ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА АРГИНАЗЫ II НА МОДЕЛИ МОНОКРОТАЛИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Цель. Изучить фармакологическую активность низкомолекулярного селективного ингибитора аргиназы II (низкомолеклулярное соединение под лабораторным шифром ZB49) c химической формулой 2-{1-[3-(3-[хлороизоксазол-5-ил) пропил] пиперидин-4-ил}-6-(дигиброксиборил) норлейцин дигидрохлорид) на модели монокроталин-индуцированной легочной гипертензии

Материалы и методы. Работа выполнена на 40 половозрелых крысах самцах линии Вистар массой 180 –220 г. Моделирование монокроталиновой легочной гипертензии производили 20 животным с помощью подкожной инъекции спиртово-водного раствора монокроталина (МКТ) в дозе 60 мг/кг в объеме 0,5 мл на одно животное [5]. Через 7 дней после инъекции МКТ начинали введение исследуемой фармацевтической субстанции (ФС) (лабораторный шифр ZB49) в дозе 5 мг/кг. ZB49 вводили внутрижелудочно один раз в сутки с длительностью введения 21 день.

Результаты. При внутрижелудочном введении ФС ZB49 в дозе 5 мг/кг на фоне моделирования монокроталин-индуцированной легочной гипертензии обнаружено статистически значимое снижение коэффициента эндотелиальной дисфункции, систолического давления в полости правого желудочка (СДПЖ), среднего давления в полости правого желудочка (СрДПР), диастолического давления в полости правого желудочка (ДДПЖ), максимальной скорости сокращения (dP/dt max) и минимальной скорости сокращения (dP/dt min). Одновременно установлено статистически значимое положительное влияние ZB49 на показатели газового состава крови

Заключение. В исследовании доказана возможность использования ингибиторов аргиназы для предотвращения развития эндотелиальной дисфункции и нарушений метаболизма оксида азота при артериальной легочной гипертензии. Среди веществ данной группы как наиболее перспективные следует выделить селективные ингибиторы аргиназы 2.

Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

1. Кожевникова В.В., Медведева Н.А. Хроническое применение блокатора транспортера серотонина (флуоксетина) уменьшает степень развития монокроталиновой формы легочной гипертензии у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007; 70(5): 15–18.

2. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Моткина Е.В. Эндотелиальная дисфункция и бо лезни органов дыхания. Терапевтический архив. 2007; 79(3): 76–84.

3. Покровская Т.Г., Кочкаров В.И., Покровский М.В. и др. Использование L-аргинина в профилактике нарушений функции эндотелия в условиях ингибирования эндотелиальной и индуцибельной NO-синтаз. Аллергология и иммунология. 2008; 9(3): 328.

4. Покровский М.В., Покровская Т.Г., Кочкаров В.И., Артюшкова Е.Б. Эндотелиопротективные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота. Экспериентальная и клиническая фармакология. 2008; 71(2): 29–31.

5. Kaminskii Yu.G., Suslikov A.V., Tikhonova L.A. et al. Arginase, nitrates, and nitrites in the blood plasma and erythrocytes in hypertension and after therapy with lisinopril and simvastatin. Izvestiya Akademii Nauk, Seriya Biologicheskaya. 2011; (5): 524–531.

6. Thacher T.N., Gambillara V., Riche F. et al. Regulation of arginase pathway in response to wall shear stress. Atherosclerosis. 2010; 210(1): 63–70. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2009.10.031

7. Покровская Т.Г., Кочкаров В.И., Даниленко Л.М. и др. Эндотелиопротективное действие L-аргинина при фармакологическом способе моделирования дефицита оксида азота. Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармакология. 2005; 1(21), 4: 41–50.

8. Böger R.H. The pharmacodynamics of L-arginine. J. Nutr. 2007; 137 (6 Suppl 2): 1650S–1655S. DOI: 10.1093/jn/137.6.1650S

9. Bivalacqua T.J., Hellstrom W.J., Kadowitz P.J., Champion H.C. Increased expression of arginase II in human diabetic corpus cavernosum in diabetic-associated erectile dysfunction. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 283(4): 923–927. DOI: 10.1006/ bbrc.2001.4874

10. Якушев В.И., Покровский М.В., Бесхмельницына Е.А. и др. Аргиназа II — новая мишень для создания эндотелиопротекторов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015; (1): 26–30. DOI: 10.30895/1991- 2919-2015-0-1-26-30

11. You H., Gao T., Cooper T.K. et al. Arginase inhibition mediates renal tissue protection in diabetic nephropathy by a nitric oxide synthase 3-dependent mechanism. Kidney Int. 2013; 84(6):1189–1197. DOI: 10.1038/ki.2013.215

12. Shemyakin A., Kövamees O., Rafnsson A. et al. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2012; 126(25): 2943–2950. DOI: 10.1161/Circulationaha.112.140335

13. Khong S.M., Andrews K.L., Huynh N.N. et al. Arginase II inhibition prevents nitrate tolerance. Br. J. Pharmacol. 2012; 166(7): 2015–2023. DOI: 10.1111/j.1476- 5381.2012.01876.x

14. Toque H.A., Nunes K P., Rojas M. et al. Arginase 1 mediates increased blood pressure and contributes to vascular endothelial dysfunction in deoxycorticosterone acetate-salt hypertension. Front. Immunol. 2013; 4: 219. DOI: 10.3389/fimmu.2013.00219

15. Ivlitskaya I.L., Korokin M.V., Loktionov A.L. Pharmacological efficiency of statins and L-norvalin at an endotoxin-induced endothelial dysfunction. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(3): 25–35. DOI: 10.18413/2313-8971-2016-2- 2-25-35

16. Korokin M., Zhernakova N.I., Korokina L., Pokopejko O.N. Principles of pharmacological correction of pulmonary arterial hypertension. Research Results in Pharmacology. 2018; 4(2): 59–76. DOI: 10.3897/rrpharmacology.4.27732 17.

17. Denisyuk T.A., Lazareva G.A., Provotorov V.Y., Shaposhnikov A.A. Endothelium and cardioprotective effects of HMG-Co-A reductase in combination with L-arginine in endothelial dysfunction modeling. 2016. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(1): 4–8. DOI: 10.18413/2313-8971- 2016-2-1-4-8