История развития альтернативных методов профилактической терапии сахарного диабета 1 типа

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время введение препаратов инсулина и частый контроль уровня глюкозы в крови являются основными способами терапии сахарного диабета 1-го типа (далее СД1) [1]. Изобретение и внедрение в клиническую практику инсулиновой помпы и непрерывного мониторинга глюкозы позволили повысить эффективность лечения сахарного диабета (далее СД), что значительно улучшило качество и увеличило продолжительность жизни пациентов [2–4]. Однако даже гибридные системы замкнутого цикла (комбинация непрерывной подкожной инфузии инсулина и непрерывного мониторирования глюкозы крови) не осуществляют физиологическую регуляцию уровня глюкозы в крови и полностью не устраняют развитие отдаленных осложнений СД [5]. Поэтому поиск альтернативных методов терапии диабета до сих пор не теряет своей актуальности.

Впервые масштабное изучение заболевания на государственном уровне в Национальном институте диабета, болезней органов пищеварения и почек — National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) началось 50 лет назад (в 1974 г.) и продолжается по настоящее время¹.

NIDDK является частью Национального института здравоохранения (National Institutes of Health (NIH)) США, который, в свою очередь, входит в состав Министерства здравоохранения и социальных служб. NIDDK является пятым по величине из 27 институтов NIH, и основной его целью является проведение и поддержка фундаментальных и клинических медицинских исследований, распространение доказанной научной информации о диабете. На базе NIDDK в 2000 году была создана международная исследовательская сеть, изучающая методы профилактики и замедления прогрессирования СД1 (TrialNet по диабету 1-го типа)².

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что с точки зрения нарушения иммунитета СД1 — это поэтапный процесс. Верификация начала этого патологического состояния обусловлена обнаружением аутоантител без каких-либо лабораторных признаков нарушения углеводного обмена (стадия 1). В дальнейшем процесс разрушения β-клеток поджелудочной железы (ПЖ) постепенно прогрессирует с различной скоростью до следующей стадии (манифестной), характеризующейся дисгликемией в сочетании с наличием двух или более специфических аутоантител. Процесс достигает классической клинической стадии, когда обнаруживаются до четырех специфических аутоантител к β-клеткам ПЖ в сочетании с гипергликемией³. Таким образом, выявление аутоантител во время бессимптомного течения СД1 дает возможность своевременного проведения интенсивной терапии заболевания уже на ранних стадиях, минимизируя тем самым развитие осложнений, летальность и улучшая долгосрочные результаты.

На современном этапе поиску различных методов терапии, способных предотвращать или минимизировать скорость деструкции β-клеток ПЖ и, следовательно, замедлять развитие манифестного СД1, посвящено множество исследований. В основном они направлены на возможную защиту β-клеток ПЖ от иммунноопосредованного разрушения [6].

Цель исследования — изучить историю развития альтернативных методов терапии сахарного диабета 1-го типа на основе данных зарубежной и российской исследовательской литературы.

МЕТОДЫ

Сравнительный анализ источников литературы зарубежных и российских авторов, посвященных проблемам терапии и профилактики СД 1-го типа в наукометрической базе данных «Научная электронная библиотека eLibrary.ru» и поисковой системе по биомедицинским исследованиям PubMed. Подбор литературы, логика и последовательность работы определены спецификой выбранной темы исследования. Использованы количественные методы, направленные на выявление доли публикаций, посвященных объекту исследования. Так, в наукометрической базе данных «Научная электронная библиотека eLibrary.ru» по запросам «профилактика СД1» и «иммунотерапия СД1» до 2000 года публикаций не найдено, а за период 2000–2023 гг., релевантных по содержанию данных запросов, выявлено 9 публикаций. В поисковой системе по биомедицинским исследованиям PubMed по запросу «prevention of type 1 diabetes» найдены публикации с 1951 года, при этом доля публикаций за период 1951–1990 гг. составила всего 5,3 %, а за 2000–2023 гг. — 80,5 % (13 521 публикация). В связи с этим анализ необходимых статей по данной проблематике осуществлялся преимущественно за последние 20–30 лет. Использованы качественные методы исследования. Для анализа профилактических методов лечения СД1 использовались обобщающие обзорные публикации и оригинальные исследовательские статьи, отражающие конкретные виды профилактики данного диабета (иммунотерапия, никотинамид, кетотифен, витамин D, стволовые клетки и др.). Всего было проанализировано 65 публикаций, посвященных тематике, из них 9 отечественных и 56 зарубежных. При этом важно заметить, что проведенное исследование не предполагало выводов о хронологии публикаций и методологии исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ

СД1 — аутоиммунное заболевание, приводящее к деструкции β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, результатом которого является абсолютная инсулиновая недостаточность. Клинические проявления указанного заболевания появляются при гибели 80–90 % β-клеток. Аутоиммунная агрессия против собственной поджелудочной железы развивается задолго до дебюта СД1. Диагностика доклинической стадии СД1, определение специфических маркеров аутоиммунного процесса стали внедряться в клиническую практику с 1990-х годов. С этого же периода стало развиваться направление по профилактике СД1. В настоящее время еще не разработаны такие профилактические меры, которые могли бы быть внедрены в широкую клиническую практику, однако проводимые исследования открывают большие перспективы.

Изучив массив зарубежных и российских публикаций, обращенных к теме исследования, условно выделили 2 основных направления профилактической терапии СД1: консервативные и хирургические [6–8] методы.

1. Консервативные подходы профилактической терапии сахарного диабета 1-го типа

Консервативные подходы при диабете можно условно разделить на антигенспецифические и неантигенспецифические.

Антигенспецифическая терапия

Антигенспецифическая иммуносупрессия основана на возможности создания иммунологической толерантности к собственным антигенам со снижением аутоиммунного ответа без изменения иммунитета к инфекционным агентам. Возникающая при этом иммуносупрессия связана с неспецифическим снижением иммунной реактивности организма и должна защитить β-клетки и минимизировать количество побочных эффектов [6][7]. Перечень иммунотерапевтических средств включает в себя антипролиферативные агенты (метотрексат, азатиоприн), системные иммуномодуляторы (БЦЖ — от франц. Bacillus Calmette — Guérin, BCG), линомид, интерферон-α и др.), ингибиторы Т-клеток (циклоспорин), моноклональные антитела (анти-СЭЗ, CD4, CD20, CD52), аутоантигены (инсулин, основанная на проинсулине ДНК-вакцина, человеческий рекомбинантный GAD 65 и др.). Мы рассмотрели некоторые из них.

Инсулинотерапия

Одно из самых ранних направлений в исследованиях по профилактике развития СД1 появилось более чем 30 лет назад и было посвящено инсулину. Учитывая, что основным аутоантигеном, участвующим в аутоиммунном поражении ПЖ, является инсулин, было проведено исследование по профилактике СД1 (The Diabetes Prevention Trial — Type 1 Diabetes (DPT-1)) с 1994 по 2002 г., которое доказало отсутствие эффективности от введения как парентерального, так и перорального инсулина у кровных родственников пациентов с СД1, входящих в группу высокого риска развития заболевания. Тем не менее было начато долгосрочное наблюдение за вышеназванной группой с целью выявления какого-либо отдаленного положительного влияния раннего начала введения инсулина на манифестацию диабета⁴.

Первое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование было направлено на оценку эффективности влияния инсулина в группе высокого риска среди родственников пациентов с СД1, к которым относились те, кто был идентифицирован на главный комплекс гистосовместимости (HLA) и имел хотя бы один вид аутоантител. Данная группа обследуемых получала инсулин в виде подкожных инъекций или перорально. При этом лицам в возрасте от 3-х до 45 лет с признаками дисгликемии вводили инсулин в дозе 0,25 ЕД/кг/сутки в два приема. Кроме того, в начале исследования в течение четырех дней они получали непрерывную внутривенную инфузию инсулина. Полученные результаты не показали какого-либо значимого влияния низких доз инсулина на риск развития и течение заболевания [9]. Еще одно исследование, включающее участников без признаков аномальной толерантности к глюкозе и получающих 7,5 мг/кг перорального инсулина ежедневно, также показало отсутствие задержки прогрессирования течения СД1. Однако следует отметить постфактум, что у участников с постоянно высоким уровнем аутоантител к инсулину (≥80 ЕД/мл), вероятно, наблюдалась задержка начала манифестации СД1 [10]. Кроме того, после прекращения приема перорального инсулина скорость прогрессирования до начала СД1 была выше [11].

В Бельгии E. Vandemeulebroucke et al. (2009) в проспективном нерандомизированном исследовании также изучали эффекты парентерального введения инсулина в течение 36 месяцев у 50 участников с положительными аутоантителами к инсулину и без гаплотипа HLA, защищающего от диабета. В результате статистически значимых различий в развитии СД1 между участниками, которые получали инсулин, и теми, кто отказался от терапии, но согласился на наблюдение, не получено [12].

Исследовательская группа Trial Net под руководством J. P. Krischer et al. с 2007 по 2015 гг. изучала профилактическое влияние перорального инсулина в дозе 7,5 мг/сутки у людей с высоким риском по СД1, имеющих аутоантитела. Согласно полученным результатам, данная методика не только не предотвратила, но и не задержала развитие заболевания у исследуемых [13].

Проинсулин

В исследовании N. R. Martinez et al. в 2002 году пептид проинсулина B24–C36 вводили назально также с целью отсрочить или предотвратить начало диабета. Учитывая, что введение антигенов через слизистую оболочку может индуцировать защитный иммунный ответ с помощью регуляторных Т-клеток, было высказано предположение, что данная методика может послужить профилактикой заболевания [14]. Почти через 5 лет (2008) были опубликованы результаты еще одного исследования по прогнозированию и профилактике диабета 1-го типа в Финляндии, в ходе которого проводился скрининг младенцев, имеющих старших сибсов с СД1, на носительство антигенов HLA высокого риска заболевания. В полученной выборке проводили наблюдение за формированием аутоантител — маркеров СД1. Все участники при появлении двух или более видов аутоантител (n = 264) были рандомизированы на две группы, в одной из которых (n = 137) получали интраназально инсулин в дозе 1 ЕД/кг/сутки, другая группа — без инсулинотерапии. Исследование было остановлено досрочно, поскольку промежуточные результаты не показали преимуществ использования интраназального инсулина с целью отсрочки дебюта СД1 [15].

Глутаматдекарбоксилаза

Глутаматдекарбоксилаза является основным аутоантигеном, связывающим антитела у больных СД1. В исследовании H. E. Larssonetal (2018) было доказано, что двукратное применение глутаматдекарбоксилазы, полученной в составе квасцов (GAD-Alum) в разовой дозе 20 мг у детей в возрасте от 4 до 17,9 года, не страдающих диабетом, но имеющих аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GADA) в сочетании с двумя-тремя другими островковыми аутоантителами, является безопасным у детей младшего возраста с преддиабетом, но при этом не оказывает влияния на прогрессирование у них СД1 [15][16]. В 2020 г. R. Casas et al. опубликовали результаты своего исследования, где доказали, что внутрилимфатическое введение GAD-Alum в сочетании с витамином D может сохранить функцию β-клеток и улучшить клиническое течение СД1 [17]. В современной литературе в 2017–2023 гг. опубликован ряд работ по использованию GAD-квасцов в терапии СД1. По мнению большинства экспертов, данный препарат является безопасным, однако большую эффективность имеет в схеме проведения комбинированной терапии (сочетание подкожного с внутрилимфатическим введением). Исследования в данном направлении продолжаются [18–31].

Терапия моноклональными антителами

Терапия моноклональными антителами (рекомбинантными моноклональными антителами (мАТ) к CD3 (анти-CD3 мАТ). Данный вид терапии влияет на патогенез СД1 через Т-лимфоциты и заключается в блокировании аутоиммунного процесса в начале заболевания с помощью анти-CD3-антител [32–34]. Посвященные данной терапии публикации (2013–2020 гг.) показали, что использованные для лечения моноклональные анти-CD3-антитела могут блокировать аутоиммунный деструктивный процесс или отсрочить ухудшение функции β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Ранее иммуносупрессивная терапия применялась у пациентов с впервые выявленным СД1, как правило, в течение 12 недель после постановки диагноза, когда большая часть β-клеток ПЖ уже разрушена и потенциал восстановления нормальной регуляции гликемии практически исчерпан. Основной целью данных исследований было сохранение оставшейся секреции эндогенного инсулина, измеряемой с помощью уровня С-пептида, образующегося из проинсулина. С-пептид секретируется в кровь с инсулином в эквимолярных количествах и может использоваться в качестве маркера секреции эндогенного инсулина и после начала инсулинотерапии [32–34].

Опубликованные данные показывают, что среди всех препаратов с приемлемым профилем безопасности 5 групп иммунотерапевтических агентов поддерживают секрецию инсулина: теплизумаб, отеликсизумаб, ритуксимаб, абатацепт и низкие дозы антитимоцитарного глобулина и алефацепт [35]. И хотя на фоне данной терапии снижение уровня С-пептида в итоге, происходит параллельно с контрольными группами, следует подчеркнуть, что значимые различия в уровне С-пептида сохраняются даже спустя годы. В то же время многолетние (в течение более 30 лет) наблюдения групп риска позволили описать прогрессирование аутоиммунного процесса от первого появления аутоантител до критического нарушения функции β-клеток ПЖ и установления клинического диагноза в связи с манифестацией заболевания, в том числе с кетоацидозом [36].

В 2022 г. управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат теплизумаб для клинического применения у взрослых и детей старше 8 лет [37][38]. Теплизумаб — первое в истории средство, одобренное для замедления развития клинической стадии СД1. Принятие решения о допуске к клиническому использованию препарата теплизумаб было основано на ранее завершенном исследовании, результаты которого были опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine в 2019 г. и затем дополнены [37][38]. Исследование было проведено среди ближайших родственников пациентов с СД1 в возрасте старше 8 лет, у которых выявлялось не менее двух специфических островковых аутоантител (GAD — декарбоксилаза глутаминовой кислоты; IA-2 — островковый антиген 2; IAA — аутоантитела к инсулину; ICA — аутоантитела к островковым клеткам; ZnT8 — транспортер цинка 8), но имелись только начальные нарушения углеводного обмена согласно результатам перорального глюкозотолерантного теста — это нарушение гликемии натощак или нарушение толерантности к глюкозе. Из потенциальных участников, прошедших скрининг-отбор, 76 были рандомизированы (72 % из них моложе 18 лет): 44 пациента вошли в группу теплизумаба и 32 — в группу плацебо. Медиана продолжительности наблюдения составила 745 дней (диапазон от 74 до 2683 дней), при этом длительность наблюдения более 3-х лет имели 75 % участников (n = 57). В результате к концу наблюдения СД1 был диагностирован у 55 % пациентов (n = 42). Однократное лечение 14-дневным курсом теплизумаба увеличивало время до постановки диагноза СД1, который был диагностирован у 43 % в группе получавших теплизумаб против 72 % участников, получавших плацебо. При этом среднегодовой показатель заболеваемости СД1 составил 14,9 % в год в группе теплизумаба и 35,9 % в год в группе плацебо. Медиана времени до постановки диагноза составила 48,4 месяца в группе теплизумаба и 24,4 месяца — в группе плацебо [37][38].

Ожидаемая стоимость одного курса лечения теплизумабом, составляющая порядка 200 000 долларов США [39], может создать препятствия для широкого применения в клинической практике с учетом ограниченного эффекта в отношении развития СД1. В то же время продемонстрированная в период до постановки диагноза эффективность иммунотерапевтического вмешательства с использованием препарата теплизумаб должна поддержать разработку программ активного скрининга с целью выявления лиц с высоким риском возникновения заболевания и его быстрого прогрессирования. Замедление аутоиммунных процессов и задержка прогрессирования диабета имеют стратегическое клиническое значение, особенно в детском и подростковом возрасте, когда данный диагноз связан не только с фактором отягощенности ежедневного контроля, но и с неблагоприятными исходами заболевания [39][40].

Неаутоантигенспецифические методы лечения сахарного диабета 1-го типа

Никотинамид

К таким методам терапии можно отнести «историческое» использование никотинамида, представляющего собой водорастворимый витамин, который увеличивает содержание никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Последний, согласно результатам исследования, уменьшает воспаление β-клеток ПЖ и замедляет развитие СД1 на животных моделях [41].

В Новой Зеландии в рандомизированном плацебо неконтролируемом исследовании (1991–1992) никотинамид применяли среди детей школьного возраста с положительным результатом на носительство аутоантител, ассоциированных с СД1. В результате у участников эксперимента СД1 развивался достоверно реже относительно детей, не получающих никотинамид [42].

Однако последующие более крупные клинические испытания (1998–2004) не подтвердили данные выводы [43][44]. Так, Европейское исследование (рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое) никотинамидного вмешательства при диабете (European Nicotinamide Diabetes Intervention Triale/ENDIT), в которое входили 552 участника из 15 разных стран в возрасте от 5 до 40 лет с отягощенной наследственностью по СД1 в первой линии родства и наличием антител к островковым клеткам, рандомизированные с целью получения никотинамида в дозе 1,2 мг/м² в течение 5 лет, не продемонстрировали статистически значимой разницы в развитии или манифестации СД1 относительно участников, не получающих препарат [48]. Результаты другого немецкого рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования по вмешательству в лечение никотинамида при диабете (The Deitsche Nicotinamide Intervention Study/DENIS), в котором участвовали братья и сестры детей с СД1 в возрасте от 3 до 12 лет с высокими титрами аутоантител к островковым клеткам, подтвердили предыдущие данные. Там также не выявлено статистически значимого различия в частоте возникновения СД1 между участниками, получавшими и не получавшими никотинамид [44].

Кетотифен

Среди других опубликованных данных интерес заслуживает еще ряд исторических пилотных исследований с использованием других неаутоантигенспецифических методов лечения диабета. Так исследование K. P. Böhmer et al., завершенное в 1994 г., показало отсутствие положительного влияния кетотифена (ингибитора гистамина и лейкотриенов) на сохранение функции β-клеток ПЖ [45]. В исследовании J. C. Carelet al. (1996), изучавшем влияние низких доз перорального циклоспорина на развитие СД1, была зарегистрирована задержка, но не предотвращение развития заболевания [46].

Вакцина БЦЖ (Бацилла Кальмета — Герена)

Группа авторов во главе с М. Хуппманном в своем исследовании, результаты которого были опубликованы в мае 2005 г., не обнаружила иммуностимулирующего эффекта при использовании неонатальной вакцинации БЦЖ с целью профилактики диабета 1-го типа [47].

Грудное вскармливание

Проспективное когортное исследование, проведенное с 1989 по 2003 г. в Германии, доказало, что продолжительность грудного вскармливания не оказывает статистически значимого влияния на выработку островковых антител и, следовательно, на развитие аутоиммунного воспаления, однако введение в рацион глютена в возрасте до 3-х месяцев значительно повышало этот риск [48].

Гидролизированные молочные смеси

Результаты Международного рандомизированного двойного слепого исследования по профилактике развития инсулинзависимого сахарного диабета среди людей из группы генетического риска (The Trialto Reduce IDDM in the Geneticallyat Risk (TRIGR), опубликованные в 2018 г., не подтвердили гипотезу о профилактическом влиянии гидролизованной детской смеси по сравнению со смесями на основе коровьего молока на снижение риска развития диабета 1-го типа у детей с повышенной генетической предрасположенностью [49][50].

Безглютеновая диета

A. A. Al Hayek, W. M. Al Zahrani, H. M. Al Ablani, et al. (2023) опубликовали результаты своего рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, в котором изучали влияние безглютеновой диеты на изменения кишечного микробиома и на выработку эндогенного инсулина у больных с впервые выявленным СД1 в сочетании с целиакией. Авторы указывают на отсутствие статистически значимого снижения в предотвращении развития диабета [49].

Витамин D

Позитивное влияние витамина D на сохранение остаточной функции β-клеток ПЖ и контроль гликемии у пациентов с СД1 доказано рядом исследований [51–55]. В исследовании A. Mishra et al. (2016) был выявлен более высокий уровень стимулированного С-пептида натощак у детей с СД1, получающих витамин D совместно с препаратами кальция, через 6 месяцев терапии [53]. D. Giri et al. (2017) была зарегистрирована тенденция к более высокому снижению уровня гликированного гемоглобина (HbAc) пациентов с СД1, получавших дополнительно витамин D [54]. Результаты исследования М. А. Gabbay et al. показали, что у пациентов со стажем диабета не более 6 месяцев адъювантная терапия в виде холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сутки в течение 12 месяцев приводит к значимому увеличению количества регуляторных Т-клеток, улучшая тем самым защитный иммунологический эффект, и более медленному снижению остаточной функции β-клеток [55].

В двух других проспективных исследованиях было показано, что применение холекальциферола в дозах от 400 до 6000 МЕ совместно с инсулином у пациентов с СД1 приводит к статистически значимому улучшению гликемии и снижению уровня гликированного гемоглобина (HbAc) [56][57]. Согласно данным R. P. Panjiyar et al. (2018) терапия инсулином в сочетании с холекальциферолом в дозе 3000 МЕ в день в течение 12 месяцев также приводит к статистически значимому снижению гликемии и более медленному снижению остаточной секреции β-клеток ПЖ у детей с СД1. По окончании исследования среди детей, получающих холекальциферол были зарегистрированы достоверно значимо более низкие уровни тощаковой гликемии, HbAc и средней суточной дозы инсулина, в то время как средний уровень стимулированного С-пептида статистически значимо выше, чем в группе детей, получающих только инсулин [57].

Однако в исследования Е. М. Shih et al. (2017) значимых изменений в течении СД1 при совместной терапии инсулином и витамином D не выявлено [58].

Следовательно, полученные неоднозначные результаты по функциональным способностям витамина D восстанавливать иммунотолерантность, противодействуя тем самым аутоиммунному ответу, замедлять прогрессирование разрушения β-клеток поджелудочной железы и улучшать уровень гликемии, служит поводом для дальнейшего изучения адьювантной терапии СД 1-го типа.

Микробиота кишечника

В науке последние в два десятилетия с появлением новых методов секвенирования генов значительное внимание приковано к исследованию метагенома человека. Активно изучается взаимосвязь изменений качественного и количественного состава микробиоты кишечника с различными заболеваниями, в том числе аутоиммунными, включая СД1. Опубликован ряд новых данных о возможном влиянии кишечной микробиоты на иммунопатогенез СД1, его развитие и прогрессирование⁵ [59–61]. Так, результаты исследования Ю. А. Захарова и А. В. Васильева (2023) отражают положительное влияние на течение СД1 у детей при применении в течение 21 дня 100 г композиции пищевой добавки со следующим составом: резистентный крахмал 2–10 г, инулин 5–10 г, порошок черного тмина (Nigella Sativa) 1–1,5 г, порошок черного перца (Pipernigrum L.) 0,1–0,5 г, порошок белого гриба 35–50 г, порошок шампиньона (Agaricus) 35–50 г, порошок куркумы от 0,1 до 12 г. В результате наблюдения выявлено достоверно значимое уменьшение количества микроорганизмов, вызывающих воспаление (практически полная эрадикация бактерий Clostridium), снижение уровня инсулинорезистентности и повышение чувствительность к инсулину⁶.

2. Хирургические методы терапии с сахарного диабета 1-го типа

Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы

Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы, являющаяся, по мнению ряда исследователей, терапевтической заменой ежедневных инъекций инсулина, была впервые проведена в 1974 г. Однако усилия по рутинной трансплантации данных клеток в качестве средства для лечения СД1 были затруднены из-за их ограниченной доступности и иммунного отторжения. В 2000 г. А. М. Шапиро и соавт. удалось добиться стойкой инсулиновой независимости у семи пациентов с СД1 в результате терапии в виде сочетания инфузии адекватной островковой массы и безглюкокортикоидной иммуносупрессии. Это метод стал известен как Эдмонтонский протокол [22]. В последующие годы трансплантология в данном направлении достигла значительных результатов — появились новые высокотехнологические методы очищения трансплантата и щадящие методы иммуносупрессии, сочетание которых как существенно положительно повлияло на метаболические показатели, так и повысило уровень безопасности для пациентов [23]. В результате на 1-й Всемирной консенсусной конференции по трансплантации поджелудочной железы в 2019 г. было доказано, что правильное назначение и выполнение операций в профессиональных центрах приводит к высокому терапевтическому индексу (эффекту). Так, около 60 % больных в течение 5 лет после трансплантации достигают инсулиннезависимости [24]. Однако нехватка доноров ПЖ в мире для клинической трансплантации островков остается серьезной проблемой и ограничивает использование данного метода в терапии СД1.

Стволовые клетки

Терапия на основе стволовых клеток считается перспективным потенциальным терапевтическим методом лечения СД1. И поскольку в регенеративной медицине ожидается применение плюрипотентных (репрограммированных, дифференцированных) стволовых клеток человека, были проведены стратегические исследования с целью получения островковых клеток in vitro. Текущие стратегии создания стволовых клеток в основном основаны на подходах, имитирующих нормальное развитие поджелудочной железы. Предполагается, что полученные клетки, имеющие характеристики эмбриональных стволовых клеток, экспрессируют специфические биологические маркеры нормальных β-клеток ПЖ, которые идентифицируют терминальный статус дифференцировки [25–30]. Кроме того, после имплантации пациентам с СД или животным с иммунодефицитом и диабетом эти сгенерированные in vitro островковые клетки должны реагировать на изменение уровня глюкозы в крови, продуцировать достаточное количество инсулина и, следовательно, устранять гипергликемию.

Тем не менее результаты клинических испытаний терапии стволовыми клетками при СД1, проведенные в 2012–2017 гг., все еще неудовлетворительны, и многие вопросы и технологические препятствия остаются пока не решенными [31].

ОБСУЖДЕНИЕ

В течение последних десятилетий основной вектор научного поиска на замедление развития манифестного СД1 направлен на возможную защиту β-клеток ПЖ от иммунноопосредованного разрушения. Многолетние исследования, посвященные введению инсулина и пептида проинсулина лицам, находящимся в высокой группе риска по развитию СД1 и имеющим аутоантитела к инсулину, показали отсутствие эффективности. Результаты исследований, посвященные глутаматдекарбоксилазе, напротив, оказались перспективными и на данный момент продолжаются.

Последнее время для лечения иммуноопосредованных заболеваний активно используют рекомбинантные мАТ. В том числе и лечению СД1 посвящено множество исследований. Так, в 2022 году впервые был одобрен теплизумаб для клинического применения у взрослых и детей старше 8 лет. Но огромная стоимость и ограниченный эффект данного препарата создают препятствие для широкого применения в клинической практике.

Исследования, посвященные неаутоантигенспецифическим методам лечения СД1 (никотинамид, кетотифен), не подтвердили предотвращения развития заболевания. Также отсутствует статистически значимое снижение развития диабета при использовании безглютеновой диеты и гидролизированных молочных смесей. Ряд исследований показал эффективность применения холекальциферола совместно со стандартной инсулинотерапией. Данная комбинированная терапия приводит к более медленному снижению остаточной функции β-клеток при СД1. Но при этом полностью предотвратить прогрессирование заболевания невозможно.

С активным развитием трансплантологии появились современные высокотехнологические методы трансплантации островков поджелудочной железы с достаточно щадящими методами иммуносупрессии. Возможно, при решении проблемы нехватки доноров этот метод будет перспективен в обозримом будущем.

Еще один достаточно перспективный метод лечения СД1 — терапия на основе стволовых клеток. Но в этом направлении оказалось много вопросов, и поиск решения проблем активно продолжается.

Некоторые данные исследований приведены в таблице.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, изучение истории разработки и применения как консервативных, так и хирургических методов первичной и вторичной профилактики СД1 в последние десятилетия показало, что данная проблема еще пока недостаточно изучена и объяснима. Большая часть клинических исследований в данной области имеет недостаточно пролонгированный срок, поэтому не позволяет сделать объективные выводы об эффективности представленных методов (антигенспецифическая иммуносупрессия, трансплантация островковых клеток поджелудочной железы, терапия плюрипотентными стволовыми клетками, терапия моноклональными антителами, включая теплизумаб, применение витамина D, кишечной микробиоты) для лечения СД1. Однако ряд полученных результатов обнадеживают в перспективе их применения. Можно предположить, что в будущем основной акцент исследований будет сделан на терапию моноклональными антителами, плюрипотентными стволовыми клетками, глутаматдекарбоксилазой и трансплантацию островковых клеток поджелудочной железы.