Болезнь Кикучи — Фуджимото с поражением мезентериальных лимфатических узлов: клинический случай

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Кикучи — Фуджимото (БКФ) — редкое заболевание, которое характеризуется преимущественно региональной доброкачественной лимфаденопатией. Второе название БКФ — некротизирующий гистиоцитарный лимфаденит. Впервые заболевание описали у японских больных ученые Ешихиде Фуджимото и Масахири Кикучи в 1972 году [1][2]. В их независимых трудах описывалась гистологическая картина некротизирующей лимфаденопатии шейных лимфатических узлов (ЛУ). Данные о распространенности БКФ на сегодняшний день отсутствуют. Изначально считалось, что БКФ встречается только в странах азиатско-тихоокеанского региона, но со временем стало появляться много исследований в Европе и США, доказывающих отсутствие расовой предрасположенности [3–5]. Заболевание встречается в любом возрасте, но чаще до 30–40 лет. Одни исследования показывают преобладание женщин среди больных БКФ, другие не видят половых различий [6–8].

До настоящего времени так и неизвестна причина развития БКФ. В литературе распространены две теории происхождения заболевания: вирусная и аутоиммунная [9][10]. Увеличение ЛУ без признаков бактериального воспаления, отсутствие эффекта от антибактериальной терапии, а также схожая гистологическая картина в ЛУ не исключали вирусную причину БКФ. Рассматривались как этиологические факторы вирус Эпштейна — Барр, вирус простого герпеса, вирусы герпеса 6, 7 и 8-го типов, вирус ветряной оспы, парвовирус B19, парамиксовирус, вирус парагриппа, вирус краснухи, цитомегаловирус, вирусы гепатитов В и С, вирус иммунодефицита человека и др. [11–13]. Тем не менее многочисленные исследования не смогли окончательно доказать вирусную природу БКФ.

Многие клинические наблюдения показывают связь БКФ с аутоиммунными заболеваниями. С такими, как системная красная волчанка (СКВ), болезнь Шегрена, гранулематоз Вегенера и др. [8][14][15]. У некоторых пациентов БКФ диагностировали на фоне аутоиммунного процесса или данная лимфаденопатия предшествовала дебюту аутоиммунного заболевания.

Клинические проявления БКФ чаще всего ограничиваются шейным лимфаденитом. Возможно поражение ЛУ в других областях, и очень редко заболевание сопровождается генерализованной лимфаденопатией. Лимфатические узлы обычно безболезненные. Примерно у половины пациентов увеличение ЛУ сопровождается лихорадкой. Намного реже встречаются снижение массы тела, диспепсия, артралгии, кожные высыпания, увеличение печени и селезенки [11]. В анализе крови могут выявляться анемия, лейкопения, лейкоцитоз, лимфоцитоз, незначительно ускоренная СОЭ [16].

Но диагноз БКФ можно выставить только благодаря результатам гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования биоптата ЛУ. При этом исследовании ЛУ имеют обычно сохраненные структурные элементы с фолликулярной гиперплазией. Паракортикальный слой увеличен, видны очаговые, четко очерченные участки некроза (рис. 1 А) [9][10]. В очагах некроза выявляются в большом количестве кариоректические ядерные остатки и большое скопление гистиоцитов. При этом часто встречаются серповидные гистиоциты (рис. 1 Б). Среди гистиоцитов разбросаны малые лимфоциты, активированные Т-клетки и некоторые плазматические клетки. Нейтрофилы и эозинофилы отсутствуют, и это является важным ключом к диагностике БКФ.

Гистологическая картина меняется с течением заболевания. Выделяют три фазы (варианта), которые имеют свои особенности. Начальная (пролиферативная) фаза характеризуется расширенным паракортикальным слоем из гистиоцитов и плазмоцитоидных дендритных клеток, смешанных с лимфоцитами и кариоректическими ядерными обломками. Промежуточная (некротическая) фаза обусловлена очагами некроза в паракортикальном слое. В поздней (ксантоматозной) фазе в очагах поражения преобладают пенистые гистиоциты независимо от наличия или отсутствия некроза (рис. 2).

Гистиоциты при БКФ положительны на лизоцим, миелопероксидазу, CD68, CD163 и CD4. Лимфоциты в очагах поражения в основном представляют собой CD3-положительные Т-клетки. В-клеток, CD20-положительных, небольшое количество. Плазмоцитоидные дендритные клетки коэкспрессируют CD123 [10][17][18].

Дифференциальный диагноз БКФ включает инфекционный лимфаденит различной этиологии, аутоиммунные заболевания и лимфомы [4][9][10]. Сложнее всего дифференцировать БКФ с аутоиммунными заболеваниями, в частности с системной красной волчанкой (СКВ). При СКВ лимфаденопатия проявляется очаговым или сливным паракортикальным некрозом, окруженным гистиоцитами, которые содержат липиды. Внутри очагов некроза присутствуют многочисленные клетки с апоптозом [9][15]. Как и при БКФ, нейтрофилы и эозинофилы отсутствуют. В некоторых случаях наблюдаются гематоксилиновые тельца, состоящие из агрегатов ядерной ДНК, полисахаридов и иммуноглобулинов. Гематоксилиновые тельца являются наиболее специфичным гистологическим признаком лимфаденопатии СКВ. В некоторых случаях СКВ гистологически и иммуногистохимически неотличима от БКФ. В связи с этим необходимо учитывать клинические симптоматику и серологические тесты.

БКФ нередко путают с лимфомами. Пролиферация иммунобластов и плазмоцитоидных дендритных клеток по краям некротических очагов может имитировать Т-клеточную и В-клеточную неходжкинские лимфомы. В-клеточные лимфомы легко исключить, поскольку в пораженных участках очень мало В-лимфоцитов. Т-клеточные лимфомы могут представлять собой более трудную диагностическую проблему, поскольку большинство лимфоидных клеток в очагах поражения являются Т-клетками. Положительный результат гистиоцитов на миелопероксидазу говорит в пользу БКФ. При лимфоме Ходжкина в зонах поражения присутствует сочетание нейтрофилов и эозинофилов. В случае некроза клетки Ходжкина и Березовского — Рид — Штернберга скапливаются вокруг него и имеют фенотип СD30 и CD15 [9].

В большинстве случаев течение БКФ доброкачественное. В течение нескольких месяцев развивается регресс заболевания. В лечении, как правило, используют симптоматическую терапию: жаропонижающие, анальгетики. В более тяжелых случаях назначают глюкокортикостероиды в дозе 0,5–1,0 мг/кг. Научные работы, в которых показаны многолетние наблюдения детей с данной лимфаденопатией, свидетельствуют, что рецидив заболевания выявляется у 5,9–12 % [16][19]. При повторном появлении болезни часто поражались другие органы и системы, обнаруживались аутоантитела или выявлялись аутоиммунные заболевания. Таким образом, целесообразно динамическое наблюдение за данными пациентами после выздоровления.

В данной статье мы хотели описать клинический случай выявления БКФ у девочки 11 лет с редким поражением мезентериальных лимфатических узлов.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Информация о пациенте

Пациентка М. 2011 года рождения 04.02.2023 поступила в экстренном порядке (самообращение) в приемное отделение государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ ДККБ), г. Краснодар, с жалобами на боли в животе.

Анамнез заболевания. Боли в животе беспокоили в течение 7–10 дней до обращения в ГБУЗ ДККБ, периодического характера, локализация боли — в правой половине живота. Тошноты, рвоты, нарушения стула не отмечалось. Дома родители давали ей ибупрофен 200 мг внутрь на ночь однократно, эффект был непродолжительный. Боли в динамике стали чаще, что послужило поводом обращения в приемное отделение хирургического стационара.

Анамнез жизни. Девочка от первой беременности, протекавшей на фоне токсикоза в 1-м триместре. Родилась в срок, масса 3270, длина 52 см. Росла и развивалась соответственно возрасту, хронические заболевания отсутствуют, из перенесенных заболеваний ветряная оспа в 4 года, ОРЗ 2–3 раза в год без осложнений. Прививки по национальному календарю (диаскин-тест в 2022 году отрицательный), у фтизиатра на учете не состояла, контакт с туберкулезом в семье отрицают.

Наследственный анамнез: отягощен по артериальной гипертензии и ожирению, хронической гастро-дуоденальной патологии, желчнокаменной болезни.

Аллергологический анамнез: со слов матери, не отягощен.

Физикальная диагностика

Общее состояние средней степени тяжести за счет болевого абдоминального синдрома, температура тела 36,8 °C. Кожные покровы бледно-розовые, чистые. Видимые слизистые розовые, влажные, чистые. Периферические ЛУ не увеличены, безболезненные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД — 20/мин. Тоны сердца громкие, ритмичные, ЧСС — 88/мин, АД — 110/60 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, болезненная пальпация в правой подвздошной области, печень +2 см, селезенка не увеличена, перитонеальных симптомов нет. Мочеиспускание не нарушено, безболезненное, стул не нарушен.

Пациентка для динамического наблюдения госпитализирована в хирургическое отделение № 1.

Предварительный диагноз

Учитывая сохраняющийся болевой абдоминальный синдром, болезненную пальпацию в правой подвздошной области был выставлен диагноз: острый аппендицит?

Временная шкала

Хронология развития болезни, ключевые события и прогноз пациентки М. представлены на рисунке 3.

Диагностические процедуры

Лабораторные исследования (проведены в ГБУЗ ДККБ в условиях приемного отделения) (границы нормы указаны в скобках).

Общий анализ крови: лейкоциты 8,53×10⁹/л ((5–12)×10⁹/л), лимфоциты 24,3 % (24–54 %), нейтрофилы 64,6 % (35–65 %), моноциты — 9,5 % (1–8 %), базофилы 0,5 % (0–1 %), эозинофилы 1,1 % (0,5–6 %), тромбоциты 402×10⁹/л ((140–450)×10⁹/л), эритроциты 4,8×10¹²/л ((3,5–4,7)×10¹²/л), гемоглобин 129 г/л (110–145 г/л), СОЭ 16 мм/час (2–20 мм/час).

Биохимический анализ крови: общий белок — 64 г/л (60–80 г/л), глюкоза — 5,22 ммоль/л (3,3–5,5 ммоль/л), билирубин общий — 17,27 мкмоль/л (0–21 мкмоль/л), АСТ — 46,4 Ед/л (0–40 Ед/л), АЛТ — 27 Ед/л (0–40 Ед/л), креатинин — 55,8 мкмоль/л (27–62 мкмоль/л), мочевина — 4,23 ммоль/л (1,8–7,5 ммоль/л), С-реактивный белок — 2 мг/мл (0–10 мг/мл), ЛДГ — 490 Ед/л (0–450 Ед/л), ЩФ–322 Ед/л (150–460 Ед/л), КФК — 80 Ед/л (26–140 Ед/л), ферритин — 40,53 нг/мл (7–170 нг/мл).

Маркеры гепатитов В и С — отрицательно (отрицательный), микрореакция преципитации (МОР) — отрицательно (отрицательный).

Общий анализ мочи — без патологии.

Гормональные исследования (в условиях хирургического отделения): альфа-фетопротеин — 1,16 Ед/мл (0,9–6,67 Ед/мл), бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (бета ХГЧ) общий — менее 1,20 мМЕд/мл (0–5 мМЕд/мл).

Инструментальные исследования (проведены в ГБУЗ ДККБ в условиях хирургического отделения).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: в мезогастрии справа визуализируются разнокалиберные множественные, увеличенные ЛУ овальной формы, с четкими контурами, однородной структуры, максимальным размером единичного узла 16×8 мм и умеренно инфильтрированной прядью сальника. Не исключалась острая хирургическая патология — деструктивный аппендицит атипичной локализации. В связи с этим назначена диагностическая лапароскопия.

Диагностическая лапароскопия. Под интубационным наркозом. В параумбиликальной области введен 5 мм оптический лапаропорт. Наложен карбоксиперитонеум (давление 10 мм рт. ст., подача газа 3 л). В левой подвздошной области установлен второй 5 мм лапаропорт для манипулятора. При осмотре брюшной полости: «верхнего» этажа — патологии не выявлено; в малом тазу небольшое количество мутного выпота, патологии матки и придатков нет; при осмотре илеоцекального угла — червеобразный отросток интактный; в зоне илеоцекального перехода определяется инфильтрат, представленный конгломератом увеличенных лимфоузлов с подпаянной прядью большого сальника. В операционную был приглашен дежурный онколог, рекомендована биопсия мезентериальных ЛУ. Конверсия.

Клинический диагноз

Основной диагноз: Классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз?

Дифференциальная диагностика

Лимфому Ходжкина на этапе верификации диагноза необходимо дифференцировать с острым бактериальным или вирусным лимфаденитом, туберкулезом, неходжкинскими лимфомами, системными заболеваниями соединительной ткани. Для острого бактериального или вирусного лимфаденита характерна лихорадка и воспалительные изменения в анализах крови (лейкоцитоз, ускоренная СОЭ, повышение СРБ). Отсутствие эпидемиологического анамнеза, положительных туберкулиновых проб в анамнезе (диаскин-тест), синдрома хронической интоксикации, а также экспрессии Mbt при ИГХ исследовании биоптата ЛУ исключает туберкулез. Для системной красной волчанки типичен дебют с кожного синдрома в виде эритемы на лице, синдрома хронической интоксикации, суставного синдрома, гематологических изменений (гемолиз, тромбоцитопения, лейкопения), вовлечение почек (протеинурия, гематурия). Но у данной пациентки эта симптоматика отсутствовала, и в клинике имело место только увеличение мезентериальных ЛУ.

Отсутствие системной воспалительной реакции, предшествующих инфекций, суставного синдрома, клинически значимой гепатоспленомегалии, реакции костного мозга (в виде панцитопении) поставило под сомнение диагноз лимфомы. В связи с чем биопсийный материал был пересмотрен и выявлен лимфаденит Кикучи — Фуджимото. Как лимфома Ходжкина, так и БКФ — это диагнозы, которые окончательно ставятся только на основании гистологического и ИГХ исследования биоптата ЛУ. В пользу лимфомы Ходжкина: в случае некроза клетки Ходжкина и Березовского — Рид — Штернберга скапливаются вокруг него и имеют фенотип СD30 и CD15, а в пользу БКФ: очаги клеточных скоплений в состоянии некробиотического кариорексиса, экспрессия лимфоцитами CD3, отсутствие экспрессии CD30, положительная реакция на миелопероксидазу.

Медицинские вмешательства

04.02.2023 проведена операция: нижнесрединная лапаротомия, биопсия мезентериальных лимфоузлов, резекция участка большого сальника. Продолжительность 90 минут, наркоз интубационный.

Нижнесрединная лапаротомия. В рану выведен инфильтрат. Участок инфильтрированного сальника отделен, резецирован в пределах здоровых тканей. Выделены и взяты на биопсию три мезентериальных лимфоузла (20×15, 15×10 и 10×5 мм). Образовавшийся дефект висцеральной брюшины ушит непрерывным швом (PDS 4/0 (Ethicon, США)). Контроль гемостаза и на инородные тела. Послойные швы на рану.

Динамика и исходы

Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала (проведено в ГБУЗ ДККБ)

В доставленном материале мезентериальные ЛУ на разрезе: капсула плотная, темно-багрового цвета, в центре серо-белого цвета пульпа с очагами деструкции. Изготовлены мазки-отпечатки, выставлен диагноз — илеоцекальный туморозный мезаденит, туберкулез? Лимфома?

Гистологическая структура ЛУ со стертым рисунком строения, слабо выраженным фиброзом стромы, очагами некрозов (рис. 4 А, Б).

Капсула фиброзирована, за капсулой прослеживается лимфоидный инфильтрат. Отмечается инфильтрация крупными элементами с морфологией центробластов, иммунобластов, схожих с клетками Ходжкина. Микроокружение представлено малыми лимфоцитами, гистиоцитами, единичными плазматическими клетками. Проведено иммуногистохимическое исследование с СD20, CD3, CD68, CD30, CD10, Mbt, PAX-5, Fascin, CD15, MUMI, ALK1, EBV. Крупные клетки экспрессируют CD30 (рис. 5 А), MUM1, PAX-5 (рис. 5 Б), Fascin.

Очаговая экспрессия EBER, в том числе на крупных клетках (рис. 6). Реакции с остальными антителами на них негативны. Отсутствует экспрессия Mbt, гистохимическая реакция по Циль — Нильсену негативная.

Заключение (от 07.02.2023): классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз.

07.02.2023 консультация гематолога: необходим пересмотр биопсийного материала на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России).

Послеоперационное течение у пациентки протекало гладко. Проведено медикаментозное лечение: антибактериальная терапия (цефатоксим + сульбактам в/в по 1 г 3 раза в сутки 7 дней), анальгетики (кетопрофен 1 мл — 50 мг в/в № 3), перевязки. Швы сняты на 9-е сутки, заживление операционных ран первичным натяжением. Ребенок выписан из хирургического отделения домой на 10 сутки без осложнений с нормальной температурой тела. Дальнейшее наблюдение педиатра по месту жительства и гематолога в поликлинике ГБУЗ ДККБ (не реже 1 раза в 6 месяцев).

Результат пересмотра биопсийного материала в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (от 17.02.2023). Материал представлен фрагментами ткани ЛУ, покрытого толстой соединительной капсулой с воспалительной инфильтрацией, пролиферирующими кровеносными сосудами. Гистоархитектоника ЛУ частично стерта за счет очагов клеточных скоплений в состоянии некробиотического кариорексиса (рис. 7).

Также в паренхиме наблюдаются немногочисленные первичные и вторичные лимфоидные фолликулы, межфолликулярные пространства выполнены многочисленными мелкими лимфоцитами, гистиоцитами и крупными активированными лимфоидными клетками. При ИГХ исследовании выявлена экспрессия СD20/Pax5, CD3 на В- и Т-лимфоцитах, отсутствует экспрессия СD30, ЕВV (рис. 8).

Заключение: признаки лимфаденита Кикучи — Фуджимото, кариоректическая стадия.

Окончательный диагноз: болезнь Кикучи — Фуджимото.

30.08.2023 консультация гематолога ГБУЗ ДККБ: состояние девочки удовлетворительное, болевой абдоминальный синдром не рецидивирует, появления новых симптомов не отмечено. На УЗИ органов брюшной полости (от 30.08.2023 ГБУЗ ДККБ) — патологии не выявлено. Общий анализ крови (от 28.08.2023, проведены в поликлинике по месту жительства): лейкоциты 6,12×10⁹/л ((5–12)×10⁹/л), лимфоциты 36,4 % (24–54 %), нейтрофилы 54,6 % (35–65 %), моноциты 7,2 % (1–8 %), базофилы 1 % (0–1 %), эозинофилы 0,8 % (0,5–6 %), тромбоциты 274×10⁹/л ((140–450)×10⁹/л), эритроциты 4,1×10¹²/л ((3,5–4,7)×10¹²/л), гемоглобин 124 г/л (110–145 г/л), СОЭ — 7 мм/час (2–20 мм/час). Рекомендовано повторное посещение через 6 месяцев.

Прогноз

Прогноз БКФ, как правило, благоприятный. По данным литературы, бывают рецидивы лимфаденита, и данные пациенты в группе риска по развитию аутоиммунных заболеваний [16][19].

ОБСУЖДЕНИЕ

Поводом для госпитализации пациента послужил длительный болевой абдоминальный синдром без лихорадки, диспепсии и нарушения стула. УЗИ органов брюшной полости показало увеличение внутрибрюшных ЛУ с инфильтрацией сальника в мезогастрии справа, в связи с чем не исключался аппендицит нетипичной локализации. Диагностическая лапароскопия в зоне илеоцекального перехода выявила конгломерат мезентериальных ЛУ с подпаянной прядью большого сальника. После нижнесрединной лапаротомии три мезентериальных ЛУ взяты на биопсию. В результате гистологического исследования ЛУ выявлены очаги фиброза и некроза, а инфильтрация представлена крупными элементами с морфологией центробластов, иммунобластов, схожих с клетками Ходжкина. При ИГХ исследовании крупные клетки экспрессируют CD30, MUM1, PAX-5, Fascin. В связи с этим не исключается классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз. Диагноз взят под сомнение. И результат пересмотра биопсийного материала в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» показал очаги клеточных скоплений в состоянии некробиотического кариорексиса, экспрессию лимфоцитами CD3, отсутствие экспрессии CD30, что характерно для лимфаденопатии Кикучи — Фуджимото в кариоректической стадии [9][11].

Согласно литературным данным БКФ чаще всего сопровождается поражением шейных ЛУ, а поражение других групп ЛУ менее характерно, и еще реже встречается генерализованная лимфаденопатия [3][11]. Среди экстранодальной симптоматики преобладают лихорадка, похудание, и реже встречаются увеличение печени и селезенки, кожные высыпания, артралгии. В нами описанном клиническом случае заболевание дебютировало с поражения мезентериальных ЛУ и болевого абдоминального синдрома, что натолкнуло в первую очередь на острую хирургическую патологию (аппендицит), а в последующем на лимфому Ходжкина. Тем не менее есть немногочисленные зарубежные публикации описания клинических случаев с поражением мезентериальных ЛУ у взрослых пациентов, в которых диагноз БКФ устанавливался только после биопсии ЛУ и был неожиданной находкой [5].

БКФ — редкое заболевание и еще реже встречается у детей. Поэтому на сегодняшний день отсутствуют данные о распространенности и заболеваемости данной патологией в популяциях. В связи с этим настороженность врачей к данной лимфаденопатии крайне низкая.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинический случай показал сложность диагностики редкой формы лимфаденопатии — болезни Кикучи — Фуджимото (некротизирующий гистиоцитарный лимфаденит). Это связано, прежде всего, с отсутствием опыта ведения таких пациентов и отсутствием специфичной гистологической картины биоптата ЛУ. В данном случае клинически у пациента была выявлена только лимфаденопатия мезентериальных ЛУ, которая спровоцировала болевой абдоминальный синдром, послуживший причиной обращения в хирургический стационар, где с диагностической целью была проведена лапароскопия. Обнаружив конгломерат мезентериальных ЛУ, провели нижнесрединную лапаротомию, и ЛУ были взяты на гистологическое исследование. В круг дифференциального диагноза были включены лимфомы, инфекционный лимфаденит, аутоиммунные заболевания. Данные гистологического исследования ЛУ говорили в пользу лимфомы Ходжкина. При этом увеличение ЛУ в других группах, лихорадка, похудание и изменения в анализе периферической крови у пациента отсутствовали. Что поставило под сомнение диагноз лимфомы Ходжкина, который мог привести к ненужной и агрессивной терапии. Несмотря на благоприятный исход, в большинстве случаев при данной лимфаденопатии необходимо дальнейшее наблюдение, связанное с возможным рецидивом заболевания и риском развития аутоиммунного процесса.