Клиническое значение эндокринных нарушений в развитии синдрома раннего сосудистого старения у мужчин с абдоминальным ожирением и сопутствующей артериальной гипертензией: обсервационное когортное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Широко известно, что висцеральное ожирение является плацдармом для развития комплекса метаболических и эндокринологических нарушений, приводящих к развитию артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и их сердечно-сосудистых осложнений.

Поскольку висцеральное ожирение относят к так называемому «мужскому» типу, данная патология широко распространена в мужской популяции. По данным эпидемиологических исследований, ожирением страдают от 14 до 36 % мужчин, причем его распространенность увеличивается с возрастом [1]. В развитии ожирения одну из ведущих ролей играют гормональные нарушения, так как жировая ткань является эндокринным органом, при этом висцеральные адипоциты хорошо кровоснабжаются и имеют большую плотность рецепторов к стероидным гормонам [2]. К эндокринным аспектам патогенеза висцерального ожирения относят гиперпродукцию кортизола, альдостерона, а также дефицит тестостерона у мужчин.

Многими исследователями обнаружена не только высокая распространенность гипогонадизма у мужчин с ожирением (до 100 % при окружности талии (ОТ) более 102 см) [3], но и связь между уровнем общего тестостерона в плазме, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2-го типа [4][5].

Сходство метаболических нарушений, развивающихся при висцеральном ожирении и синдроме гиперкортицизма, не позволяет недооценивать вклад хронической гиперсекреции кортизола в его патогенез. Хроническая гиперкортизолемия способствует постепенному развитию инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гиперглюкагонемии, лептинорезистентности, благоприятствует дифференцировке преадипоцитов, подавляет термогенез [6].

Минералокортикоидные рецепторы обнаружены во многих тканях, в том числе в жировой [7]. Чрезмерная активация минералокортикоидных рецепторов, наблюдаемая при ожирении, способствует гипертрофии и дисфункции адипоцитов [7], усилению оксидативного стресса, высвобождению провоспалительных адипокинов и нарушению регуляции аутофагии адипоцитов [8]. Было выявлено, что гиперальдостеронизм способствует развитию гипертриглицеридемии, что, в свою очередь, играет непосредственную роль в развитии АГ и атеросклероза [9].

Учитывая, что одним из важнейших факторов формирования атеросклероза являются морфофункциональные изменения в стенках сосудов, прогностическое и клиническое значение этих изменений у больных с висцеральным ожирением является предметом многочисленных научных исследований [10–12]. Еще в 2008 г. P. M. Nilsson предложил понятие «раннего сосудистого старения» (РСС) (Early vascular aging, EVA) [13]. Оно предложено в качестве определения изменений сосудистой стенки, не свойственных человеку данного возраста и пола, и является новой концепцией для изучения больных с высоким сердечно-сосудистым риском, к которым относятся пациенты с метаболическим синдромом. Понятие «сосудистый возраст» (СВ) представляет собой маркер кумулятивного воздействия факторов риска и общего интегрального показателя развития многих хронических болезней (сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета 2-го типа, онкологических заболеваний) [14]. Расчет сосудистого возраста у пациентов может проводиться с использованием различных подходов. Однако многие существующие протоколы оценки жесткости сосудов не стандартизированы, для них не установлены процедуры контроля качества; существуют проблемы воспроизводимости результатов и их зависимости от оператора, а также сохраняется необходимость определения пороговых значений показателей. Большинства из этих недостатков лишен новый маркер жесткости артерий — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (СЛСИ), который является наиболее современным параметром жесткости сосудистой стенки [15]. СЛСИ не зависит от уровня артериального давления, что делает его более точным и удобным при динамической оценке состояния больных [16].

Практически не проводились исследования, где изучалось бы влияние гипотестостеронемии, гиперкортицизма и гиперальдостеронизма на жесткость сосудистой стенки и, соответственно, на наличие синдрома раннего сосудистого старения, у пациентов с висцеральным ожирением, что и определило научно-практическое направление данного исследования.

Цель исследования — определить связь гиперкортизолемии, гиперальдостеронемии и гипотестостеронемии с жесткостью сосудистой стенки и наличием синдрома раннего сосудистого старения у мужчин с висцеральным ожирением и эссенциальной артериальной гипертензией 1-й степени.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Работа выполнена по дизайну обсервационного когортного клинического исследования. В исследование включены 78 мужчин в возрасте от 35 до 45 лет с диагнозами «абдоминальное ожирение» и «артериальная гипертензия 1-й степени». Исследование носило одномоментный характер.

Условия проведения исследования

Исследование проводилось на базе терапевтического и эндокринологического отделений государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ «ГКБ№ 1» МЗ КК) и заключалось в изучении связи гиперкортизолемии, гиперальдостеронемии и гипотестостеронемии с жесткостью сосудистой стенки и наличием синдрома раннего сосудистого старения у мужчин с висцеральным ожирением и эссенциальной артериальной гипертензией 1-й степени, I–II стадии, находившихся на лечении в 2022–2023 гг. Все исследуемые пациенты поступали в медицинскую организацию в плановом порядке с целью уточнения диагноза и корректировки лечения.

Критерии соответствия

Критерии включения

Мужчины в возрасте от 35 до 45 лет с окружностью талии более 94 см, ИМТ = 30–39,9 кг/м² (1–2-й степени ожирения), эссенциальной артериальной гипертензией 1-й степени, I–II стадии, получающие антигипертензивную терапию ингибиторами АПФ и тиазидоподобным диуретиком, наличие письменного информированного согласия пациента.

Критерии невключения

В исследование не включались пациенты с 3-й степенью ожирения, с эссенциальной артериальной гипертензией 2-й и 3-й степеней, артериальной гипертензией III стадии, артериальной гипертензией вторичного генеза, сахарным диабетом, гипер- и гипотиреозом, заболеваниями гипофиза и надпочечников, принимающие гормональные препараты, верошпирон, работающие в ночную смену.

Критерии исключения

Отказ от участия в исследовании, отсутствие письменного добровольного согласия на участие в исследовании.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Отбор пациентов включал установление диагноза на основе клинических данных, результатов лабораторно-инструментального обследования в соответствии с национальными рекомендациями и принятыми клиническими протоколами.

Подбор участников в группы

Подбор участников исследования проводился на основании критериев соответствия. Проведено обследование 78 мужчин. Для определения влияния функционального гипогонадизма и гиперкортицизма на сосудистый возраст исследуемые пациенты были разделены на четыре подгруппы по уровню общего тестостерона (подгруппы 1 А и 1 Б) и по содержанию кортизола (подгруппы 2 А и 2 Б) в вечерней порции слюны. Точка разделения концентрации общего тестостерона (12 ммоль/л) использовалась в соответствии с рекомендациями по диагностике гипогонадизма у мужчин [17], для вечернего кортизола слюны точка разделения соответствовала верхней границе референсного диапазона 4,5 нмоль/л.

Целевые показатели исследования

Основные показатели исследования

Основными показателями исследования явились содержание общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), в сыворотке крови и свободных форм тестостерона в сыворотке крови и слюне, свободного кортизола в слюне, альдостерона в сыворотке крови, а также сердечно-лодыжечный сосудистый индекс и сосудистый возраст. Так же определялись в ходе исследования липопротеины низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, триглицериды, глюкоза, инсулин, индекс НОМА-IR, систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД).

Дополнительные показатели исследования

Настоящим исследованием не предусмотрены.

Методы измерения целевых показателей

FT = ([T] – (N × [FT]))/(Kt {SHBG – [T] + N [FT]}),(1)

где K t — константа ассоциации SHBG для T, Т — общий тестостерон, SGHB — глобулин, связывающий половые стероиды, а N = Ka Ca + 1, Ka — константа ассоциации альбумина для Т, Ca — концентрация альбумина, а FT — фракция свободного Т (пмоль/л).

Для оценки инсулинорезистентности рассчитывался индекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) [11] (формула 2):

HOMA-IR = инсулин натощак (Ед/л) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5.(2)

Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (СЛСИ) определялся на сфигмометре VaSera VS-15000N (Fukuda, Япония), сосудистый возраст рассчитывался автоматически на данном аппарате. СЛСИ рассчитывается на основании параметра жесткости β с учетом модифицированного уравнения Bramwell-Hill’s [12] (формула 3):

(3)

где Ps и Pd — систолическое и диастолическое артериальное давление соответственно (мм рт. ст.), PWV — скорость пульсовой волны между сердцем и лодыжкой (м/с), ΔP: Ps – Pd, ρ — плотность крови (г/см³), a и b — константы. Аппарат VS-1500N позволяет определить сосудистый возраст исходя из жесткости сосудистой стенки.

Переменные (предикторы, конфаундеры, модификаторы эффекта)

Факторы, искажающие результаты проводимого исследования, были внесены в состав критериев невключения, таким образом, их влияние было устранено.

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Предварительного расчета размера выборки не проводилось.

Статистические методы

Статистический анализ проводился на базе пакета прикладных программ Statistica 10.0 Windows (StatSoft, Inc., США) Статистическая значимость различий определялась с помощью критерия Манна — Уитни. Корреляционные показатели рассчитывались методом ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически значимыми при уровне р < 0,05. Описательная статистика представлена в таблицах в виде медианы и интерквартильного размаха, в тексте — в виде среднего арифметического и стандартного отклонения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

Выборка исследования формировалась в соответствии с критериями включения и невключения. В зависимости от содержания общего тестостерона в сыворотке крови и свободного кортизола в вечерней порции слюны выделены следующие подгруппы: подгруппа 1 А — мужчины с гипогонадизмом — общий тестостерон < 12,1 нмоль/л, подгруппа 1 Б (подгруппа сравнения) — мужчины без гипогонадизма — общий тестостерон ≥ 12,1 нмоль/л; подгруппа 2 А — пациенты с функциональным гиперкортицизмом — кортизол > 4,5 нмоль/л, подгруппа 2 Б (подгруппа сравнения) — кортизол ≤ 4,5 нмоль/л). Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Характеристика выборки (групп) исследования

Всего в исследование были включены 78 мужчин от 35 до 45 лет (средний возраст 38,1 ± 6,5 года). Ограниченный десятилетний возрастной интервал был выбран в связи с регламентируемой методикой расчета, т. е. прямой зависимостью жесткости сосудистой стенки и сосудистого возраста с паспортным возрастом, и предполагал корректность сравнения. Пациенты имели признаки абдоминального ожирения (окружность талии более 94 см), эссенциальной артериальной гипертензии 1-й степени, I–II стадии. Среднее значение окружности талии составило 105,5 ± 6,9 см. Средние значения артериального давления — САД 152,5 ± 5,0 мм рт. ст., ДАД 92,5 ± 5,0. Сосудистый возраст у исследуемых пациентов (n = 78) составил 44,1 ± 6,2 года, что было статистически значимо выше показателей паспортного возраста (р < 0,001).

Среди исследуемых пациентов были выделены мужчины с дефицитом тестостерона (n = 49) и без дефицита тестостерона (n = 29), мужчины с увеличением содержания свободного кортизола в вечерней порции слюны (n = 24) и с нормальными значениями содержания свободного кортизола в слюне (n = 54). Показатели возраста и ИМТ в изучаемых подгруппах представлены в таблицах 1, 2.

Основные результаты исследования

Результаты сравнительного анализа изучаемых показателей представлены в таблицах 3, 4.

В подгруппе мужчин с дефицитом общего тестостерона выявлено статистически значимое снижение содержания свободного расчетного, биодоступного тестостерона, свободного тестостерона в утренней и вечерней порциях слюны. У мужчин с гипогонадизмом, в сравнении с пациентами без гипогонадизма, выявлено статистически значимое увеличение уровня триглицеридов, холестерина ЛПНП, гликемии натощак, инсулина и индекса НОМА, САД, вечернего кортизола в слюне, альдостерона в вечерних образцах сыворотки крови. При этом кортизол в утренней порции слюны в данной подгруппе был статистически значимо ниже. Обращало на себя внимание значимое увеличение показателей сосудистого возраста и СЛСИ у пациентов с гипогонадизмом (табл. 3).

Умеренные статистически значимые отрицательные корреляции выявлены между содержанием глюкозы натощак и общим, свободным расчетным и биодоступным тестостероном (r = –0,5; р < 0,05); между уровнем триглицеридов и ЛПНП и общим, свободным расчетным и биодоступным тестостероном (r = –0,4; р < 0,05); между САД и свободным расчетным тестостероном (r = –0,5; р < 0,05), свободным тестостероном в утреней и вечерней порции слюны (r = –0,4; р < 0,05).

Дополнительные результаты исследования

Дополнительные результаты в ходе исследования не получены.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

У пациентов с функциональным гипогонадизмом выявлено повышение жесткости сосудистой стенки (СЛСИ выше, чем в подгруппе сравнения (p < 0,001)), наблюдается увеличение сосудистого возраста по сравнению с паспортным (p < 0,001) и величиной сосудистого возраста подгруппы сравнения (p < 0,001). У пациентов с функциональным гиперкортицизмом выявлено повышение жесткости сосудистой стенки (СЛСИ выше, чем в подгруппе сравнения (p = 0,001)), увеличение сосудистого возраста по сравнению с паспортным (p < 0,001) и величиной сосудистого возраста подгруппы сравнения (p = 0,001).

Как у пациентов с инвертированным суточным ритмом продукции кортизола, так и у пациентов с инвертированным суточным ритмом продукции альдостерона выявлено повышение жесткости сосудистой стенки: сердечно-лодыжечный сосудистый индекс выше, чем в группе с сохраненным физиологическим ритмом продукции кортизола (p < 0,001). Таким образом, эндокринологические нарушения у мужчин с висцеральным ожирением и сопутствующей АГ (функциональный гипогонадизм, функциональный гиперкортицизм, инвертированный суточный ритм продукции кортизола и альдостерона) способствуют развитию синдрома раннего сосудистого старения посредством повышения жесткости сосудистой стенки.

Ограничение исследования

Данное исследование было проведено на небольшой выборке пациентов. Кроме того, в исследование включались пациенты только мужского пола. Для продолжения работы требуется увеличение объема выборки и включение в исследование пациентов женского пола.

Интерпретация результатов исследования

Ранее при изучении синдрома раннего сосудистого старения основную роль в патогенезе его возникновения отводили повышению параметров жесткости сосудистой стенки, высокому уровню С-реактивного белка и других провоспалительных цитокинов, длине теломер. Наше исследование показало, что в развитии синдрома сосудистого старения важную роль играют также эндокринологические нарушения: гиперкортизолемия, гипотестостеронемия, а также гиперальдостеронемия. Данные нарушения приводят к увеличению жесткости сосудистой стенки, тем самым опосредовано способствуя увеличению сосудистого возраста. Влияние дефицита тестостерона на состояние сосудистой стенки можно объяснить изменением продукции цитокинов, что было показано в других исследованиях. Так, тестостерон повышает уровень противовоспалительных цитокинов и снижает уровень провоспалительных цитокинов [18], поэтому у мужчин с ожирением и гипогонадизмом его протекторное действие на сосудистую стенку нивелируется, что приводит к увеличению СЛСИ и сосудистого возраста.

Доказано, что повышение концентрации кортизола при висцеральном ожирении ассоциировано с повышенным уровнем систолического и диастолического артериального давления, снижением уровня ЛПВП в сочетании с гипертриглицеридемией, гипергликемией натощак и увеличением резистентности к инсулину [19].

Наше исследование подтверждает данные об увеличении концентрации кортизола в вечерние и ночные часы при висцеральном ожирении [20][21]. В ранее опубликованном нами исследовании были выявлены разнонаправленные корреляционные тенденции между уровнем кортизола в слюне в утренние и вечерние часы и содержанием тестостерона в крови и слюне [22]. В настоящей работе показано не только влияние утренних и вечерних концентраций кортизола на уровень тестостерона, но и изменение направления корреляций между СЛСИ, сосудистым возрастом и содержанием кортизола в слюне от времени суток. Выявлено, что сосудистый возраст выше у пациентов с инвертированными изменениями концентрации кортизола в слюне, когда вечерние уровни кортизола превышают утренние. Полученные данные можно объяснить нарушением циркадных ритмов активности оси гипоталамус — гипофиз — надпочечники, которым в настоящее время отводится одна из ведущих ролей в развитии висцерального ожирении [23].

Известно, что основным регулятором секреции альдостерона является система ренин-ангиотензин-II. Однако есть данные, свидетельствующие о стимуляции секреции альдостерона в надпочечниках при повышении продукции адренокортикотропного гормона или его экзогенном введении. Таким образом, продемонстрированные нами разнонаправленные зависимости сосудистого возраста, СЛСИ и уровня альдостерона в сыворотке крови в утренние и вечерние часы можно также связать с дерегуляцией циркадной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При проведении литературного поиска нами найдено крайне мало сведений о нарушении циркадных ритмов продукции альдостерона. Похожие данные были получены только в исследовании, проведенном профессором Н. П. Гончаровым и соавторами на модели болезни Иценко — Кушинга, где в когорте пациентов с артериальной гипертензией было получено значимое многократное повышение концентрации альдостерона в ночные часы, в то время как у больных с нормальным артериальным давлением суточная динамика секреции альдостерона сохранялась [24–26].

Поскольку минералокортикоидные рецепторы присутствуют в жировой ткани и сосудах [7], а гиперальдостеронемия способствует развитию фиброза сосудистой стенки [8], то справедливым будет предположение, что избыточная продукция альдостерона при ожирении приводит к увеличению жесткости сосудистой стенки, что, в свою очередь, повышает сосудистый возраст. Еще одним патогенетическим механизмом повышения жесткости сосудистой стенки и сосудистого возраста является чрезмерная активация минералокортикоидных рецепторов в жировой ткани [7], способствующая высвобождению провоспалительных адипокинов и увеличению окислительного стресса [27–29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Жесткость сосудистой стенки — один из факторов, определяющих прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Выявление дополнительных клинических и лабораторных критериев, влияющих на формирование раннего сосудистого старения, расширяет возможности диагностики и своевременных лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с ожирением в исследуемом возрастном диапазоне. В данном исследовании выявлено, что эндокринологические нарушения у мужчин с висцеральным ожирением и сопутствующей артериальной гипертензией (функциональный гипогонадизм, функциональный гиперкортицизм, инвертированный суточный ритм продукции кортизола и альдостерона) способствуют развитию синдрома раннего сосудистого старения посредством повышения жесткости сосудистой стенки. Таким образом, исследование дополнило представления о патогенетических механизмах снижения эластичности сосудистой стенки. Перспективой продолжения данной работы является изучение влияния коррекции эндокринологических нарушений на жесткость сосудистой стенки.