ИССЛЕДОВАНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО НЕОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕТИКА НА ОСНОВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ИОННЫХ КАНАЛОВ TRPA1

Цель. Изучить анальгетическую и противовоспалительную активность инновационной молекулы под лабораторным шифром ZC02-0012 из группы селективных блокаторов ионного канала TRPA1.

Материалы и методы. Исследование анальгетической активности ZС02-0012 проводили в тестах: горячей пластины и уксуснокислых корчей. Тест горячей пластины выполнен на белых лабораторных мышах. Субстанцию ZC02-0012 вводили в дозах 1, 3 и 9 мг/кг. В качестве препарата сравнения был выбран «Кеторол» в дозе 3,48 мг/кг. Для изучения анальгетических эффектов в тесте горячей пластины интактных белых лабораторных мышей помещали на разогретую до 55º пластину с целью определения базового уровня болевой чувствительности. Затем разделенным на группы животным вводили исследуемые вещества и повторяли тест горячей пластины через 30, 60, 90 и 120 минут. Для изучения анальгетических эффектов в тесте уксуснокислых корчей белым лабораторным крысам вводили субстанцию ZC02-0012 в дозах 0,46, 1,38 и 4,15 мг/кг. В качестве препарата сравнения был выбран «Кеторол» в дозе 1,6 мг/кг. Спустя 30 минут после внутримышечного введения и спустя 60 минут после внутрижелудочного введения осуществляли внутрибрюшинное введение 0,75% раствора уксусной кислоты из расчета 1 мл на 100 г массы животного. Подсчет количества корчей начинали спустя 15 минут от момента введения уксусной кислоты и продолжали в течение 30 минут. Противовоспалительные эффекты субстанции ZC02-0012 были изучены на модели острого экссудативного воспаления в ответ на субплантарное введение в правую заднюю лапку мыши 0,02 мл 2% водного раствора формальдегида. Через 4 часа после введения флогистика оценивали массу отечной лапки. Субстанцию ZC02-0012 в дозах 1, 3 и 9 мг/кг и препарат сравнения Диклофенак в дозе 13,91 мг/кг вводили внутрижелудочно либо внутримышечно за 45 минут до введения флогистика. О наличии и выраженности противовоспалительной активности судили по ингибирующему эффекту, выраженному в процентах.

Результаты. Установлено, что анальгетическая активность ZC02-0012 превышает таковую для кеторола как при внутримышечном, так и при внутрижелудочном пути введения по результатам тестов горячей пластины в дозах 3 и 9 мг/кг и уксуснокислых корчей в дозах 1,38 и 4,15 мг/кг, а противовоспалительная активность ZC02-0012 в дозах 3 и 9 мг/кг сопоставима с таковой для препарата «Диклофенак».

Заключение. Инновационная молекула под лабораторным шифром ZC02-0012 имеет выраженную анальгетическую и противовоспалительную активность и таким образом представляет интерес для проведения ее дальнейших исследований.

1. Данилов А.Б. Новые подходы в лечении пациентов с хронической болью. URL: http://www.lvrach. ru/2009/04/7634652/

2. The Societal Impact of Pain. European positioning statement: chronic pain fundamental for European health. International multi-stakeholder platform acknowledges chronic pain as disease in its own-European policy-makers challenged to respond. 2012. [Accessed on June 27, 2012]. Accessed from http://www.sip-platform.eu/sip-2012.html.

3. Gwyther L., Brennan F., Harding R. Advancing palliative care as a human right. J. Pain Symptom Manage. 2009; 38(5): 767–774. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2009.03.003

4. Hall J.K., Boswell M.V. Ethics, law, and pain management as a patient right. Pain Physician. 2009; 12(3): 499–506.

5. Varrassi G., Müller-Schwefe G, Pergolizzi J. et al. Pharmacological treatment of chronic pain — the need for CHANGE. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26(5): 1231–1245. DOI: 10.1185/03007991003689175

6. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2007; 115(12): 1634–1642. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.181424

7. Abramova S.N., Lazareva G.A. Pharmacotherapy exacerbations of chronic inflammatory conditions of female genital sphere using to Gepon and Longidaza. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016; 2(4): 55–67. DOI: 10.18413/2500-235X2016-2-4-55-67

8. Жураховская Д.В., Лоскутова Е.Е., Виноградова И.А. Маркетинговый анализ фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов на региональном уровне. Современные проблемы науки и образования. 2014; (2). URL: http://www.science-education.ru/116-12853

9. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology. 2000; 119(2): 521–535.

10. El-Setouhy D.A., Gamiel A.A., Badawi A.A. et al. Comparative study on the in vitro performance of blister molded and conventional lornoxicam immediate release liquitablets: accelerated stability study and anti-inflammatory and ulcerogenic effects. Pharm. Dev. Technol. 2017; 22(2): 256–265. DOI: 10.1080/10837450.2016.1221423

11. Halici Z., Polat B., Cadirci E. et al. Inhibiting renin angiotensin system in rate limiting step by aliskiren as a new approach for preventing indomethacin induced gastric ulcers. Chem. Biol. Interact. 2016; 258: 266– 275. DOI: 10.1016/j.cbi.2016.09.011

12. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Руководство для врачей. СПб.: Фолиант; 2001: 736.

13. Bjorkman D.J. Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications. Am. J. Med. 1999; 107(6А): 3S–8S.

14. Bahmani M., Sarrafchi A., Shirzad H. et al. Cardiovascular toxicity of cyclooxygenase inhibitors and promising natural substitutes. Curr. Pharm. Des. 2017; 23(6): 952–960. DOI: 10.2174/138161282266616100 6144942

15. Strom B.L., Carson J.L., Schinnar R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia. Arch. Int. Med. 1993: 153(18): 2119–2124.

16. Oude Munnik T.H., Annink-Smoors M., Hom H.W., Sportel E.T. Agranulocytosis and septic shock after metamizole use. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2016; 160: A9464.

17. Pedrazas López D., de Pablo Márquez B, García Font D., Sánchez García Е. Methamizole-induced agranulocytosis. Med Clin (Barc). 2016; 146(7): e41. DOI: 10.1016/j.medcli.2015.07.008

18. Bort R., Ponsoda X., Jover R. et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288(1): 65–72.

19. Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin. Liver Dis. 2003; 7(2): 401–413.

20. Pathan E., Gaitonde S., Rajadhyaksha S. et al. A longitudinal study of serum creatinine levels in patients of rheumatoid arthritis on long term NSAID therapy. J. Ass. Phys. Ind. 2003; 51: 1045–1049.

21. Van Staa T.P., Travis S., Leufkens H.G., Logan R.F. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology. 2004; 126(7): 1733–1739.

22. Zhang X., Donnan P.T., Bell S., Guthrie B. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology. 2017; 18(1): 256. DOI: 10.1186/s12882-017-0673-8

23. Beskhmelnitsyna E.A., Korokin M.V., Avtina T.V. et al. Ion channel TRPA1 is a promising therapeutic target for treatment of pain. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2015; 1(1): 20–22. DOI: 10.18413/2500-235X-2015-1-4-21-24

24. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Научный центр экспертизы средств медицинского применения. Под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. М.: Медицина; 2005: 832.