Роль пируватдегидрогеназного комплекса в развитии ишемически-реперфузионного синдрома

Введение. Одним из ключевых звеньев энергетического метаболизма является пирватдегидрогеназный комплекс (ПДК), на активность которого может быть направлено действие некоторых цитопротекторов. Между тем их роль остается не до конца ясна. Известно, что в опухолевых клетках активация ПДК приводит к инверсии анаэробного гликолиза с усилением генерации свободных радикалов в дыхательной цепи и снижением жизнеспособности. В то же время имеются данные, свидетельствующие об увеличении сопротивляемости нормальных клеток гипоксии и реперфузии.
Цель исследования — проанализировать современную информацию о роли ПДК в развитии патобиохимических изменений при ишемически-реперфузионном синдроме и способах метаболической коррекции с использованием средств, способных регулировать активность рассматриваемого мультиферментного комплекса.
Методы. Проведен поиск литературных источников в базах данных eLIBRARY и PubMed с выбором статей, опубликованных за последние 10 лет на английском и русском языках, а также включением некоторых классических работ в выбранной области старше 10 лет. Для включения источников литературы рассматривали исследования любого дизайна, отражавшие представления о роли ПДК в развитии патобиохимических изменений при ишемически-реперфузионном поражении разных органов и тканей.
Результаты. Литературные данные указывают на снижение активности ПДК в ткани миокарда при инфаркте или сердечной недостаточности, на фоне острой гипоксии снижается активность фермента в скелетных мышцах. Активность ПДК также снижается в условиях хронического стресса и при длительных интенсивных мышечных нагрузках. При этом в ишемическом периоде активность ПДК остается на нормальном уровне, а переход к периоду реперфузии сопровождается резким снижением активности мультиферментного комплекса. Инактивация ПДК, возникающая в данных условиях, может быть реализована путем повреждения активными формами кислорода, а также изменением регуляторного контроля путем фосфорилирования/дефосфорилирования. Ключевая роль ПДК в развитии нарушений энергообмена на фоне ишемически-реперфузионных повреждений позволяет предложить две основные стратегии метаболической коррекции: 1) повышение активности ПДК (активатор — дихлорацетат натрия) или компенсация ее недостатка за счет введения субстратов цикла трикарбоновых кислот (ацетилкарнитин, β-гидроксибутират); 2) защита ПДК от повреждения (антиоксиданты).
Заключение. Основой нарушений энергообмена в реперфузионный период является снижение активности ПДК, а модификация его активности является перспективным направлением метаболической профилактики или коррекции ишемически-реперфузионных нарушений.

1. Thibodeau A., Geng X., Previch L.E., Ding Y. Pyruvate dehydrogenase complex in cerebral ischemia-reperfusion injury. Brain. Circ. 2016; 2(2): 61–66. DOI: 10.4103/2394-8108.186256

2. Golias T., Kery M., Radenkovic S., Papandreou I. Microenvironmental control of glucose metabolism in tumors by regulation of pyruvate dehydrogenase. Int. J. Cancer. 2019; 144(4): 674–686. DOI: 10.1002/ijc.31812

3. Stacpoole P.W. Therapeutic targeting of the pyruvate dehydrogenase complex/pyruvate dehydrogenase kinase (PDC/PDK) axis in cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2017; 109(11): djx071. DOI: 10.1093/jnci/djx071

4. Handzlik M.K., Constantin-Teodosiu D., Greenhaff P.L., Cole M.A. Increasing cardiac pyruvate dehydrogenase flux during chronic hypoxia improves acute hypoxic tolerance. J. Physiol. 2018; 596(15): 3357–3369. DOI: 10.1113/JP275357

5. Park S., Jeon J.H., Min B.K., Ha C.M., Thoudam T., Park B.Y., Lee I.K. Role of the pyruvate dehydrogenase complex in metabolic remodeling: differential pyruvate dehydrogenase complex functions in metabolism. Diabetes. Metab. J. 2018; 42(4): 270–281. DOI: 10.4093/dmj.2018.0101

6. Patel M.S., Nemeria N.S., Furey W., Jordan F. The pyruvate dehydrogenase complexes: structure-based function and regulation. J. Biol. Chem. 2014; 289(24): 16615–16623. DOI: 10.1074/jbc.R114.563148

7. Fukushima A., Alrob O.A., Zhang L., Wagg C.S., Altamimi T., Rawat S., Rebeyka I.M., Kantor P.F., Lopaschuk G.D. Acetylation and succinylation contribute to maturational alterations in energy metabolism in the newborn heart. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2016; 311(2): H347–Н363. DOI: 10.1152/ajpheart.00900.2015

8. Jha M.K., Jeon S., Suk K. Pyruvate Dehydrogenase Kinases in the Nervous System: Their Principal Functions in Neuronal-glial Metabolic Interaction and Neuro-metabolic Disorders. Curr. Neuropharmacol. 2012; 10(4): 393–403. DOI: 10.2174/157015912804143586

9. Kho A.R., Choi B.Y., Lee S.H., Hong D.K., Jeong J.H., Kang B.S., Kang D.H., Park K.H., Park J.B., Suh S.W. The effects of sodium dichloroacetate on mitochondrial dysfunction and neuronal death following hypoglycemia-induced injury. Cells. 2019; 8(5): 405. DOI: 10.3390/cells8050405

10. Blum J.I., Bijli K.M., Murphy T.C., Kleinhenz J.M., Hart C.M. Time-dependent PPARγ modulation of HIF-1α signaling in hypoxic pulmonary artery smooth muscle cells. Am. J. Med. Sci. 2016; 352(1): 71–79. DOI: 10.1016/j.amjms.2016.03.019

11. Echeverri Ruiz N.P., Mohan V., Wu J., Scott S., Kreamer M., Benej M., Golias T., Papandreou I., Denko N.C. Dynamic regulation of mitochondrial pyruvate metabolism is necessary for orthotopic pancreatic tumor growth. Cancer Metab. 2021; 9(1): 39. DOI: 10.1186/s40170-021-00275-4

12. Kim D.H., Chauhan S. The role of dichloroacetate in improving acute hypoxic tolerance and cardiac function: translation to failing hearts? J. Physiol. 2018; 596(15): 2967–2968. DOI: 10.1113/JP276217

13. Astratenkova, I.V., Rogozkin V.A. The role of acetylation/deacetylation of histones and transcription factors in regulating metabolism in skeletal muscles. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019; 49(3): 281–288. DOI 10.1007/s11055-019-00730-2

14. Chen J., Guccini I., Di Mitri D., Brina D., Revandkar A., Sarti M., Pasquini E., Alajati A., Pinton S., Losa M., Civenni G., Catapano C.V., Sgrignani J., Cavalli A., D’Antuono R., Asara J.M., Morandi A., Chiarugi P., Crotti S., Agostini M., Montopoli M., Masgras I., Rasola A., Garcia-Escudero R., Delaleu N., Rinaldi A., Bertoni F., Bono J., Carracedo A., Alimonti A. Compartmentalized activities of the pyruvate dehydrogenase complex sustain lipogenesis in prostate cancer. Nat. Genet. 2018; 50(2): 219–228. DOI: 10.1038/s41588-017-0026-3

15. Sutendra G., Kinnaird A., Dromparis P., Paulin R., Stenson T.H., Haromy A., Hashimoto K., Zhang N., Flaim E., Michelakis E.D. A nuclear pyruvate dehydrogenase complex is important for the generation of acetyl-CoA and histone acetylation. Cell. 2014; 158(1): 84–97. DOI: 10.1016/j.cell.2014.04.046

16. Dodd M.S., Atherton H.J., Carr C.A., Stuckey D.J., West J.A., Griffin J.L., Radda G.K., Clarke K., Heather L.C., Tyler D.J. Impaired in vivo mitochondrial Krebs cycle activity after myocardial infarction assessed using hyperpolarized magnetic resonance spectroscopy. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2014; 7(6): 895–904. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.114.001857

17. Piao L., Fang Y.H., Kubler M.M., Donnino M.W., Sharp W.W. Enhanced pyruvate dehydrogenase activity improves cardiac outcomes in a murine model of cardiac arrest. PLoS One. 2017; 12(9): e0185046. DOI: 10.1371/journal.pone.0185046

18. Morales-Alamo D, Guerra B, Santana A, Martin-Rincon M, Gelabert-Rebato M, Dorado C., Calbet J.A.L. Skeletal muscle pyruvate dehydrogenase phosphorylation and lactate accumulation during sprint exercise in normoxia and severe acute hypoxia: effects of antioxidants. Front. Physiol. 2018; 9: 188. DOI: 10.3389/fphys.2018.00188

19. Parolin M.L., Spriet L.L., Hultman E., Hollidge-Horvat M.G., Jones N.L., Heigenhauser G.J. Regulation of glycogen phosphorylase and PDH during exercise in human skeletal muscle during hypoxia. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000; 278(3): E522–E534. DOI: 10.1152/ajpendo.2000.278.3.E522

20. Gudiksen A., Schwartz C.L., Bertholdt L., Joensen E., Knudsen J.G., Pilegaard H. Lack of Skeletal Muscle IL-6 Affects Pyruvate Dehydrogenase Activity at Rest and during Prolonged Exercise. PLoS One. 2016; 11(6): e0156460. DOI: 10.1371/journal.pone.0156460

21. Martin E., Rosenthal R.E., Fiskum G. Pyruvate dehydrogenase complex: metabolic link to ischemic brain injury and target of oxidative stress. J. Neurosci. Res. 2005; 79(1–2): 240–247. DOI: 10.1002/jnr.20293

22. Чепур С.В., Плужников Н.Н., Чубарь О.В., Фатеев И.В., Бакулина Л.С., Литвиненко И.В. Ширяева А.И. Молочная кислота: динамика представлений о биологии лактата. Успехи современной биологии. 2021; 141(3): 227–247. DOI 10.31857/S0042132421030042

23. Sheeran F.L., Angerosa J., Liaw N.Y., Cheung M.M., Pepe S. Adaptations in Protein Expression and Regulated Activity of Pyruvate Dehydrogenase Multienzyme Complex in Human Systolic Heart Failure. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019; 2019: 4532592. DOI: 10.1155/2019/4532592

24. Lan R., Geng H., Singha P.K., Saikumar P., Bottinger E.P., Weinberg J.M., Venkatachalam M.A. Mitochondrial pathology and glycolytic shift during proximal tubule atrophy after ischemic AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 27(11): 3356–3367. DOI: 10.1681/ASN.2015020177

25. Sharma G., Wu C.Y., Wynn R.M., Gui W., Malloy C.R., Sherry A.D., Chuang D.T., Khemtong C. Real-time hyperpolarized 13C magnetic resonance detects increased pyruvate oxidation in pyruvate dehydrogenase kinase 2/4-double knockout mouse livers. Sci. Rep. 2019; 9(1): 16480. DOI: 10.1038/s41598-019-52952-6

26. Sapir G., Shaul D., Lev-Cohain N., Sosna J., Gomori M.J., Katz-Brull R. LDH and PDH Activities in the Ischemic Brain and the Effect of Reperfusion-An Ex Vivo MR Study in Rat Brain Slices Using Hyperpolarized [1-13C]Pyruvate. Metabolites. 2021; 11(4): 210. DOI: 10.3390/metabo11040210

27. Lazzarino G., Amorini A.M., Signoretti S., Musumeci G., Lazzarino G., Caruso G., Pastore F.S., Di Pietro V., Tavazzi B., Belli A. Pyruvate Dehydrogenase and Tricarboxylic Acid Cycle Enzymes Are Sensitive Targets of Traumatic Brain Injury Induced Metabolic Derangement. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(22): 5774. DOI: 10.3390/ijms20225774

28. Suh S.W., Gum E.T., Hamby A.M., Chan P.H., Swanson R.A. Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase. J. Clin. Invest. 2007; 117(4): 910–918. DOI: 10.1172/JCI30077

29. Kim J.H., Yoo B.H., Won S.J., Choi B.Y., Lee B.E., Kim I.Y., Kho A., Lee S.H., Sohn M., Suh S.W. Melatonin Reduces Hypoglycemia-Induced Neuronal Death in Rats. Neuroendocrinology. 2015; 102(4): 300–310. DOI: 10.1159/000434722

30. Eguchi K., Nakayama K. Prolonged hypoxia decreases nuclear pyruvate dehydrogenase complex and regulates the gene expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019; 520(1): 128–135. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.109

31. Jalal F.Y., Böhlke M., Maher T.J. Acetyl-L-carnitine reduces the infarct size and striatal glutamate outflow following focal cerebral ischemia in rats. Ann. NY Acad. Sci. 2010; 1199: 95–104. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2009.05351.x

32. Scafidi S., Racz J., Hazelton J., McKenna M.C., Fiskum G. Neuroprotection by acetyl-L-carnitine after traumatic injury to the immature rat brain. Dev. Neurosci. 2010; 32(5–6): 480–487. DOI: 10.1159/000323178

33. Mathias R.A., Greco T.M., Oberstein A., Budayeva H.G., Chakrabarti R., Rowland E.A., Kang Y., Shenk T., Cristea I.M. Sirtuin 4 is a lipoamidase regulating pyruvate dehydrogenase complex activity. Cell. 2014; 159(7): 1615–1625. DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.046

34. Mathias R.A., Greco T.M., Cristea I.M. Identification of Sirtuin4 (SIRT4) Protein Interactions: Uncovering Candidate Acyl-Modified Mitochondrial Substrates and Enzymatic Regulators. Methods Mol. Biol. 2016; 1436: 213–239. DOI: 10.1007/978-1-4939-3667-0_15

35. Petronilho F., Florentino D., Danielski L.G., Vieira L.C., Martins M.M., Vieira A., Bonfante S., Goldim M.P., Vuolo F. Alpha-Lipoic Acid Attenuates Oxidative Damage in Organs After Sepsis. Inflammation. 2016; 39(1): 357–365. DOI: 10.1007/s10753-015-0256-4

36. Dulhunty A.F., Wei-LaPierre L., Casarotto M.G., Beard N.A. Core skeletal muscle ryanodine receptor calcium release complex. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017; 44(1): 3–12. DOI: 10.1111/1440-1681.12676

37. Geng X., Elmadhoun O., Peng C., Ji X., Hafeez A., Liu Z., Du H., Rafols J.A., Ding Y. Ethanol and normobaric oxygen: novel approach in modulating pyruvate dehydrogenase complex after severe transient and permanent ischemic stroke. Stroke. 2015; 46(2): 492–499. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.006994

38. Richards E.M., Rosenthal R.E., Kristian T., Fiskum G. Postischemic hyperoxia reduces hippocampal pyruvate dehydrogenase activity. Free. Radic. Biol. Med. 2006; 40(11): 1960–1970. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.01.022

39. Brennan-Minnella A.M., Won S.J., Swanson R.A. NADPH oxidase-2: linking glucose, acidosis, and excitotoxicity in stroke. Antioxid. Redox. Signal. 2015; 22(2): 161–174. DOI: 10.1089/ars.2013.5767

40. Shen J., Rastogi R., Geng X., Ding Y. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activation and neuronal death after ischemic stroke. Neural. Regen. Res. 2019; 14(6): 948–953. DOI: 10.4103/1673-5374.250568

41. Kalogeris T., Bao Y., Korthuis R.J. Mitochondrial reactive oxygen species: a double edged sword in ischemia/reperfusion vs preconditioning. Redox. Biol. 2014; 2: 702–714. DOI: 10.1016/j.redox.2014.05.006

42. Sharma P., Benford B., Li Z.Z., Ling G.S. Role of pyruvate dehydrogenase complex in traumatic brain injury and Measurement of pyruvate dehydrogenase enzyme by dipstick test. J. Emerg. Trauma. Shock. 2009; 2(2): 67–72. DOI: 10.4103/0974-2700.50739

43. Radi R. Protein tyrosine nitration: biochemical mechanisms and structural basis of functional effects. Acc. Chem. Res. 2013; 46(2): 550–559. DOI: 10.1021/ar300234c

44. Xing G., Ren M., O’Neill J.T., Verma A., Watson W.D. Controlled cortical impact injury and craniotomy result in divergent alterations of pyruvate metabolizing enzymes in rat brain. Exp. Neurol. 2012; 234(1): 31–38. DOI: 10.1016/j.expneurol.2011.12.007

45. Hong D.K., Kho A.R., Choi B.Y., Lee S.H., Jeong J.H., Lee S.H., Park K.H., Park J.B., Suh S.W. Combined Treatment With Dichloroacetic Acid and Pyruvate Reduces Hippocampal Neuronal Death After Transient Cerebral Ischemia. Front. Neurol. 2018; 9: 137. DOI: 10.3389/fneur.2018.00137

46. Churchill E.N., Murriel C.L., Chen C.H., Mochly-Rosen D., Szweda L.I. Reperfusion-induced translocation of deltaPKC to cardiac mitochondria prevents pyruvate dehydrogenase reactivation. Circ. Res. 2005; 97(1): 78–85. DOI: 10.1161/01.RES.0000173896.32522.6e

47. Semenza G.L. Regulation of metabolism by hypoxia-inducible factor 1. Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. 2011; 76: 347–353. DOI: 10.1101/sqb.2011.76.010678

48. Li J., Yang Y.L., Li L.Z., Zhang L., Liu Q., Liu K., Li P., Liu B., Qi L.W. Succinate accumulation impairs cardiac pyruvate dehydrogenase activity through GRP91-dependent and independent signaling pathways: Therapeutic effects of ginsenoside Rb1. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Basis. Dis. 2017; 1863(11): 2835–2847. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.07.017

49. Glushakova L.G., Judge S., Cruz A., Pourang D., Mathews C.E., Stacpoole P.W. Increased superoxide accumulation in pyruvate dehydrogenase complex deficient fibroblasts. Mol. Genet. Metab. 2011; 104(3): 255–260. DOI: 10.1016/j.ymgme.2011.07.023

50. Bowker-Kinley M.M., Davis W.I., Wu P., Harris R.A., Popov K.M. Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Biochem. J. 1998; 329(Pt1): 191–196. DOI: 10.1042/bj3290191

51. Berendzen K., Theriaque D.W., Shuster J., Stacpoole P.W. Therapeutic potential of dichloroacetate for pyruvate dehydrogenase complex deficiency. Mitochondrion. 2006; 6(3): 126–135. DOI: 10.1016/j.mito.2006.04.001

52. Wang P., Chen M., Yang Z., Yu T., Zhu J., Zhou L., Lin J., Fang X., Huang Z., Jiang L., Tang W. Activation of Pyruvate Dehydrogenase Activity by Dichloroacetate Improves Survival and Neurologic Outcomes After Cardiac Arrest in Rats. Shock. 2018; 49(6): 704–711. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000971

53. Цымбалюк И.Ю., Мануйлов А.М., Попов К.А., Дьяков О.В. Метаболическая коррекция ишемическиреперфузионного повреждения печени при ее васкулярной эксклюзии в эксперименте. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2017; 10(2): 130–136. DOI: 10.18499/2070-478X-2017-10-2-130-136

54. Цымбалюк И.Ю., Мануйлов А.М., Попов К.А., Басов А.А. Метаболическая коррекция дихлорацетатом натрия ишемически-реперфузионного повреждения при сосудистой изоляции печени в эксперименте. Новости хирургии. 2017; 25 (5): 447–453. DOI: 10.18484/2305-0047.2017.5.447

55. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Подоксенов Ю.К., Горбунов А.С., Жанг И., Пей Ж.М. Роль брадикинина в механизме ишемического прекондиционирования сердца. Перспективы применения брадикинина в кардиохирургической практике. Вестник РАМН. 2015; 70(2): 188–195. DOI: 10.15690/vramn.v70i2.1312

56. Петров С.А., Данилова А.О., Карпов Л.М. Влияние комплексов водорастворимых витаминов на активность некоторых ферментов при диабете. Биомедицинская химия. 2014; 60(6): 623–630. DOI: 10.18097/pbmc20146006623

57. Shokri-Mashhadi N., Aliyari A., Hajhashemy Z., Saadat S., Rouhani M.H. Is it time to reconsider the administration of thiamine alone or in combination with vitamin C in critically ill patients? A meta-analysis of clinical trial studies. J. Intensive. Care. 2022; 10(1): 8. DOI: 10.1186/s40560-022-00594-8

58. Attaluri P., Castillo A., Edriss H., Nugent K. Thiamine Deficiency: An Important Consideration in Critically Ill Patients. Am. J. Med. Sci. 2018; 356(4): 382–390. DOI: 10.1016/j.amjms.2018.06.015

59. Lerner R.K., Pessach I., Rubinstein M., Paret G. Lactic Acidosis as Presenting Symptom of Thiamine Deficiency in Children with Hematologic Malignancy. J. Pediatr. Intensive. Care. 2017; 6(2): 132–135. DOI: 10.1055/s-0036-1587325

60. Asmaro K., Fu P., Ding Y. Neuroprotection & mechanism of ethanol in stroke and traumatic brain injury therapy: new prospects for an ancient drug. Curr. Drug. Targets. 2013; 14(1): 74–80. DOI: 10.2174/138945013804806505

61. Cai L., Stevenson J., Geng X., Peng C., Ji X., Xin R., Rastogi R., Sy C., Rafols J.A., Ding Y. Combining Normobaric Oxygen with Ethanol or Hypothermia Prevents Brain Damage from Thromboembolic Stroke via PKC-Akt-NOX Modulation. Mol. Neurobiol. 2017; 54(2): 1263–1277. DOI: 10.1007/s12035-016-9695-7

62. Boroujeni M.B., Khayat Z.K., Anbari K., Niapour A., Gholami M., Gharravi A.M. Coenzyme Q10 protects skeletal muscle from ischemia-reperfusion through the NF-kappa B pathway. Perfusion. 2017; 32(5): 372–377. DOI: 10.1177/0267659116683790

63. Connell B.J., Saleh M., Khan B.V., Saleh T.M. Lipoic acid protects against reperfusion injury in the early stages of cerebral ischemia. Brain Res. 2011; 1375: 128–136. DOI: 10.1016/j.brainres.2010.12.045

64. Ding Y., Zhang Y., Zhang W., Shang J., Xie Z., Chen C. Effects of Lipoic Acid on Ischemia-Reperfusion Injury. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021; 2021: 5093216. DOI: 10.1155/2021/5093216

65. Mohammadrezaei Khorramabadi R., Anbari K., Salahshoor M.R., Alasvand M., Assadollahi V., Ghol ami M. Quercetin postconditioning attenuates gastrocnemius muscle ischemia/reperfusion injury in rats. J. Cell. Physiol. 2020; 235(12): 9876–9883. DOI: 10.1002/jcp.29801

66. Sarkaki A., Rashidi M., Ranjbaran M., Asareh Zadegan Dezfuli A., Shabaninejad Z., Behzad E., Adelipour M. Therapeutic Effects of Resveratrol on Ischemia-Reperfusion Injury in the Nervous System. Neurochem. Res. 2021; 46(12): 3085–3102. DOI: 10.1007/s11064-021-03412-z

67. Jankauskas S.S., Andrianova N.V., Alieva I.B., Prusov A.N., Matsievsky D.D., Zorova L.D., Pevzner I.B., Savchenko E.S., Pirogov Y.A., Silachev D.N., Plotnikov E.Y., Zorov D.B. Dysfunction of Kidney Endothelium after Ischemia/Reperfusion and Its Prevention by Mitochondria-Targeted Antioxidant. Biochemistry (Mosc). 2016; 81(12): 1538–1548. DOI: 10.1134/S0006297916120154

68. Ke B., Shen X.D., Zhang Y., Ji H., Gao F., Yue S., Kamo N., Zhai Y., Yamamoto M., Busuttil R.W., Kupiec-Weglinski J.W. KEAP1-NRF2 complex in ischemia-induced hepatocellular damage of mouse liver transplants. J. Hepatol. 2013; 59(6): 1200–1207. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.07.016

69. Greco T., Fiskum G. Brain mitochondria from rats treated with sulforaphane are resistant to redox-regulated permeability transition. J. Bioenerg. Biomembr. 2010; 42(6): 491–749. DOI: 10.1007/s10863-010-9312-9

70. Singh A., Happel C., Manna S.K., Acquaah-Mensah G., Carrerero J., Kumar S., Nasipuri P., Krausz K.W., Wakabayashi N., Dewi R., Boros L.G., Gonzalez F.J., Gabrielson E., Wong K.K., Girnun G., Biswal S. Transcription factor NRF2 regulates miR-1 and miR-206 to drive tumorigenesis. J. Clin. Invest. 2013; 123(7): 2921–2934. DOI: 10.1172/JCI66353