Кардиопротекторная эффективность комбинации энантиомеров 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина с розувастатином в модели доксорубициновой кардиомиопатии

Цель: изучить кардиопротекторное действие левовращающего энантиомера этилметилгидроксипиридина малата в комбинации с розувастатином на модели доксорубициновой кардиомиопатии.

Материал и методы. Исследование проведено на 80 сердцах крыс линии Wistar в установке для изолированного по Лангендорфу сердца (ООО «Кардиопротект», Санкт-Петербург) после 3-дневного моделирования доксорубициновой кардиомиопатии. Критериями для оценки кардиопротекторного действия при введении производных этилметилгидроксипиридина и этилметилгидроксипиридина с розувастатином были выбраны показатели сократимости левого желудочка, индекс «напряжения по времени» Тension-ТimeIndex (t TTI), исследование диаметра кардиомиоцитов.

Результаты. В ходе эксперимента было выявлено, что введение доксорубицина оказывает кардиотоксическое действие, проявляющееся в снижении сократимости левого желудочка на 30–45% и в увеличении индекса t TTI в 4 раза («дефект диастолы»). Введение рацемической смеси этилметилгидроксипиридина малата в дозе 93 мг/кг предупреждает снижение сократимости левого желудочка и препятствует развитию «дефекта диастолы», сдерживая увеличение индекса t TTI на 32%, при этом энантиомер этилметилгидроксипиридина в дозе 93 мг/кг обладает большей активностью и положительный эффект возрастает при комбинации с розувастатином в дозе 0,4 мг/кг.

Заключение. Использование производных оксипиридина в дозах 50 и 93 мг/кг, а также их комбинации с розувастатином предотвращало развитие «дефекта диастолы». Наиболее эффективной из исследуемых оказалась комбинация левовращающего энантиомера этилметилгидроксипиридина малата в дозе 93 мг/кг с розувастатином в дозе 0,4 мг/кг.

1. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени их действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(5): 37–47. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-5-37-47

2. Горошко О.А., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Архипов В.В., Демченкова Е.Ю. Клинико-фармакологические аспекты применения антиоксидантных лекарственных средств. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 4: 905–912.

3. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Ишемические и реперфузионные повреждения сердца: основные проявления и молекулярный механизм. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012; 5: 56–67.

4. Chaikittisilpa N., Krishnamoorthy V., Lele A.V, Qiu Q., Vavilala M.S. Characterizing the relationship between systemic infl ammatory response syndrome and early cardiac dysfunction in traumatic brain injury. J. Neurosci. Res. 2018; 96(4):661–670. DOI: 10.1002/jnr.24100

5. Lukyanova Y., Kolesnichenko P., Gureev V., Zhilinkova L. Evaluation of pharmacological correction of L-NAME-induced endothelial dysfunction, platelet aggregation and venous tone with diosmin “Detralex 1000 mg”. Research Results in Pharmacology. 2018; 4(4): 1–7.

6. Kaul S. The “no refl ow” phenomenon following acute myocardial infarction: mechanisms and treatment options. J. Cardiol. 2014; 64(2): 77–85. DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.03.008

7. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Колокольчикова Е.Г., Шашурин Д.А., Медведев О.С. Хроническое введение коэнзима Q10 ограничивает постинфарктное ремоделирование у крыс. Биохимия. 2007; 72(3): 407–416.

8. Zeng X., Wu J., Wu Q., Zhang J. L-malate enhances the gene expression of carried proteins and antioxidant enzymes in liver of aged rats. Physiol. Res. 2015; 64(1): 71–78.

9. Лезина В.П., Быстров В.Ф., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Исследование электронного состояния 3-оксипиридинов. Теоретическая и экспериментальная химия. 1964; 1(3): 4–12.

10. Новиков В.Е., Лосенкова С.О. Фармакология производных 3-оксипиридина. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2004; 4(1): 1–14.

11. Сернов Л.Н. Новый отечественный антиоксидант второго поколения. Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. 2013; 3: 4–6.

12. Блинов Д.С., Сернов Л.Н., Балашов В.П., Блинова Е.В., Пивкина Л.В., Гогина Е.Д., Ванькова Л.В., Вертянкин М.В., Бойко Г.Г., Красилина Т.В. Антиишемическая активность нового отечественного антиоксиданта — производного 3-гидроксипиридина этоксидола. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011; 152(11): 514–517.

13. Кукес В.Г., Горошко В.А. Оценка эффективности антиоксидантного действия при применении лекарственного средства этилметилгидроксипиридина малата (этоксидола). Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. 2013; 4: 26–28.

14. Trauelsen M., RexenUlven E., Hjorth S.A., Brvar M., Monaco C., Frimurer T.M., Schwartz T.W. Receptor structure-based discovery of non-metabolite agonists for the succinate receptor GPR91. Mol. Metab. 2017; 6(12): 1585–1596. DOI: 10.1016/j.molmet.2017.09.005

15. Маевский Е.И., Гришина Е.И. Биохимические основы механизма действия фумарат-содержащих препаратов. MEDLINE.RU. Российский биомедицинский журнал. 2017; 18(1): 50–80.

16. Shakhno E., Savitskaya T., Pokrovskaya T., Yakushev V., Pokrovskii M., Grinshpan D. Use of L-arginine immobilised on activated carbon for pharmacological correction of endothelial disfunction. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(1): 30–35. DOI: 10.18413/2313-8971-2016-2-1-30-35

17. Dekhuijzen P.N. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2004; 23(4): 629–636. DOI: 10.1183/09031936.04.00016804

18. Reznikov K.M., Gorbunova N.S., Kolesnichenko P.D., Tverskoy A.V., Kostina D.A., Bashkatova D.A., Nikitina V.A. Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature). Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2017; 3(1): 125–136. DOI: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136

19. Даниленко Л. М., Тимохина А.С., Хаванский А.В., Покровский М.В., Довгань А.П., Колесниченко П.Д., Тарасова А.П. Способ оценки кардиопротективной активности фармакологических средств. Свидетельство о государственной регистрации ПрЭВМ № 2643104 / 30.01.2018. Роспатент. URL: https://yandex.ru/patents/doc/RU2643104C1_20180130

20. Оковитый С.В., Радько С.В., Шустов Е.Б. Сукцинатные рецепторы (SUCNR1) как перспективная мишень фармакотерапии. Химико-фармацевтический журнал. 2015; 49(9): 3–7.

21. Шустов Е.Б., Каркищенко В.Н., Семенов Х.Х., Оковитый С.В., Болотова В.Ц., Юсковец В.Н. Поиск закономерностей, определяющих антигипоксическую активность соединений с ноотропным и нейропротекторным действием. Биомедицина. 2015; 1:18–23.