СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ: ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — распространенное моногенное заболевание, которое встречается с частотой ~1:250 и характеризуется высоким содержанием в крови липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ранним развитием атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). Несмотря на то что вопросы скрининга и диагностики СГХС хорошо разработаны, а современная гиполипидемическая терапия способна значительно улучшить прогноз, выявляемость этого заболевания остается крайне низкой. Отмечено, что представления о СГХС в последние годы претерпели существенные изменения под влиянием результатов недавно выполненных крупных эпидемиологических исследований, в том числе с верификацией диагноза СГХС при помощи генетических тестов. В статье детально обсуждаются клинические проявления, а также современные медикаментозные и эктракорпоральные методы лечения СГХС.

Заключение. Таким образом, СГХС, которая до появления современных гиполипидемических препаратов оставалась заболеванием с плохим прогнозом из-за рано развивающихся АССЗ и связанной с ними преждевременной смерти, в настоящее время поддается успешному лечению, хотя и не устраняющему генетический дефект, но позволяющему достичь практически такой же продолжительности жизни, как в общей популяции. Однако для реализации всех возможностей современного лечения этого серьезного заболевания необходима программа скрининга таких больных, принятая на государственном уровне.

Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

1. Hovingh G.K., Davidson M.H., Kastelein J.J., O’Connor A.M. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur. Heart J. 2013; 34(13): 962–971. DOI: 10.1093/eurheartj/eht015

2. Iacocca M.A., Chora J.R., Carrié A. et al. СlinVar database of global familial hypercholesterolemiaassociated DNA variants. Hum. Mutat. 2018; 39(11): 1631–1640. DOI: 10.1002/humu.23634

3. Müller C. Xanthomata, hypercholesterolemia, angina pectoris. J. Int. Med. 1938; 95(S89): 75–84. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1938.tb19279.x

4. Khachadurian A.K. The inheritance of essential familial hypercholesterolemia. Am. J. Med. 1964; 37: 402–407.

5. Brown M.S., Goldstein J.L. Receptor-mediated control of cholesterol metabolism. Science. 1976; 191(4223): 150–154.

6. Benn M., Watts G.F., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Рopulation Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur. Heart J. 2016; 37(17): 1384–1394. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw028

7. Akioyamen L.E., Genest J., Shan S.D. et al. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017; 7(9): e016461. DOI: 10.1136/ bmjopen-2017-016461

8. Ershova A.I., Meshkov A.N., Bazhan S.S. et al. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE-RF. PLoS One. 2017; 12(7): e0181148. DOI: 10.1371/journal.pone.0181148

9. Cuchel M., Bruckert E., Ginsberg H.N., Raal F.J. European atherosclerosis society consensus panel on familial hypercholesterolaemia. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the consensus panel on familial hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 2014; 35(32): 2146–2157. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu274

10. Nordestgaard B.G., Chapman M.J. Humphries S.E. et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur. Heart J. 2013; 34(45): 3478– 3490. DOI: 10.1093/eurheartj/eht273

11. Ference B.A., Ginsberg H.N., Graham I. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J. 2017; 38(32): 2459– 2472. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx144

12. Widhalm K., Binder C.B., Kreissl A. et al. Sudden death in a 4-year-old boy: a near-complete occlusion of the coronary artery caused by an aggressive low-density lipoprotein receptor mutation (W556R) in homozygous familial hypercholesterolemia. J. Pediatr. 2011; 158(1): 167.

13. Ekici F., Özçobanoğlu S., Kardelen F. Premature coronary artery disease due to homozygous familial hypercholesterolemia in a 12-year-old girl. Balkan Med. J. 2018; 35(2): 208–211. DOI: 10.4274/balkanmedj.2017.0490

14. Nemati M. H., Astaneh B., Joubeh B. Triple coronary artery bypass graft in a 10-year-old child with familial hypercholesterolemia. Gen. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009; 57(2): 94–97.

15. Bourbon M., Alves A.C., Alonso R. et al. Mutational analysis and genotype-phenotype relation in familial hypercholesterolemia: The SAFEHEART registry. Atherosclerosis. 2017; 262: 8–13. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis

16. Sjouke В., Kusters D.M., Kindt I. et al. Homozygous autosomal dominant hypercholesterolaemia in the Netherlands: prevalence, genotype-phenotype relationship, and clinical outcome. Eur. Heart J. 2015; 36(9): 560–565. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu058

17. Perez de Isla L., Alonso R., Mata R. et al. Coronary heart disease, peripheral arterial disease, and stroke in familial hypercholesterolaemia: insights from the SAFEHEART registry (Spanish familial hypercholesterolaemia cohort study). Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016; 36(9): 2004–2010. DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307514

18. Slack J. Risks of ischaemic heart disease in familial hyperlipidemic states. Lancet. 1969; 2(7635): 1380– 1382.

19. Hopkins P., Stephenson S., Wu L.L. et al. Evaluation of coronary risk factors in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol. 2001; 87(5): 547–553.

20. Ferrières J., Lambert J., Lussier-Cacan S., Davignon J. Coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia patients with the same LDL receptor gene mutation. Circulation. 1995; 92(3): 290–295.

21. Civeira F., Castillo S., Alonso R. et al. Tendon xanthomas in familial hypercholesterolemia are associated with cardiovascular risk independently of the low-density lipoprotein receptor gene mutation. Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 2005; 25(9): 1960– 1965. DOI: 10.1161/01.ATV.0000177811.14176.2b

22. Starr B., Hadfield S.G., Hutten B.A. et al. Development of sensitive and specific age- and gender-specific low-density lipoprotein cholesterol cutoffs for diagnosis of first-degree relatives with familial hypercholesterolaemia in cascade testing. Clin. Chem. Lab. Med. 2008; 46(6): 791–803. DOI: 10.1515/ CCLM.2008.135

23. Humphries S.E., Norbury G., Leigh S. et al. What is the utility of DNA testing in patients with familial hypercholesterolemia. Curr. Opinion. Lipidol. 2008; 19(4): 362–368. DOI: 10.1097/ MOL.0b013e32830636e5

24. Рабочая группа Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА) по диагностике и лечению дислипидемий. При участии: Европейской ассоциации профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и реабилитации (EACPR). Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий 2016. Российский кардиологический жур нал. 2017; 5(145): 7–77. DOI: 10.15829/1560-4071- 2017-5-7-77

25. Perez de Isla L., Alonso R., Watts G. et al. Attainment of LDL-cholesterol treatments goals in patients with familial hypercholesterolemia. 5-year SAFEHEART registry follow-up. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67(11): 1278–1285. DOI: 10.1016/j. jacc.2016.01.008

26. Raal F.J., Hovingh G.K., Catapano A.L. Familial hypercholesterolemia treatments: Guidelines and new therapies. Atherosclerosis. 2018; 277: 483–492. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.859

27. Raal F.J., Pappu A.S., Illingworth D.R. et al. Inhibition of cholesterol synthesis by atorvastatin in homozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 2000; 150(2): 421–428.

28. Alonso R., Andres E., Mata N. et al. Lipoprotein (a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63(19): 1982–1989. DOI: 10.1016/j. jacc.2014.01.063

29. Kastelein J.J., Akdim F., Stroes E.S. et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia, N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1431–1443. DOI: 10.1056/NEJMoa0800742

30. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385(9965): 331–340. DOI: 10.1016/S0140- 6736(14)61399-4

31. Kastelein J.J., Ginsberg H.N., Langslet G. et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, Eur. Heart J. 2015; 36(43): 2996–3003. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv370

32. Raal F.J., Honarpour N., Blom D.J. et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 385(9965): 341–350. DOI: 10.1016/S0140- 6736(14)61374-X

33. Kastelein J.J., Robinson J.G., Farnier M. et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: Design and rationale of the ODYSSEY FH studies. Cardiovasc. Drugs Ther. 2014; 28(3): 281–289. DOI: 10.1007/s10557-014-6523-z

34. Hartgers M.L., Defesche J.C., Langslet G. et al. Alirocumab efficacy in patients with double heterozygous, compound heterozygous, or homozygous familial hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol. 2018; 12(2): 390–396. DOI: 10.1016/j.jacl.2017.12.008

35. Orringer C.E., Jacobson T.A., Saseen J.J. et al. Update on the use of PCSK9 inhibitors in adults: Recommendations from an Expert Panel of the National Lipid Association. J. Clin. Lipidol. 2017; 11(4): 880– 890. DOI: 10.1016/j.jacl.2017.05.001

36. Ray K.K., Landmesser U., Leiter L.A. et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N. Engl. J. Med. 2017; 376(15): 1430–1440. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758

37. Blom D.J., Averna M.R., Meagher E.A. et al. Longterm efficacy and safety of the microsomal triglyceride transfer protein inhibitor lomitapide in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation. 2017; 136(3): 332–335. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028208

38. Santos R.D., Duell P.B., East C. et al. Long-term efficacy and safety of mipomersen in patients with familial hypercholesterolaemia: 2-year interim results of an openlabel extension. Eur. Heart J. 2015; 36(9): 566–575.

39. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S. et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int. J. Cardiol. 2014; 171(3): 309–325. DOI: 10.1016/j. ijcard.2013.11.025