ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ РАПИТАЛАМ IN VIVO

Цель. Изучение механизмов действия фармацевтической субстанции Рапиталам на моделях паркинсонического синдрома.

Материалы и методы. На самцах мышей и крыс изучались различные эффекты новой фармакологической субстанции — Н-хлорофенил-метил-дигидро-метокси-метилфенил-оксопиридазина карбоксамид (Рапиталам). В ходе эксперимента воспроизводились различные модели паркинсонического синдрома: моделирование паркинсонического синдрома путем введения нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (МФТП), моделирование галоперидол-индуцированной каталепсии, моделирование апоморфин-индуцированной стереотипии, моделирование оксотреморин-индуцированного тремора с проведением последующих тестов. Для определения эффективности Рапиталама на симптоматику, полученную при введении животным МФТП, осуществлялись следующие тесты: тест «открытое поле», тест «вращающийся стержень», оценивалась сила хватки и степень ригидности по длине шага. При моделировании галоперидол-индуцированной каталепсии проводили тест горизонтального стержня. После введения апоморфина оценивали выраженность стереотипии в баллах. Для изучения холинергического звена использовалась модель оксотреморин-индуцированного тремора у крыс. После введения оксотреморина оценивали степень выраженности тремора на фоне введения исследуемых соединений.

Результаты. При анализе данных тестов «открытое поле», «вращающийся стержень», а также длины шага и силы хватки при моделировании синдрома паркинсонизма путем введения МФТП, межгрупповых статистических различий не выявлено. Таким образом, исследуемое соединение Рапиталам в дозах 2, 6 и 20 мг/кг и препарат сравнения Леводопа в дозе 60 мг/кг при пероральном введении мышам в течение 10 дней не оказывали влияния на показатели двигательной активности и моторной координации мышей. Также Рапиталам в дозах 1, 3 и 10 мг/кг, как и препарат сравнения Леводопа в дозе 50 мг/кг, не оказал влияния на выраженность галоперидол-индуцированной каталепсии и апоморфин-индуцированной стереотипии у крыс. При введении исследуемым животным оксотреморина наблюдалось статистически значимое снижение степени выраженности тремора на фоне введения Рапиталама в дозах 3 и 10 мг/кг.

Заключение. Рапиталам не оказывает влияния на моторные нарушения, обусловленные дофаминергическими механизмами. Исследуемое соединение обладает выраженным холиноблокирующим эффектом в дозах 3 и 10 мг/кг.

Конфликт интересов: автор заявил об отсутствии конфликта интересов.

1. Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006; 5(3): 235–245. DOI: 10.1016/S1474-4422(06)70373-8

2. Schapira A.H. Neurobiology and treatment of Parkinson’s disease. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30(1): 41–47. DOI: 10.1016/j.tips.2008.10.005

3. Schoepp D.D., Jane D.E., Monn J.A. Pharmacological agents acting at subtypes of metabotropic glutamate receptors. Neuropharmacology. 1999; 38(10): 1431–1476.

4. Avdeeva N.V., Nikitina V.A., Kochkarova I.S., Litvinova A.S. The possibility of administration of glutamate receptors antagonists in the treatment of Parkinson’s disease. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(3): 86–94. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-3-86-94

5. Wichmann T., DeLong M.R. Functional neuroanatomy of the basal ganglia in Parkinson’s disease. Adv. Neurol. 2003; 91: 9–18.

6. Boraud T., Bezard E., Bioulac B., Gross C.E. From single extracellular unit recording in experimental and human parkinsonism to the development of a functional concept of the role played by the basal ganglia in motor control. Prog. Neurobiol. 2002; 66(4): 265– 283. DOI: 10.1016/S0301-0082(01)00033-8

7. Авдеева Н.В., Сидорова С.А., Поветкин С.В. и др. Позитивная аллостерическая модуляция рецепторов mGluR4 как потенциальный подход к лечению болезни Паркинсона. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2018; 4: 125–130.

8. Corti C., Aldegheri L., Somogyi P., Ferraguti F. Distribution and synaptic localisation of the metabotropic glutamate receptor 4 (mGluR4) in the rodent CNS. Neuroscience. 2002; 110(3): 403–420. DOI: 10.1016/ S0306-4522(01)00591-7

9. Yang Z.-Q. Agonists and antagonists for group III metabotropic glutamate receptors 6, 7, and 8. Curr. Top. Med. Chem. 2005; 5(9): 913–918. DOI: 10.2174/1568026054750272

10. Conn P.J., Pin J.-P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997; 37: 205–237. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.37.1.205

11. Avdeeva N.V., Kulikov A.L., Pokrovskii M.V., Avtina T.V. Pharmacokinetic studies of new antiparkinsonian drug Rapitalam. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(4): 3–8. DOI: 10.18413/2500-235X-2016-2-4-3-8

12. Bogus S., Galenko-Yaroshevsky P., Suzdalev K. et al. 2-phenyl-1-(3-pyrrolidin-1-il-propyl)-1H-indole hydrochloride (SS-68): antiarrhythmic and cardioprotective activity and its molecular mechanisms of action (Part II). Research Results in Pharmacology. 2018; 4(3): 73–86. DOI: 10.3897/rrpharmacology.4.30329

13. Ogawa N., Hirose Y., Ohara S. et al. A simple quantitative bradykinesia test in MPTP treated mice. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1985; 50(3): 435–441.

14. Przedborski S., Vila M. The 1 methyl 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropiridine mouse model: а tool to explore the pathogenesis of Parkinson’s disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003; 991: 189–198.

15. Воронина Т.А., Вальдман Е.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению антипаркинсонической активности фармакологических веществ. В кн.: Хабриев Р.У., редактор. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина; 2005: 295–307.

16. Johnson K.A., Conn P.J., Niswender C.M. Glutamate receptors astherapeutic targets for Parkinson’s disease. CNS & Neurological Disorders — Drug Targets. 2009; 8(6): 475–491. DOI: 10.2174/187152709789824606

17. Pisani A., Bernardi G., Ding J., Surmeier D.J. Re-emergence of striatal cholinergic interneurons in movement disorders. Trends Neurosci. 2007; 30(10): 545–553. DOI: 10.1016/j.tins.2007.07.008

18. Мarino M.J., Conn P.J. Glutamate-based therapeutic approaches: allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 6(1): 98–102. DOI: 10.1016/j.coph.2005.09.006

19. Мarino M.J., Hess J.F., Liverton N. Targeting the metabotropic glutamate receptor mGluR4 for the treatment of diseases of the central nervous system. Curr. Top. Med. Chem. 2005; 5(9): 885–895. DOI: 10.2174/1568026054750263

20. DiChiara G., Morelli M., Consolo S. Modulatory functions of neurotransmitters in the striatum: ACh/dopamine/NMDA interactions. Trends Neurosci. 1994; 17(6): 228–233. DOI: 10.1016/0166-2236(94)90005-1

21. Lester D.B., Rogers T.D., Blaha C.D. Acetylcholine-dopamine interactions in the pathophysiology and treatment of CNS disorders. CNS Neurosci. Ther. 2010; 16(3): 137–162. DOI: 10.1111/j.1755- 5949.2010.00142.x