Гериатрические факторы риска безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий 80 лет и старше: обсервационное когортное проспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Фибрилляция предсердий (ФП) является распространенным заболеванием, которое встречается у 1–2 % общей популяции, при этом с увеличением возраста увеличивается число пациентов с ФП — от <0,5 % в возрасте 40–50 лет до 5–15 % в возрасте 80 лет. В ближайшие 50 лет ожидается увеличение количества пациентов с ФП практически в два раза. Главной опасностью данной патологии является высокий риск системных тромбоэмболий и ишемического инсульта, для профилактики которых препаратами выбора являются прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) [1][2]. Однако их использование может привести к кровотечениям, особенно у пожилых пациентов ввиду ряда возрастных изменений в организме. В частности, уменьшение печеночной перфузии и снижение активности отдельных изоформ цитохрома Р450 оказывают влияние на фармакокинетику ПОАК. Тогда как возрастное снижение числа функционирующих нефронов вызывает увеличение периода полувыведения этих препаратов. Наблюдается модификация рецепторной чувствительности и плотности их распределения, что оказывает непосредственное влияние на фармакодинамические свойства ПОАК¹ [3–5].

Известно, что пожилой возраст коррелирует с наличием гериатрических синдромов, к которым относятся хронический болевой синдром, недержание мочи/кала, высокий риск падения, когнитивные нарушения, деменция, снижение мобильности, старческая астения и др. Старческая астения (с англ. frailty — хрупкость) является ведущим гериатрическим синдромом, который приводит к снижению физиологических резервов организма².

Начиная с 2020 года в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению пациентов с ФП [6] шкала HAS-BLED (гипертония, нарушение функции почек/печени, инсульт, кровотечения в анамнезе или предрасположенность, нестабильное международное нормализованное отношение, пожилой возраст (> 65 лет), одновременный прием наркотиков/алкоголя с англ.: Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile international normalized ratio, Elderly (> 65 years), Drugs/alcohol concomitantly) включает оценку хрупкости пациента, а к факторам риска геморрагических осложнений отнесены отдельные гериатрические синдромы, включая когнитивные нарушения или деменцию и высокий риск падений. Согласно актуализированным в 2024 году клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов (ЕОК) по лечению ФП [2] от оценки риска кровотечения с помощью шкалы HAS-BLED предложено вовсе отказаться, поскольку систематические обзоры и контрольные исследования в группах сравнения показали крайне противоречивые результаты и малую прогностическую ценность, однако делается акцент на оценку и контроль модифицируемых и потенциально модифицируемых факторов риска кровотечения, в числе которых сохраняются высокий риск падений, когнитивные нарушения или деменция. Тогда как в отношении влияния «хрупкости» или старческой астении на развитие кровотечений упоминаний нет ни в обновленных в 2024 г. рекомендациях ЕОК по лечению ФП [2], ни в клинических рекомендациях по лечению фибрилляции и трепетания предсердий Российского кардиологического общества [1]

Тем не менее результаты исследований у пожилых пациентов с ФП на фоне приема ПОАК показали, что риск падений и старческая астения повышают риск развития кровотечения [7–11]. Данные исследования в основном сфокусированы на изучении больших и внутричерепных кровотечений, где в отдельную группу не выделяли «клинически значимое небольшое кровотечение» (КЗНК, с англ.: clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Тем не менее частота КЗНК гораздо выше, чем больших кровотечений, и достигает 17,4 %, увеличиваясь с возрастом [12][13]. Данное осложнение нельзя недооценивать, так как оно становится причиной отмены приема ПОАК, что увеличивает риск тромбоэмболии и, как следствие, инвалидизации или смерти пациента. Кроме того, КЗНК может приводить к большому кровотечению или госпитализации пациента и дальнейшему медицинскому вмешательству [12]. Информации о вкладе других гериатрических синдромов в развитие кровотечений на фоне приема ПОАК нами не было найдено.

В этой связи в современных исследованиях недостаточно данных относительно вклада гериатрических синдромов в прогнозирование безопасности применения ПОАК в отношении развития КЗНК. Более того, средний возраст пациентов в исследованиях по изучению влияния гериатрических синдромов на безопасность ПОАК варьирует от 75 до 78 лет, тогда как количество пациентов старше 80 лет увеличивается во всем мире по мере увеличения продолжительности жизни [14][15]. Что и побудило нас к данному исследованию.

Цель исследования — оценить возможность гериатрических факторов прогнозировать риск развития клинически значимых небольших кровотечений на фоне приема прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в возрасте 80 лет и старше.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

В исследование реальной клинической практики по дизайну наблюдательного проспективного когортного исследования вошли 367 пациентов ≥ 80 лет с ФП, принимавших ПОАК, проходивших лечение в московской многопрофильной клинике с января 2019 по декабрь 2022 г.

Условия проведения

Исследование проведено на базе клинической кафедры — клинической фармакологии и терапии имени академика Б. Е. Вотчала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России). Включение в исследование пациентов осуществлялось с января 2019 по декабрь 2022 г. Далее осуществлялся проспективный анализ амбулаторных и стационарных медицинских карт пациентов для оценки частоты КЗНК при терапии ПОАК. Продолжительность мониторинга составила 1 год.

Критерии соответствия

Критерии включения

Пациенты с неклапанной ФП обоего пола; возраст на момент включения в исследование — 80 лет и старше; регулярный прием ПОАК продолжительностью не менее 1 года от момента включения в исследование; подписание добровольного информированного согласия на участие в исследование.

Критерии невключения

Возраст < 80 лет; клинически значимые заболевания сердца (в том числе кардиогенный шок, недавно перенесенный (менее одного месяца назад) инфаркт миокарда с осложнениями, атриовентрикулярная блокада III степени без искусственного водителя ритма, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный аортальный и митральный стеноз); выраженные заболевания печени (в том числе цирроз печени с асцитом); пациенты, получающие заместительную почечную терапию (программный гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки в анамнезе); клинически значимое иммунологическое заболевание; неврологические заболевания (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторная ишемическая атака в анамнезе менее 3 месяцев назад); хирургическая операция (за исключением стоматологических или косметических операций), травмы, переломы в течение предыдущих 3 месяцев; наличие клинически значимых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о недиагностированном заболевании и требующих дополнительного обследования.

Критерии исключения

Нарушение пациентом процедур плана обследования и лечения; отказ пациента от участия в исследовании и отзыв информированного согласия.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Диагноз ФП установлен в соответствии с критериями клинических рекомендаций по лечению фибрилляции и трепетания предсердий Российского кардиологического общества [1]. Диагностика КЗНК у пациентов, получавших ПОАК, осуществлялась на основании критериев, разработанных Международным обществом по тромбозу и гемостазу (the International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) [12]. Перечень проведенных пациентам вмешательств регламентирован приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 29 января 2016 года (приказ № 38н) «Порядок оказания медицинской помощи по профилю «гериатрия» с изменениями от 20 декабря 2019 года (приказ № 1067н)³.

Подбор участников в группы

Когорта исследования состояла из 367 пациентов ≥80 лет, которые последовательно включались в исследование при соответствии критериям отбора. По завершению годового мониторинга на основании данных о проявлении и рецидивировании КЗНК пациенты были разделены на 2 группы сравнения: в основную группу вошли пациенты с КЗНК (n = 195), в контрольную пациенты без КЗНК (n = 172).

Целевые показатели исследования

Основные показатели исследования

Для определения гериатрических факторов риска, влияющих на риск развития КЗНК на фоне приема ПОАК, пациентам была проведена комплексная гериатрическая оценка, которая включала в себя анализ по четырем основным доменам: физического и психоэмоционального статуса, функциональных возможностей и выявления социальных проблем⁴.

Дополнительные показатели исследования

В настоящем исследовании не проводилась оценка дополнительных показателей.

Методы измерения целевых показателей

Были использованы следующие валидированные карты, опросники, шкалы, тесты и расчетные индексы: карта комплексной гериатрической оценки⁵, опросник «Возраст не помеха», самооценка качества жизни и состояния здоровья по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), шкала оценки базовой функциональной активности (шкала Бартел) (англ. Barthel Index for Activities of Daily Living, ADL) [16], шкала оценки инструментальной функциональной активности в повседневной жизни (шкала Лоутона) (англ. Lawton Instrumental activities of daily living Scale) [17], краткая шкала оценки питания (англ. Mini Nutritional assessment, MNA) [17][18], краткая батарея тестов физического функционирования (англ. The Short Physical Performance Battery, SPPB), тест «Встань и иди», тест на равновесие на одной ноге⁶. Также всем пациентам была проведена динамометрия для определения силы сжатия кисти, критерии низкой силы пожатия определялись в зависимости от пола и индекса массы тела в соответствии с клиническими рекомендациями по старческой астении².

Индекс хрупкости рассчитывался по шкале Rockwood [19] и по шкале, которая использовалась для расчета в исследовании SPRINT (англ. Systolic Blood Pressure Intervention Trial — интервенционное исследование об изучении систолического артериального давления) [20].

Оценка психоэмоционального статуса была проведена с помощью следующих тестов, шкал и опросников⁷: скриниговый тест «Мини-ког» (англ. Mini-Cog), краткая шкала оценки психического статуса (англ. Mini-mental State Examination, MMSE), монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ. Montreal Cognitive Assessment, Moca), тест на запоминание слов (англ. Word-List Recall), тест символы и цифры (англ. Digit Symbol Substitution Test, DSST), тест на повторение цифр (англ. Digit span), тест запоминания 10 слов (англ. Word-List Recall Test, WLТ), тест вербальных ассоциаций (литеральные/буквы и категориальные/животные ассоциации) (англ. Category fluency/animals), Бостонский тест называния (англ. Boston Naming Test), опросник функциональной активности (англ. Functional Activities Questionnaire, FAQ), когнитивная субшкала оценки болезни Альцгеймера (англ. Аlzheimer disease assessment scale-cognitive, ADAS-cog), гериатрическая шкала депрессии (англ. Geriatric Depression Scale, GDS) GDS –15 (англ. short form, короткая форма) и GDS-30 (англ. long form, длинная форма).

Переменные (предикторы, конфаундеры, модификаторы эффекта)

В настоящем исследовании факторы, влияющие на конечный результат, были отнесены к критериям исключения, что полностью исключает их наличие у пациентов исследуемой выборки.

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Предварительный расчет выборки пациенток не производился.

Статистические методы

Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.4.0 (R Foundation for Statistical Computing, Австрия). Описательные статистики представлены в виде абсолютной и относительной частот для качественных переменных, медианы (Ме) (1-й; 3-й квартили) — для количественных переменных. Для сравнения групп в отношении категориальных показателей использовались тест χ² Пирсона и точный тест Фишера (при минимальном ожидаемом количестве наблюдений в ячейках таблицы сопряженности <5). Для сравнения двух групп в отношении количественных и порядковых показателей использовался тест Манна — Уитни. В качестве меры силы количественных и бинарных показателей с бинарными исходами оценивались отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95 % доверительного интервала (ДИ).

Пошаговый отбор предикторов в прогностические модели осуществлялся с использованием информационного критерия Акаике (Akaike information criterion, AIC). Отобранные предикторы включались в многофакторную логистическую регрессионную модель без взаимодействий. В качестве метрик качества модели оценивали псевдо-R2 Найджелкерке и коэффициент DXY Соммерса и C-индекс (area under the curve, AUC), в том числе оценивались метрики, скорректированные на потенциальное переобучение с использованием непараметрического бутсрепа (B = 1000). Для контроля мультиколлинеарности предикторов использовался фактор инфляции дисперсии (variance inflation factor, VIF). Производилось определение оптимального порогового значения для предсказанной вероятности с использованием J-статистики Юдена и оценка прогностической точности, чувствительности, специфичности и прогностической ценности положительного и отрицательного результата с соответствующими 95 % ДИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

Формирование выборки проводилось сплошным методом на основании наличия/отсутствия критериев включения/невключения. Комплексная гериатрическая оценка проводилась всем участникам исследования после включения в исследование. Выявление КЗНК при терапии ПОАК проводилось на основе проспективного изучения амбулаторных и стационарных медицинских карт. Длительность наблюдения равнялась одному году. Разделение по группам зависело от наличия или отсутствия КЗНК. Отказавшихся от участия в исследовании пациентов не было ни в одной группе.

Характеристика выборки (групп) исследования

Подбор пациентов (n = 367) исследуемых групп осуществлялся с соблюдением критериев включения и невключения (Ме возраста 84 [ 82; 88] года) с неклапанной ФП. С целью профилактики тромбоэмболий все участники принимали ПОАК: ривароксабан (n = 238/367, относительная доля равна 64,9 %), апиксабан (n = 95/367, относительная доля 25,9 %) или дабигатрана этексилат (n = 34/367, относительная доля 9,2 %). Основная группа включала 195 пациентов с КЗНК — Ме возраста 84 [ 82; 87] года, из них 66,7 % — женщины. В контрольной группе состояли 172 пациента без КЗНК — Ме возраста 84 [ 82; 88] года, из них 72,7 % — женщины. Между группами не выявлено существенных различий по полу, возрасту, риску ишемического инсульта по шкале CHA2DS2-VASc (англ. Congestive heart failure; Hypertension; Age; Diabetes mellitus; Prior Stroke or TIA or Thromboembolism; Vascular disease; Age 65–74 years; Sex category), риску кровотечений по шкале HAS-BLED, индексу массы тела и основным факторам риска кровотечений в соответствии с критериями клинических рекомендаций по лечению фибрилляции и трепетания предсердий Российского кардиологического общества [1][20].

Основные результаты исследования

Анализ гериатрических факторов риска развития клинически значимых небольших кровотечений

Для оценки социального домена были изучены 24 параметра, среди которых: наличие инвалидности, наличие партнера или супруга, детей, семейный статус, круг общения и социальных контактов, жилищные условия, финансовые возможности, рабочая активность, профессия, образование, религиозность, потребность в амбулаторной, стационарной, плановой и неотложной медицинской помощи, лекарственное обеспечение по социальным льготам. В результате было выявлено, что пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК имели более высокую социальную активность. Так, пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК статистически значимо чаще проживали в семье (p = 0,031), одинокое проживание было статистически значимо ассоциировано со снижением шансов наличия КЗНК в 1,65 (95 % ДИ: 1,08; 2,51) раза по отношению к проживающим в семье (p = 0,025). Пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК характеризовались статистически значимо бóльшим количеством людей, проживающих в семье (p = 0,003), увеличение количества проживающих в семье на каждого человека было статистически значимо ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК в среднем в 1,22 (95 % ДИ: 1,03; 1,47) раза (p = 0,025). Пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК статистически значимо чаще состояли в браке (p = 0,014) и чаще посещали церковь (p = 0,046), регулярное посещение церкви (мечети, синагоги, буддийского храма, молитвенного дома) было ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК в 3,75 (95 % ДИ: 1,23; 11,5) раза (p = 0,025) (табл. 1).

Для оценки психоэмоциональной сферы использованы 10 шкал для анализа когнитивных функций и эмоционального состояния. В результате выявлено, что пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК были более эмоционально стабильны. Так, пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК характеризовались статистически значимо меньшими значениями оценки по гериатрическим шкалам депрессии GDS-15 и GDS-30 (p = 0,007 и 0,027 соответственно), увеличение оценки по шкале GDS-15 на каждый балл было ассоциировано со снижением шансов наличия КЗНК в среднем в 1,08 (95 % ДИ: 1,02; 1,14) раза (p = 0,01), увеличение оценки по шкале GDS-30 на каждый балл было ассоциировано со снижением шансов наличия КЗНК в среднем в 1,04 (95 % ДИ: 1,00; 1,07) раза (p = 0,032) (табл. 2).

Для оценки функциональной активности и физического здоровья были изучены 13 параметров, среди которых: скрининг на наличие старческой астении, самооценка качества жизни и состояния здоровья, базовая и инструментальная функциональная активность, мобильность, мышечная сила, состояние питания, наличие хронического болевого синдрома, ортостатической гипотензии, сенсорных дефицитов, недержания мочи и кала, падений, использование вспомогательных средств. В результате было выявлено, что пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК реже имели старческую астению, лучше оценивали свое качество жизни и состояние здоровья, были более активны при выполнении повседневных дел, более мобильны и реже применяли вспомогательные средства. Так, пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК характеризовались лучшим настроением (ОШ = 0,65 (95 % ДИ: 0,43; 0,99), p = 0,043) и статистически значимо чаще не имели старческой астении по опроснику «Возраст не помеха» (p = 0,015). У пациентов с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК была отмечена тенденция к более высоким оценкам качества жизни и состояния здоровья по ВАШ (p = 0,053 и 0,05 соответственно), увеличение оценки качества жизни по ВАШ на каждый 1 балл было ассоциировано с увеличением шансов наличия кровотечения в среднем в 1,09 (95 % ДИ: 0,99; 1,21) раза (p = 0,084), увеличение оценки состояния здоровья — в 1,11 (95 % ДИ: 0,99; 1,26) раза (p = 0,07). Пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК характеризовались статистически значимо более высокими значениями шкалы Лоутона (p = 0,004), увеличение оценки по данной шкале на каждый 1 балл было ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК в среднем в 1,17 (95 % ДИ: 1,04; 1,32) раза (p = 0,008). Наличие КЗНК было ассоциировано с более высоким временем тандемного положения (p = 0,014), увеличение времени на каждую секунду было ассоциировано с увеличением шансов наличия КЗНК в среднем в 1,05 (95 % ДИ: 1,01; 1,10) раза (p = 0,013). Пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК характеризовались статистически значимо меньшими оценками в теста с 5-кратным вставанием со стула и теста «Встань и иди» (p = 0,045 и 0,025 соответственно), увеличение оценок по данным шкалам на каждые 10 единиц было ассоциировано со снижением шансов КЗНК в среднем в 1,16 (95 % ДИ: 1,01; 1,34) раза (p = 0,045) и в 1,23 (95 % ДИ: 1,02; 1,50) раза (p = 0,03) соответственно (табл. 3).

Пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК характеризовались статистически значимо меньшей частотой применения вспомогательных средств (p = 0,022) (табл. 4).

Для расчета индекса хрупкости использовали модель накопления дефицитов, подразумевающую оценку 46 дефицитов по шкале Rockwood [18] и 34 дефицитов по шкале, которая использовалась в исследовании SPRINT [19]. В результате анализа индексов хрупкости было получено, что пациенты с КЗНК в сравнении с пациентами без КЗНК были менее хрупкими согласно индексу хрупкости, который использовался для расчета в исследовании SPRINT. Так, наличие КЗНК было статистически значимо ассоциировано с более низкими оценками по шкале SPRINT (p = 0,005), увеличение значений индекса на каждые 0,1 единицы было ассоциировано со снижением шансов КЗНК в среднем в 1,46 [ 1,14; 1,88] раза (p = 0,003) (табл. 5).

Данное исследование представляет системный подход к комплексной гериатрической оценке, основанный на анализе четырех фундаментальных доменов: социального функционирования, психоэмоционального состояния, физического здоровья и функциональных возможностей. Методология исследования позволяет осуществить всесторонний анализ состояния пациентов пожилого возраста с учетом современных принципов гериатрической науки. Полученные данные обеспечивают целостное понимание взаимосвязей между различными аспектами гериатрического статуса, что имеет большое значение для разработки персонализированных подходов в гериатрической практике.

Многофакторный анализ прогнозирования вероятности развития клинически значимых небольших кровотечений

В таблице 6 представлена многофакторная модель для прогнозирования вероятности КЗНК, разработанная с использованием пошагового отбора предикторов с исключением на основании информационного критерия Акаике (AIC). Полученная модель характеризовалась значением псевдо-R² Найджелкерке равным 0,1 (скорректированное значение — 0,05), коэффициентом D_XY Соммерса равным 0,27 (скорректированное значение — 0,23) и AUC равным 0,64 [ 95 % ДИ: 0,58; 0,69] (скорректированное значение — 0,61) (рис. 2, 3). На основании коэффициентов модели была разработана прогностическая номограмма для определения вероятности развития КЗНК на фоне приема ПОАК (рис. 4).

При использовании в качестве порогового значения предсказанной вероятности КЗНК 55 % полученная модель характеризовалась 59,9 % [ 95 % ДИ: 54,6; 65,1] прогностической точностью, 48,9 % [ 95 % ДИ: 41,5; 56,4] чувствительностью и 72,4 % [ 95 % ДИ: 64,9; 79,1] специфичностью, прогностическое значение положительного результата составило 66,7 % [ 95 % ДИ: 58; 74,5], прогностическое значение отрицательного результата — 55,7 % [ 95 % ДИ: 48,7; 62,5].

Дополнительные результаты исследования

Дополнительных результатов в ходе исследования не получено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Анализ гериатрических предикторов риска КЗНК при антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП ≥ 80 лет выявил значимые факторы во всех четырех областях комплексной гериатрической оценки: социальной, психоэмоциональной, физической и функциональной.

Многофакторный регрессионный анализ позволил разработать прогностическую модель риска КЗНК. На основе полученных коэффициентов была создана номограмма для оценки вероятности развития кровотечений при терапии ПОАК. Значимыми прогностическими факторами выступили: количество проживающих в семье, индекс Бартел, индекс Лоутон, тест «Встань и иди» и использование вспомогательных средств. Разработанная модель показала следующие характеристики: точность прогноза — 59,9 %, чувствительность — 48,9 %, специфичность — 72,4 %. Прогностическое значение положительного результата составило 66,7 %, прогностическое значение отрицательного результата — 55,7 %.

Ограничения исследования

Основными ограничениями исследования являются малая выборка и связанная с этим недостаточная статистическая мощность. А также, с одной стороны, данное наблюдательное исследование реальной клинической практики не дает возможности оценить комплаенс пациентов в отношении приема ПОАК, а также наличия КЗНК в группе хрупких пациентов (или пациентов со старческой астенией), однако, с другой стороны, отражает картину в условиях реального практического здравоохранения.

Интерпретация результатов исследования

Среди социальных факторов риска было выявлено, что пациенты с КЗНК чаще проживали в семье, где в том числе было большее количество проживающих, а также ходили в церковь. Высокая социальная активность может способствовать выявлению КЗНК, поскольку друзья, коллеги и родственники могут заметить признаки КЗНК и придать им большее значение, чем сам пациент. Благодаря влиянию окружения пациент обращается к специалистам, которые диагностируют КЗНК.

Оценка психоэмоционального статуса показала, что пациенты с КЗНК были не склонны к депрессии и имели меньшие баллы по гериатрическим шкалам депрессии GDS-15 и GDS-30. Эти можно объяснить тем, что пациенты с депрессией могут реже предъявлять жалобы, в том числе на развившееся КЗНК, и, как следствие, не придавать им значение на приеме у врача [3].

При оценке функционального и физического статуса выявлено, что пациенты с КЗНК были более активны при выполнении повседневных дел (высокие значения индекса Лоутон), более мобильны (согласно тестам на равновесие (тандемное положение, тест с 5-кратным вставанием со стула и тест «Встань и иди»)) и реже применяли вспомогательные средства, что могло приводить к столкновениям и падениям, следствием чего могло явиться КЗНК. В дополнение к этому пациенты с КЗНК реже имели старческую астению по опроснику «Возраст не помеха» и были менее хрупкими согласно индексу хрупкости, который использовался для расчета в исследовании SPRINT [19][20].

Таким образом, в настоящем исследовании было показано, что в группе пациентов с КЗНК оказалось меньше хрупких пациентов и нуждающихся в посторонней помощи, так как в реальной клинической практике пациенты со старческой астенией реже обращаются к специалистам, несмотря на наличие КЗНК. С другой стороны, независимые от посторонней помощи пациенты находятся под меньшим присмотром, что может привести к травматизации и развитию КЗНК.

Полученные данные отличаются от результатов других исследований [7–11]. Так, R. Brook et. al [7] представил результаты исследования, в котором была проведена ретроспективная оценка 658 пациентов с ФП с высоким риском падений, рассчитанной по шкале Тhe Northern Нospital modified stratify falls rick assessment tool [21][22]. Общий медианный возраст пациентов составил 75 [31–96] лет, сопоставимый для всех трех ПОАК (апиксабан — 78 лет, ривароксабан — 72 года, дабигатрана этексилат — 76 лет) с равномерным распределением по полу. Одной из конечных точек исследования являлось клинически значимое кровотечение, которое набрало 3 и более балла по шкале кровотечений Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society of Thrombosis and Haemostasis, ISTH) от 2010 г. [23]. В результате анализа было показано, что высокий риск падений является фактором риска клинически значимого кровотечения (p = 0,032).

В настоящей работе изучали несколько параметров, определяющих риск падений: тест «Встань и иди», факт падения за прошлый год и травмы, связанные с падением, по шкале «Возраст не помеха». В результате исследования ни один из данных параметров значимо не влиял на риск развития КЗНК. Разница в результатах могла быть обусловлена дизайном исследования, разницей в возрасте исследуемых пациентов, пациенты были старше (Ме 84 [ 82; 88] года vs Ме 75 [ 31; 96] лет). А также разницей в диагностических критериях определения кровотечений: в данном исследовании использовали определение КЗНК по шкале ISTH от 2015 г., тогда как в вышеописанной статье изучались клинически значимые кровотечения по шкале ISTH от 2010 г., которые требовали медицинского вмешательства и применения транексамовой кислоты, хирургического гемостаза, трансфузии, инфузии концентратов факторов свертывания крови и десмопрессина, что соответствует определению большого кровотечения по шкале ISTH от 2015 г., которая была использована в настоящем исследовании.

В ряде работ было изучено влияние хрупкости на риск развития кровотечений. В ретроспективном исследовании T. Yamamoto et al. [8] участвовали 240 пациентов с ФП (средний возраст составил 76,1 ± 10,0 года) на фоне приема ПОАК, из них 42,9 % составляли женщины. Пациенты делились на хрупких или нехрупких по шкале Rockwood от 2005 г. (хрупкие 5–9 баллов или нехрупкие 1–4 балла) [24]. Хрупкие пациенты составляли 50 % (средний возраст составил 81,2 ± 7,8 года) от общей численности пациентов, доля женщин — 55,8 %. Конечной точкой исследования являлась кумулятивная частота большого или симптоматического кровотечения в критической области или органе в соответствии с определениями, установленными ISTH от 2005 г. [25]. Результаты исследования показали, что кумулятивная частота кровотечений была значительно выше в группе хрупких пациентов по сравнению с группой нехрупких пациентов (p < 0,001).

В исследовании M. Søgaard et al. [9] представлены результаты наблюдательного когортного исследования по безопасности применения ПОАК по сравнению с варфарином у хрупких пациентов с ФП. В данном исследовании участвовали 32 048 пациентов, ранее не принимавших антикоагулянты. Медиана возраста пациентов, принимающих стандартную дозу ПОАК, была 75 (69; 81) лет. Хрупкость пациентов определялась по шкале госпитального риска хрупкости (hospital frailty risk score — HFRS) [26], согласно которой все пациенты были разделены на «промежуточный» (5–15 баллов) или «высокий» (>15 баллов) риск хрупкости. С «промежуточным» риском хрупкости в группе стандартной дозы ПОАК было 87,7 % (14138/16 122) пациентов. С «высоким» риском хрупкости в группе стандартной дозы ПОАК было 12,3 % (1984/16 122) пациентов. У пациентов с «промежуточным» риском хрупкости большое кровотечение для стандартной дозы ПОАК развилось у 2,77 % (392/14138), относительный риск (ОР) развития большого кровотечения на стандартной дозе ПОАК составил 0,71 (95 % ДИ 0,60–0,84). В группе с «высоким» риском хрупкости большое кровотечение у пациентов на фоне стандартной дозы ПОАК развилось у 3,53 % (70/1984), а ОР развития большого кровотечения составил 0,62 (95 % ДИ 0,41–0,92). Вспомогательный анализ, включающий любые кровотечения (включая КЗНК и малые кровотечения), приведшие к обращению в больницу, показал сопоставимые результаты. Несмотря на то что в группе пациентов с «высоким» риском хрупкости частота развития большого кровотечения несколько выше, чем в группе с «промежуточным» риском хрупкости, ОР развития большого кровотечения в группе с «высоким» риском хрупкости был ниже.

В исследовании M. Candeloro et al. [10] представлены результаты, отражающие связь фенотипа хрупкости у пациентов с ФП с более высоким риском таких неблагоприятных клинических исходов, как клинически значимое кровотечение, включающее в себя большое кровотечение и КЗНК. Пациенты были классифицированы как хрупкие, предхрупкие и нехрупкие. В исследование были включены 236 пациентов (медианный возраст 78 лет, 44 % женщин), из которых у 156 (66 %) была ФП и у 80 (34 %) — венозная тромбоэмболия. Девяносто восемь (41 %) пациентов были хрупкими, 115 (49 %) — предхрупкими, а 23 (10 %) — нехрупкими. За медианное время наблюдения в 304 дня частота клинически значимых кровотечений у хрупких пациентов составила 20 %, у предхрупких — 10 %, среди нехрупких пациентов клинически значимых кровотечений не встречалось.

В исследовании D. H. Kim et al. [11] представлены результаты ретроспективного исследования о влиянии хрупкости на связь ПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) с серьезным кровотечением у пациентов с ФП по сравнению с варфарином. Хрупкость определялась с помощью модели накопления дефицитов (индекс хрупкости на основе опроса, claims-based frailty index, CFI) [27]. Пациенты были разделены на следующие группы: нехрупкие, если CFI < 0,15, предхрупкие, если CFI 0,15–0,24, и хрупкие, если CFI ≥ 0,25. Средний возраст пациентов, принимающих как дабигатран, так и варфарин, в когорте дабигатрана был 76,4 ± 7,1 года, в когорте ривароксабана 76,8 ± 7,3 года, в когорте апиксабана 77,3 ± 7,4 года. Результаты данного исследования представлены в виде случаев на 1000 человеко-лет. Результаты исследования показали, что частота возникновения кровотечений при большом, желудочно-кишечном, внутричерепном кровотечениях возрастает с увеличением уровня хрупкости.

В отличие от вышеописанных исследований в настоящей работе хрупкость пациентов оценивалась по нескольким шкалам: шкала «Возраст не помеха», Краткая батарея тестов физического функционирования, Индекс хрупкости по шкале Rockwood от 2010 г. и по шкале SPRINT. В результате было показано, что наличие старческой астении или хрупкости, рассчитанной по данным параметрам, значимо не влияло на риск развития КЗНК, кроме того, пациенты с КЗНК были более крепкими по индексу хрупкости, рассчитанному по шкале SPRINT. Разница в результатах могла быть обусловлена также дизайном исследования, возрастом пациентов, диагностическими критериями определения кровотечений и методом измерения целевых показателей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем исследовании было показано, что социально активные, эмоционально устойчивые, мобильные и крепкие пациенты имеют более высокий риск развития КЗНК. И, наоборот, хрупкие пациенты могут реже сталкиваться с возникновением КЗНК. Также сниженная социальная активность, депрессия, нуждаемость в посторонней помощи и использование вспомогательных средств были связаны с меньшей частотой развития КЗНК. Были выявлены гериатрические факторы, которые могут являться предикторами КЗНК на фоне приема ПОАК у пациентов с ФП старше 80 лет, на основании которых была разработана прогностическая номограмма, позволяющая оценить вероятность развития КЗНК. Наибольшее влияние на прогноз оказали: количество проживающих в семье, индекс Бартел, индекс Лоутон, тест «Встань и иди» и использование вспомогательных средств. С учетом активного внедрения технологий искусственного интеллекта в клиническую практику полученные данные могут быть интегрированы в системы поддержки врачебных решений. Это позволит оценить риск развития КЗНК до его начала и отобрать пациентов, подверженных высокому риску, для дальнейшей работы в отношении профилактики этого нежелательного явления.