапии. Важным результатом является выявление предикторов, ассоциированных с неэффективным контролем АД при назначении двойной гипотензивной комбинации, и построение математической модели прогнозирования отрицательных исходов двойной антигипертензивной терапии у пациентов высокого и очень высокого ССР.

Обсуждение основного результата исследования

На сегодняшний день уровень эффективного контроля АД остается неудовлетворительным, что способствует росту бремени кардио- и цереброваскулярных заболеваний [1][2][4][6]. Стартовая двойная антигипертензивная терапия — первый шаг в лечении большинства пациентов с АГ, утвержденный действующими клиническими рекомендациями как в России, так и за рубежом [1][3]. Двойная терапия оказалась успешной лишь у трети больных (33 %) в настоящем исследовании, что согласуется с результатами CONTROL NT [9], ЭССЕ-РФ [8]. Данные исследований относительно поиска предикторов неэффективности антигипертензивной терапии носят разрозненный характер, как правило, анализируя эффективность либо отдельных препаратов, либо популяции в целом.

В настоящем исследовании параметры компьютерной капилляроскопии ассоциировались с вероятностью успеха антигипертензивной терапии, более того, в итоговую модель логистической регрессии наравне с традиционными для АГ результатами обследования (уровень САД по данным СМАД, МЖП по результатам трансторакальной эхоКГ) вошли параметры капиллярного кровотока (площадная плотность капиллярной сети). Существует мнение, что оценка микрососудистых изменений может представлять собой клинически значимую информацию с точки зрения лучшей стратификации ССР, при этом большинство исследований, изучавших процессы ремоделирования капилляров при АГ, имеют схожие результаты и свидетельствуют о существовании тесных связей между изменениями микроциркуляторной гемодинамики и факторами риска, поражением органов-мишеней и другими системными проявлениями гипертензии [18]. Таким образом, компьютерная капилляроскопия как неинвазивный и доступный метод обследования может использоваться в клинической практике для прогнозирования эффективности достижения контроля АД при назначении стартовой терапии.

В целом с точки зрения выявления предикторов неэффективности антигипертензивной терапии, полученные нами данные согласуются с результатами проведенных ранее исследований [7–13]. Стоит отметить, что при валидизации в рамках клинических исследований установлены требования к медицинским системам искусственного интеллекта в России, а именно: чувствительность моделей > 95 % и специфичность > 80 % [18–20]. Полученная в исследовании модель хотя и обладает меньшими уровнями чувствительности и специфичности, тем не менее посвящена перспективному направлению кардиологии, в особенности учитывая отсутствие утвержденных алгоритмов прогнозирования эффективности гипотензивного лечения.

Ограничения исследования

Данное исследование имеет ограничения в виде небольшой статистической мощности из-за ограниченного числа больных. В качестве ограничений разработанной модели прогнозирования также можно отметить отсутствие проверки эффективности модели на тестовой выборке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проведенном исследовании двойная антигипертензивная терапия была эффективна у трети больных АГ высокого и очень высокого ССР, что диктует необходимость создания индивидуализированных алгоритмов подбора гипотензивного лечения. Разработанная модель прогнозирования неэффективности достижения целевых уровней АД с использованием двух лекарственных средств может быть полезна в достижении лучшего контроля АГ.