Роль полиморфных локусов VDR rs10735810, _MTHFR rs1801131, MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, VEGFA rs3025039 в патогенезе неразвивающейся беременности: проспективное когортное исследование

Введение. Одной из важнейших проблем современного практического акушерства и гинекологии остается преждевременное завершение беременности, в том числе невынашивание беременности. В связи с тем что нарушение реализации программы гестации на ранних сроках и, соответственно, выкидыши на ранних сроках в 80 % обусловлены генетическим сбросом — своего рода природным фильтром, представляет интерес анализ современных представлений о генетических аспектах неразвивающейся беременности.
Цель исследования — изучить частоту генотипов по генным полиморфизмам VDR rs10735810, MTHFR rs1801131, MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, VEGFA rs3025039 и выявить наличие взаимосвязи данных полиморфных локусов и недостаточности витамина D у пациенток с неразвивающейся беременностью (НБ).
Методы: обследовано 178 женщин в возрасте от 18 до 41 года. Основная группа — пациентки с НБ (n = 101), которых разделили на I группу (n = 58, пациентки с первой НБ) и II группу (n = 43, пациентки с повторными НБ). Контрольная группа (n = 77) — женщины с успешно протекающей беременностью (Z34.0), которая впоследствии завершилась срочными родами живым плодом. Генотипирование по полиморфным локусам VDR rs10735810, MTHFR rs1801131, MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, VEGFA rs3025039 было произведено у 177 пациенток. Уровень общего 25 (OH)D в сыворотке крови (n = 99) определяли методом масс-cпектрометрии. Статистический анализ данных выполнили с помощью пакетов прикладных программ StatSoft®Inc. (2011), Statistica (data analysis software system) version 10 (США).
Результаты. Установлено, что частоты генотипов по исследованным локусам среди пациенток с НБ не отличаются от таковых в группе женщин, родивших доношенных здоровых детей (р > 0,1). Не обнаружено взаимосвязи НБ в первом триместре и встречаемости вариантов полиморфизмов исследованных генов (р > 0,1). Генотип GG гена VDR у пациенток с повторными НБ выявляется даже реже, чем в контроле (14,0 % против 23,7 %; ОШ = 2,29; 95 % ДИ 0,738–7,075). Генотип GG по гену MTR выявляется вдвое чаще у пациенток с первой НБ по сравнению с контрольной группой, однако различие не достигает статистически значимых величин (8,6 % против 4,0 %). Генотип TT по изучаемому полиморфизму гена VEGF у пациенток с первой НБ встречается даже реже, чем в группе контроля (соответственно 3,5 % против 7,9 %). Для пациенток с НБ в первом триместре гестации установлена взаимосвязь с наличием дефицита витамина D и встречаемостью полиморфных вариантов генов VDR rs10735810 (p = 0,0304) и MTHFR rs1801133 (р = 0,0180). Для других исследованных генов такая связь отсутствует.
Заключение. Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о том, что генные полиморфизмы VDR rs10735810 и MTHFR rs1801133 при дефиците витамина D патогенетически ассоциированы с неразвивающейся беременностью.

1. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J., Brosens J.J., Brewin J., Ramhorst R., Lucas E.S., McCoy R.C., Anderson R., Daher S., Regan L., Al-Memar M., Bourne T., MacIntyre D.A., Rai R., Christiansen O.B., Sugiura-Ogasawara M., Odendaal J., Devall A.J., Bennett P.R., Petrou S., Coomarasamy A. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021; 397(10285): 1658– 1667. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00682-6

2. ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R., Christiansen O.B., Elson J., Kolte A.M., Lewis S., Middeldorp S., Nelen W., Peramo B., Quenby S., Vermeulen N., Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod. Open. 2018; 2018(2): hoy004. DOI: 10.1093/hropen/hoy004

3. Ghosh J., Papadopoulou A., Devall A.J., Jeffery H.C., Beeson L.E., Do V., Price M.J., Tobias A., Tunçalp Ö., Lavelanet A., Gülmezoglu A.M., Coomarasamy A., Gallos I.D. Methods for managing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database. Syst. Rev. 2021; 6(6): CD012602. DOI: 10.1002/14651858.CD012602.pub2

4. Magnus M.C., Wilcox A.J., Morken N.H., Weinberg C.R., Håberg S.E. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study. BMJ. 2019; 364: l869. DOI: 10.1136/bmj.l869

5. Popravka E.S., Dyatlova A.S., Lin’kova N.S., Krylova Y.S., Polyakova V.O, Kvetnoi I.M. Role of LIF Cytokine and CD34 Angiogenesis Marker in Non-Developing Pregnancy. Bull. Exp. Biol. Med. 2017; 163(6): 772– 776. DOI: 10.1007/s10517-017-3900-1

6. van der Pligt P., Willcox J., Szymlek-Gay E.A., Murray E., Worsley A., Daly R.M. Associations of Maternal Vitamin D Deficiency with Pregnancy and Neonatal Complications in Developing Countries: A Systematic Review. Nutrients. 2018; 10(5): 640. DOI: 10.3390/nu10050640

7. Daryanto B., Purnomo B.B., Gunawan A., Mayasari E.D., Kusumaningrum A.G., Tamara F., Hutama S.A., Fajar J. The association between vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of nephrolithiasis: A meta-analysis. Meta Gene. 2020; 23: 100628. DOI: 10.1016/j.mgene.2019.100628

8. Isbilen, E., Ulusal, H., Karaer, K., Kul, S., Yaman, D.M., Tepe, N.B., Kanbur, H.C., Tarakcioglu, M., Ozyurt, A.B. VDR gene polymorphisms as a significant factor in unexplained infertility. Gene Reports. 2020; 21: 100962. DOI: 1010.1016/j.genrep.2020.100962

9. Рамазанова Ф.У., Хамошина М.Б., Гигани О.О., Тулупова М.С. Витамин D и его рецепторы в патогенезе акушерских осложнений: современный взгляд на проблему. Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2020; 3(29): 75–80. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13011

10. Taymans S.E., Pack S., Pak E., Orban Z., Barsony J., Zhuang Z., Stratakis C.A. The human vitamin D receptor gene (VDR) is localized to region 12cen-q12 by fluorescent in situ hybridization and radiation hybrid mapping: genetic and physical VDR map. J. Bone. Miner. Res. 1999; 14(7): 1163–1166. DOI: 10.1359/jbmr.1999.14.7.1163

11. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004; 338(2): 143– 156. DOI: 10.1016/j.gene.2004.05.014

12. Rosenfeld T., Salem H., Altarescu G., Grisaru-Granovsky S., Tevet A., Birk R. Maternal-fetal vitamin D receptor polymorphisms significantly associated with preterm birth. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 296(2): 215–222. DOI: 10.1007/s00404-017-4412-y

13. Javorski N., Lima C.A.D., Silva L.V.C., Crovella S., de Azêvedo Silva J. Vitamin D receptor (VDR) polymorphisms are associated to spontaneous preterm birth and maternal aspects. Gene. 2018; 642: 58–63. DOI: 10.1016/j.gene.2017.10.087

14. Rezavand N., Tabarok S., Rahimi Z., Vaisi-Raygani A., Mohammadi E., Rahimi Z. The effect of VDR gene polymorphisms and vitamin D level on blood pressure, risk of preeclampsia, gestational age, and body mass index. J. Cell Biochem. 2019; 120(4): 6441– 6448. DOI: 10.1002/jcb.27934

15. Farajian-Mashhadi F., Eskandari F., Rezaei M., Eskandari F., Najafi D., Teimoori B., Moradi-Sharbabak M., Salimi S. The possible role of maternal and placental vitamin D receptor polymorphisms and haplotypes in pathogenesis of preeclampsia. Clin. Exp. Hypertens. 2020; 42(2): 171–176. DOI: 10.1080/10641963.2019.1601203

16. Siqueira T.W., Araujo Júnior E., Mattar R., Daher S. Assessment of Polymorphism of the VDR Gene and Serum Vitamin D Values in Gestational Diabetes Mellitus. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2019; 41(7): 425– 431. DOI: 10.1055/s-0039-1693678

17. Ferrazzi E., Tiso G., Di Martino D. Folic acid versus 5- methyl tetrahydrofolate supplementation in pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020; 253: 312–319. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2020.06.012

18. Mehta P., Vishvkarma R., Singh K., Rajender S. MTHFR 1298A>C Substitution is a Strong Candidate for Analysis in Recurrent Pregnancy Loss: Evidence from 14,289 Subjects. Reprod. Sci. 2022; 29(4): 1039– 1053. DOI: 10.1007/s43032-021-00530-5

19. Guo X., Yi H., Li T.C., Wang Y., Wang H., Chen X. Role of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Human Embryo Implantation: Clinical Implications. Biomolecules. 2021; 11(2): 253. DOI: 10.3390/biom11020253

20. Liu D.Y., Li R.Y., Fu L.J., Adu-Gyamfi E.A., Yang Y., Xu Y., Zhao L.T., Zhang T.F., Bao H.Q., Xu X.O., Gao X.H., Yang X.N., Ding Y.B. SNP rs12794714 of CYP2R1 is associated with serum vitamin D levels and recurrent spontaneous abortion (RSA): a case-control study. Arch. Gynecol. Obstet. 2021; 304(1): 179– 190. DOI: 10.1007/s00404-021-06004-y

21. Wang S., Xin X., Luo W., Mo M., Si S., Shao B., Shen Y., Cheng H., Yu Y. Association of vitamin D and gene variants in the vitamin D metabolic pathway with preterm birth. Nutrition. 2021; 89: 111349. DOI: 10.1016/j.nut.2021.111349

22. Magiełda-Stola J., Kurzawińska G., Ożarowski M., Karpiński T.M., Drews K., Seremak-Mrozikiewicz A. The Significance of VDR Genetic Polymorphisms in the Etiology of Preeclampsia in Pregnant Polish Women. Diagnostics (Basel). 2021; 11(9): 1698. DOI: 10.3390/diagnostics11091698

23. Liu J., Dai Q., Li W., Guo Y., Dai A., Wang Y., Deng M., Tang Z., She L., Chen X., Yang M. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with gestational diabetes mellitus-a case control study in Wuhan, China. BMC Pregnancy Childbirth. 2021; 21(1): 142. DOI: 10.1186/s12884-021-03621-y

24. Zhou Q., Wen S., Liu M., Zhang S., Jin X., Liu A. Association between Gene Polymorphisms of Vitamin D Receptor and Gestational Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2020; 18(1): 205. DOI: 10.3390/ijerph18010205

25. Siqueira T.W., Araujo Júnior E., Mattar R., Daher S. Assessment of Polymorphism of the VDR Gene and Serum Vitamin D Values in Gestational Diabetes Mellitus. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2019; 41(7): 425– 431. DOI: 10.1055/s-0039-1693678

26. Radzinsky V.E., Ramazanova F.U., Khamoshina M.B., Azova M.M., Orazov M.R., Orazmuradov A.A. Vitamin D insufficiency as a risk factor for reproductive losses in miscarriage. Gynecol. Endocrinol. 2021; 37(sup1): 8–12. DOI: 10.1080/09513590.2021.2006451

27. Wolski H., Kurzawińska G., Ożarowski M., Mrozikiewicz A.E., Drews K., Karpiński T.M., Bogacz A., Seremak-Mrozikiewicz A. Vitamin D receptor gene polymorphisms and haplotypes in the etiology of recurrent miscarriages. Sci. Rep. 2021; 11(1): 4646. DOI: 10.1038/s41598-021-84317-3

28. Dilley A., Benito C., Hooper W.C., Austin H., Miller C., El-Jamil M., Cottrell S., Benson J., Evatt B.L., Patterson-Bamett A., Eller D., Philipp C. Mutations in the factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2002; 11(3): 176–182. DOI: 10.1080/jmf.11.3.176.182

29. Ni W., Li H., Wu A., Zhang P., Yang H., Yang X., Huang X., Jiang L. Lack of association between genetic polymorphisms in three folate-related enzyme genes and male infertility in the Chinese population. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32(3): 369–374. DOI: 10.1007/s10815-014-0423-9

30. Wu X., Yang K., Tang X., Sa Y., Zhou R., Liu J., Luo Y., Tang W. Folate metabolism gene polymorphisms MTHFR C677T and A1298C and risk for preeclampsia: a meta-analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32(5): 797–805. DOI: 10.1007/s10815-014-0408-8

31. Zhang Y., Zhan W., Du Q., Wu L., Ding H., Liu F., Yin A. Variants c.677 C>T, c.1298 A>C in MTHFR, and c.66 A>G in MTRR Affect the Occurrence of Recurrent Pregnancy Loss in Chinese Women. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2020; 24(11): 717–722. DOI: 10.1089/gtmb.2020.0106

32. Kwon B.N., Lee N.R., Kim H.J., Kang Y.D., Kim J.S., Park J.W., Jin H.J. Folate metabolizing gene polymorphisms and genetic vulnerability to preterm birth in Korean women. Genes Genomics. 2021; 43(8): 937– 945. DOI: 10.1007/s13258-021-01082-3

33. Ahmed A.A.M., Azova M.M. Association of VEGFA, factor V and prothrombin gene polymorphisms with early pregnancy loss. Research Results in Biomedicine. 2021; 7(2): 111–116. DOI: 10.18413/2658-6533-2021-7-2-0-1

34. Li L., Donghong L., Shuguang W., Hongbo Z., Jing Z., Shengbin L. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene associated with recurrent spontaneous miscarriage. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2013; 26(7): 686-690. DOI: 10.3109/14767058.2012.746305

35. Rahmadhani R., Zaharan N.L., Mohamed Z., Moy F.M., Jalaludin M.Y. The associations between VDR BsmI polymorphisms and risk of vitamin D deficiency, obesity and insulin resistance in adolescents residing in a tropical country. PLoS One. 2017; 12(6): e0178695. DOI: 10.1371/journal.pone.0178695

36. Liu D.Y., Li R.Y., Fu L.J., Adu-Gyamfi E.A., Yang Y., Xu Y., Zhao L.T., Zhang T.F., Bao H.Q., Xu X.O., Gao X.H., Yang X.N., Ding Y.B. SNP rs12794714 of CYP2R1 is associated with serum vitamin D levels and recurrent spontaneous abortion (RSA): a case-control study. Arch. Gynecol. Obstet. 2021; 304(1): 179–190. DOI: 10.1007/s00404-021-06004-y

37. Енькова Е.В., Атякшин Д.А., Гайская О.В., Хоперская О.В. Оценка популяции тучных клеток децидуальной ткани и статуса витамина D у женщин с неразвивающейся беременностью в эмбриональном периоде. Вестник новых медицинских технологий. 2018; 25 (3): 21–27. DOI: 10.24411/1609-2163-2018-16141