Частота и влияние мутации гена KRAS на выживаемость больных после хирургического лечения внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака

Цель исследования: изучение влияния мутации гена KRAS на клиническое течение болезни у пациентов с внутрипеченочным холангиоцеллюлярным раком (ВПХЦР) после хирургического лечения в российской популяции.

Материалы и методы. Проведено молекулярно-генетическое исследование образцов опухолевой ткани 33 больных с внутрипеченочным холангиоцеллюлярным раком, полученных после хирургического лечения с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. В российской популяции частота мутации гена KRAS при ВПХЦР составила 27%, преимущественно в 12 (78%), 13 (33%), 61 (55%), 117 (44%), 146 (44%) кодонах 2, 3, 4-го экзонов. В отношении KRAS-мутации внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак отличается выраженной гетерогенностью: как правило, имеет место множественная мутация гена KRAS в нескольких локусах и комутация в других генах, в частности, в генах IDH1/IDH2, PIK3CA, NRAS, BRAF. Мутация гена KRAS при ВПХЦР встречается у женщин достоверно чаще. Общая выживаемость была достоверно выше у пациентов с KRAS-мутацией по сравнению с диким типом гена. В отношении безрецидивной выживаемости в группах пациентов с мутантным и диким типом гена KRAS достоверной разницы выявлено не было.

Заключение. В российской популяции негативной ассоциации между мутацией в гене KRAS и клиническими исходами выявлено не было.

1. Pellino A., Loupakis F., Cadamuro M., Dadduzio V., Fassan M., Guido M., et al. Precision medicine in cholangiocarcinoma. Transl. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 3: 40. DOI: 10.21037/tgh.2018.07.02

2. Mavros M.N., Economopoulos K.P., Alexiou V.G., Pawlik T.M. Treatment and prognosis for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: systematic review and meta-analysis. JAMA Surg. 2014; 149(6): 565–574. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.5137

3. Rizvi S., Khan S.A., Hallemeier C.L., Kelley R.K., Gores G.J. Cholangiocarcinoma — evolving concepts and therapeutic strategies. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018; 15(2): 95–111. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.157

4. Churi C.R., Shroff R., Wang Y., Rashid A., Kang H.C., Weatherly J., et al. Mutation profiling in cholangiocarcinoma: Prognostic and therapeutic implications. PLoS One. 2014; 9(12): e115383. DOI: 10.1371/journal.pone.0115383

5. Водолажский Д.И., Антонец А.В., Двадненко К.В., Владимирова Л.Ю., Геворкян Ю.А., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю. Связь мутации гена KRAS с клинико-патологическими особенностями колоректального рака у пациентов юга России. Международный журнал экспериментального образования. 2014; (1–1): 65–68.

6. Loupakis F., Ruzzo A., Cremolini C., Vincenzi B., Salvatore L., Santini D., et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. Br. J. Cancer. 2009; 101(4): 715–721. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605177

7. Boeckx N., Peeters M., Van Camp G., Pauwels P., Op de Beeck K., Deschoolmeester V. Prognostic and Predictive Value of RAS Gene Mutations in Colorectal Cancer: Moving Beyond KRAS Exon 2. Drugs. 2015; 75(15): 1739–1756. DOI: 10.1007/s40265-015-0459-x

8. Pignochino Y., Sarotto I., Peraldo-Neia C., Penachioni J.Y., Cavalloni G., Migliardi G., et al. Targeting EGFR/HER2 pathways enhances the antiproliferative effect of gemcitabine in biliary tract and gallbladder carcinomas. BMC Cancer. 2010; 10: 631. DOI: 10.1186/1471-2407-10-631

9. Zou S., Li J., Zhou H., Frech C., Jiang X., Chu J.S.C., et al. Mutational landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma. Nat. Commun. 2014; 5: 5696. DOI: 10.1038/ncomms6696

10. Robertson S., Hyder O., Dodson R., Nayar S.K., Poling J., Beierl K., et al. The frequency of KRAS and BRAF mutations in intrahepatic cholangiocarcinomas and their correlation with clinical outcome. Hum. Pathol. 2013; 44(12): 2768–2773. DOI: 10.1016/j.humpath.2013.07.026

11. Wang Zh., Wang X.-Y., Li J.-H., Zhu W.-W. Prognostic values of prevalent gene mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016; 9(10): 18989–19001. URL: www.ijcem.com /ISSN:1940-5901/IJCEM0031067

12. Беляева А.В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2012. 24 с. URL: http://www.dslib.net/onkologia/mutacii-v-gene-k-ras-u-bolnyh-kolorektalnym-rakomjepidemiologija-i-klinicheskie.html

13. Walter D., Hartmann S., Waidmann O. Update on cholangiocarcinoma: Potential impact of genomic studies on clinical management. Z. Gastroenterol. 2017; 55(6): 575– 581. DOI: 10.1055/s-0043-102581

14. Wang Sh.-Ch., Wu Y.-T., Lui T.-T., Weng Sh.-W., You H.-L., Wei Y.-Ch., et al. Amplification and overexpression of the MET gene in intrahepatic cholangiocarcinoma correlate with adverse pathological features and worse clinical outcome. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2017; 10(6): 6809–6817. URL: www.ijcep.com/ISSN:1936-2625/IJCEP0043582

15. Deng Y., Wang L., Tan S., Kim G.P., Dou R., Chen D., et al. KRAS as a predictor of poor prognosis and benefit from postoperative FOLFOX chemotherapy in patients with stage II and III colorectal cancer. Mol. Оncol. 2015; 9(7): 1341–1347. DOI: 10.1016/j.molonc.2015.03.006

16. Ihle N.T., Byers L.A., Kim E.S., Saintigny P., Lee J.J., Blumenschein G.R., et al. Effect of KRAS oncogene substitutions on protein behavior: implications for signaling and clinical outcome. J. Natl. Cancer Inst. 2012; 104(3): 228–239. DOI: 10.1093/jnci/djr523

17. Harder J., Waiz O., Otto F., Geissler M., Olschewski M., Weinhold B., et al. EGFR and HER2 expression in advanced biliary tract cancer. World J. Gastroenterol. 2009; 15(36): 4511–4517. DOI: 10.3748/wjg.15.4511

18. Qiu L.X., Mao C., Zhang J., Zhu X.D., Liao R.Y., Xue K., et al. Predictive and prognostic value of KRAS mutations in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab: a meta-analysis of 22 studies. Eur. J. Cancer. 2010; 46(15): 2781–2787. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.05.022