Современные представления о лейкоэнцефалопатии с поражением ствола головного мозга и спинного мозга и повышенным содержанием лактата

В обзорной статье представлены современные литературные данные о редком генетическом заболевании — лейкоэнцефалопатии с поражением ствола головного мозга и спинного мозга и повышенным содержанием лактата. Описана история изучения заболевания. Изложены эпидемиологические данные о распространенности заболевания в популяции. Уделено внимание этиологии лейкоэнцефалопатии и описаны характерные генетические и патоморфологические изменения, связанные с мутацией в гене DARS2 и характеризующиеся недостаточностью митохондриальной аспартил т-РНК синтетазы. В обзоре дано описание специфической клинической картины, особенности клинических проявлений в различных возрастных периодах и указан ряд заболеваний, имеющих сходные клинические симптомы и патоморфологические изменения и требующих дифференциального диагноза. В статье показаны современные диагностические подходы к выявлению заболевания, с использованием прежде всего приемов нейровизуализации. Основным методом нейровизуализации лейкоэнцефалопатии является магнитно-резонансная томография, которая позволяет обнаружить специфические паттерны изменений, характерные для лейкоэнцефалопатии с поражением ствола головного мозга и спинного мозга, а магнитно-резонансная спектрометрия используется для уточнения содержания лактата в пораженном белом веществе головного мозга, которое чаще всего повышается. Окончательная верификация диагноза основана на выявлении у пациентов с характерной клинической картиной и изменениями при магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга мутации в гене DARS2. В обзоре представлена информация о современных методах лечения заболевания, основанных на патогенетическом воздействии, потенциально ограничивающем прогрессирование патологии, однако в связи с наличием генетической мутации основным подходом к лечению остается симптоматическая терапия.

лейкоэнцефалопатия, лактат, магнитно-резонансная томография

1. Werner R., Daum E., Felber S., Wöhrle J.C. Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and not always lactate elevation. Clin. Neuroradiol. 2018; 28(3): 451–453. DOI: 10.1007/s00062-017-0647-z

2. van Berge L., Hamilton E.M., Linnankivi T., Uziel G., Steenweg M.E., Isohanni P., et al., LBSL Research Group. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation: clinical and genetic characterization and target for therapy. Brain. 2014; 137(Pt 4): 1019–1029. DOI: 10.1093/brain/awu026

3. Wong L.С. Mitochondrial syndromes with leukoencephalopathies. Semin. Neurol. 2012; 32(1): 55–61. DOI: 10.1055/s-0032-1306387

4. Ardissone A., Tonduti D., Legati A., Lamantea E., Barone R., Dorboz I., et al. KARS-related diseases: progressive leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord calcifications as new phenotype and a review of literature. Orphanet. J. Rare. Dis. 2018;13(1):45. DOI: 10.1186/s13023-018-0788-4

5. Lebre A.S., Rio M., Faivre d’Arcier L., Vernerey D., Landrieu P., Slama A., et al. A common pattern of brain MRI imaging in mitochondrial diseases with complex I deficiency. J. Med. Genet. 2011;48(1):16–23. DOI: 10.1136/jmg.2010.079624

6. Finsterer J., Zarrouk-Mahjoub S. Involvement of the spinal cord in mitochondrial disorders. J. Neurosci. Rural. Pract. 2018; 9(2): 245–251. DOI: 10.4103/jnrp.jnrp_446_17

7. Yelam A., Nagarajan E., Chuquilin M., Govindarajan R. Leucoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation: a novel mutation in the DARS2 gene. BMJ Case Rep. 2019; 12(1): bcr2018–227755. DOI: 10.1136/bcr-2018-227755

8. Sissler M., González-Serrano L.E., Westhof E. Recent Advances in Mitochondrial AminoacyltRNASynthetases and Disease. Trends. Mol. Med. 2017; 23(8): 693–708. DOI: 10.1016/j.molmed.2017.06.002

9. Zhang J., Liu M., Zhou L., Zhang Z.B., Wang J.M., Jiang Y.W., Wu Y. DARS mutations responsible for hypomyelination with brain stem and spinal cord involvement and leg spasticity: report of two cases and review of literature. Zhonghua. Er. Ke. Za. Zhi. 2018; 56(3): 211–215. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2018.03.011

10. van Berge L., Dooves S., van Berkel C.G.M., Polder E., van der Knaap M.S., Scheper G.C. Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation is associated with cell-type-dependent splicing of mtAspRS mRNA. Biochem. J. 2012; 441(3): 955–962. DOI: 10.1042/BJ20110795

11. Synofzik M., Schicks J., Lindig T., Biskup S., Schmidt T., Hansel J., et al. Acetazolamide-responsive exercise-induced episodic ataxia associated with a novel homozygous DARS2 mutation. J. Med. Genet. 2011; 48(10): 713–715. DOI: 10.1136/jmg.2011.090282

12. Николаева Е.А., Козина А.А., Яблонская М.И., Харабадзе М.Н., Мамедов И.С., Золкина И.В., Новиков П.В. Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным уровнем лактата. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013; 58(5): 54–58.

13. Lan M.Y., Chang Y.Y., Yeh T.H., Lin T.K., Lu C.S. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL) with a novel DARS2 mutation and isolated progressive spastic paraparesis. J. Neurol. Sci. 2017; 372: 229–231. DOI: 10.1016/j.jns.2016.11.058

14. van Berge L., Doovestephanie S., van Berkel C.G.M., Polder E., van der Knaap M.S., Scheper G.C. Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation is associated with cell-type-dependent splicing of mtAspRS mRNA. Biochem. J. 2012; 441(3): 955–962. DOI: 10.1042/BJ20110795

15. Kassem H., Wafaie A., Abdelfattah S., Farid T. Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL): assessment of the involved white matter tracts by MRI. Eur. J. Radiol. 2014;83(1):191–196. DOI: 10.1016/j.ejrad.2013.09.023

16. Shimojima K., Higashiguchi T., Kishimoto K., Miyatake S., Miyake N., Takanashi J.I., et al. A Novel DARS2 mutation in a japanese patient with leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement but no lactate elevation. Hum. Genome. Var. 2017; 4: 17051. DOI: 10.1038/hgv.2017.51

17. Steenweg M.E., Ghezzi D., Haack T., Abbink T.E.M., Martinelli D., van Berkel C.G.M., et al. Leukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate ‘LTBL’ caused by EARS2 mutations. Brain. 2012;135(Pt 5): 1387–1394. DOI: 10.1093/brain/aws070

18. Moore S.A., Kumar N., Gavrilova R.H. Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement (and high lactate): raising the bar for diagnosis. J. Neurol. 2012; 259(11): 2494–2497. DOI: 10.1007/s00415-012-6596-1

19. Çavuşoğlu D., Olgaç-Dündar N., Öztekin Ö., Özdemir T.R., Arıcan P., Gençpınar P. The first pediatric case of leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation (LBSL) from Turkey.Turk. J. Pediatr. 2018; 60(2): 216–220x. DOI: 10.24953/turkjped.2018.02.018

20. Yahia A., Elsayed L., Babai A., Salih M.A., ElSadig S.M., Amin M., et al. Intra-familial phenotypic heterogeneity in a Sudanese family with DARS2-related leukoencephalopathy, brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation: a case report. BMC Neurol. 2018; 18(1): 175. DOI: 10.1186/s12883018-1180-7

21. Yamashita S., Miyake N., Matsumoto N., Osaka H., Iai M., Aida N., Tanaka Y. Neuropathology of leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate caused by a homozygous mutation of DARS2. Brain. Dev. 2013; 35(4): 312–316. DOI: 10.1016/j.braindev.2012.05.00

22. Mierzewska H., van der Knaap M.S., Scheper G.C., Bekiesinska-Figatowska M., Szczepanik E., Jurkiewicz E. Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation in the first Polish patient. Brain. Dev. 2011; 33(9): 713–717. DOI: 10.1016/j.braindev.2010.12.00

23. Колесникова Е.П., Кузенкова Л.М., Савостьянов К.В., Глоба О.В., Подклетнова Т.В. Клинические случаи лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным содержанием лактата при МР-спектроскопии (митохондриальная аспартил-тРНК-синтетазная недостаточность). Вопросы современной педиатрии. 2015; 14(6): 724–731. DOI: 10.15690/vsp.v14i6.1483

24. Moore D.R., Areta J., Coffey V.G., Stellingwerff T., Phillips S.M., Burke L.M., et al. Daytime pattern of post-exercise protein intake affects whole-body protein turnover in resistance-trained males. Nutr. Metab. (Lond.). 2012; 9(1): 91. DOI: 10.1186/1743-70759-91

25. Steenweg M.E., van Berge L., van Berkel C.G., de Coo I.F., Temple I.K., Brockmann K., et al. Early-onset LBSL: how severe does it get? Neuropediatrics. 2012; 43(6): 332–338. DOI: 10.1055/s-0032-1329395

26. Finsterer J., Zarrouk-Mahjoub S. Involvement of the Spinal Cord in Mitochondrial Disorders. J. Neurosci. Rural. Pract. 2018; 9(2): 245–251. DOI: 10.4103/jnrp.jnrp_446_17

27. Tzoulis C., Tran G.T., Coxhead J., Bertelsen B., Lilleng P.K., Balafkan N., et al. Molecular pathogenesis of polymerase γ-related neurodegeneration. Ann. Neurol. 2014; 76(1): 66–81. DOI: 10.1002/ana.24185

28. van der Knaap M.S., Hamilton E.M., van Berge L. Reply: DARS2 gene clinical spectrum: new ideas regarding an underdiagnosed leukoencephalopathy. Brain. 2014; 137(Pt 7): e290. DOI: 10.1093/brain/awu135

29. Labauge P., Dorboz I., Eymard-Pierre E., Dereeper O., Boespflug-Tanguy O. Clinically asymptomatic adult patient with extensive LBSL MRI pattern and DARS2 mutations. J. Neurol. 2011; 258: 335–337. DOI: 10.1007/s00415-010-5755-5

30. Cheng F.B., Shen P.P., Zhou H.W., Meng H.M., Yang Y., Feng J.C. Adult-onset leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement in Chinese Han population: a case report and literature review. Neurol. India. 2013; 61(2): 161–163. DOI: 10.4103/0028-3886

31. Карпова М.И., Василенко А.Ф., Короткова Д.Г., Кочетков И.В., Шестакова М.В., Буянова Г.В., Зарипова З.З. Лейкоэнцефалопатия с поздним началом с преимущественным поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышением лактата (клинические наблюдения). Нервно-мышечные болезни. 2019;9(3):32–39. DOI: 10.17650/2222-8721-2019-9-3-32-39

32. Taft R.J., Vanderver A., Leventer R.J., Damiani S.A., Simons C., Grimmond S.M., et al. Mutations in DARS cause hypomyelination with brain stem and spinal cord involvement and leg spasticity.Am. J. Hum. Genet. 2013; 92(5): 774–780. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.04.006

33. Tylki-Szymanska A., Jurkiewicz E., Zakharova E.Y., Bobek-Billewicz B. Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation: high outcome variation between two siblings. Neuropediatrics. 2014; 45(3): 188–191. DOI: 10.1055/s-0033-1364105

34. Schicks J., Schöls L., Synofzik M., Van Der Knaap M.S. Teaching neuroimages: MRI guides genetics: Leucoencephalophaty with brainstem and spinal cord involvement. Neurology. 2013; 80 (16): 176–177. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31828cf846.

35. Wolf N.I., Toro C., Kister I., Latif K.A., Leventer R., Pizzino A., et al. DARS-associated leukoencephalopathy can mimic a steroid-responsive neuroinflammatory disorder. Neurology. 2015; 84(3): 226–230. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001157

36. Martikainen M.H., Ellfolk U., Majamaa K. Impaired information-processing speed and working memory in leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and elevated lactate (LBSL) and DARS2 mutations: a report of three adult patients. J. Neurol. 2013; 260(8): 2078–2083. DOI: 10.1007/s00415-0136940-0