Эффективность этиотропной терапии у пациентов с хроническим рецидивирующим течением орального кандидоза: рандомизированное контролируемое клиническое исследование

ВВЕДЕНИЕ

Ранняя диагностика и эффективное лечение орального кандидоза является одной из актуальных проблем мирового здравоохранения, что объясняется высокой распространенностью грибковых инфекций. Согласно современным эпидемиологическим глобальным оценкам многие десятки миллионов человек страдают кандидозом слизистых оболочек, при этом ежегодно наблюдается прирост около 2 000 000 случаев кандидоза полости рта. В последнее время увеличилось количество больных с рецидивирующими микотическими поражениями полости рта вследствие эскалации инфекции, вызываемой мутациями коронавируса SARS-CoV-2 и пандемии COVID-19 [1–3].

Кроме того, предикторами развития рецидивов кандидозного стоматита могут выступать плохо контролируемый сахарный диабет, состояния иммунодефицита, использование антибиотиков, лечение глюкокортикоидами, заместительная гормональная терапия, генетическая предрасположенность, а также отсутствие санации зубов и низкий уровень гигиены полости рта. Возрастная группа пожилых пациентов представляет собой важный фактор риска в плане возникновения повторных эпизодов оральной кандидозной инфекции, распространенность которой у них составляет 10%. Дополнительными триггерами у пожилых пациентов являются некачественные ортопедические конструкции в полости рта, ношение полных съемных протезов [4–7].

Рецидивы кандидозного стоматита можно объяснить и неэффективностью проводимой ранее противогрибковой терапии вследствие назначения антифунгального препарата, к которому возбудитель проявляет устойчивость, что можно было бы выявить на основе результатов бакпосева с определением чувствительности грибковой флоры к антимикотикам.

Candida albicans признается основным этиологическим видом грибов рода Candida, связанным с оральным кандидозом [8][9]. Однако проблема заключается в том, что наблюдается постоянный рост числа других видов Candida, таких как C. glabrata, C. tropicalis, C. crusei, которые все чаще идентифицируются в качестве важных агентов инфекций ротовой полости человека [10–12]. Исследователи предполагают, что эти виды с большей вероятностью будут рефрактерны к противогрибковым препаратам и могут вызывать рецидивы заболевания [13][14]. Особенно клиницистов беспокоит повышение устойчивости грибов рода Candida к флуконазолу — наиболее часто используемому противогрибковому препарату для профилактики и лечения кандидозных инфекций [15][16].

Таким образом, идентификация и определение чувствительности к противогрибковым препаратам необходимы для выбора эффективной этиотропной терапии и профилактики рецидивов орального кандидоза.

Цель исследования — определить эффективность этиотропной терапии у пациентов с хроническим рецидивирующим течением орального кандидоза.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование 56 пациентов в рамках консультативного совета по заболеваниям слизистой оболочки рта на базе кафедры стоматологии Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России) в условиях ГАУЗ «Волгоградская областная клиническая стоматологическая поликлиника».

Критерии соответствия

Критерии включения

Верификация диагнозов «В37.02 Хронический гиперпластический кандидозный стоматит» и «В37.03 Хронический эритематозный (атрофический) кандидозный стоматит» при развитии рецидивирующего течения, при этом количество рецидивов кандидозного стоматита не менее 4 в год; отсутствие эффекта от предыдущего лечения; количество Candida spp., выявленных в результате бакпосева более 10³ КОЕ/мг; возраст от 45 до 74 лет; информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения

Наличие острых инфекционных заболеваний; декомпенсированные формы хронических заболеваний; возраст менее 45 и более 74 лет; первичный эпизод орального кандидоза; острые клинические формы кандидозного стоматита; количество Candida spp. в клинических изолятах менее 10³ КОЕ/мг; общие противопоказания к назначению терапии азолами; отказ от информированного согласия.

Критерии исключения

Несоблюдение пациентом рекомендаций по профилактике и лечению, непереносимость назначаемых лекарственных средств; выявленная в ходе исследования, отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Условия проведения

Обследование и отбор пациентов проводились на базе кафедры стоматологии Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России) и ГАУЗ «Волгоградская областная клиническая стоматологическая поликлиника».

Продолжительность исследования

Обследование, лечение и анализ полученных данных проводились в период с сентября 2020 по ноябрь 2022 г.

Медицинские вмешательства

После предварительного обследования пациенты получали дифференцированную этиотропную фунгицидную терапию, направленную на ликвидацию инфекционного агента, с применением препаратов из группы триазолов. Больные группы сравнения принимали флуконазол (антимикотик из группы триазолов I поколения) по схеме: по 150 мг 1 раз в день перорально трижды с интервалами в 72 часа, а затем в качестве поддерживающей терапии в течение 6 месяцев — 150 мг перорально 1 раз в неделю. Пациентам основной группы назначался вориконазол (триазол II поколения). Алгоритм лечения: вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в день в течение 3 дней, затем местно 2 раза в день в виде аппликаций 1% раствора вориконазола, приготовленного ex tempore, путем разведения порошка 19 мл воды для инъекций до получения раствора, содержащего 10 мг/мл вориконазола объемом 20 мл. Супрессивная терапия — вориконазол по 200 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Помимо этиотропной терапии, пациентам обеих групп было назначено комплексное лечение по схеме, направленной на стимуляцию иммунологической защиты организма (сублингвальный прием смеси лизата бактерий по 1 таблетке 8 раз в сутки), восстановление витаминно-минеральной недостаточности (препараты железа в комбинации с витаминами группы В, С, РР и корнем солодки — по 1 ч. л. 3 р/д после еды), коррекцию дисбаланса экосистемы полости рта (конкурентные пробиотики по 1 капсуле 3 раза в день во время еды).

Кроме того, больным проводилась местная симптоматическая терапия: антисептическая обработка 0,06% раствором хлоргексидина биглюконата, обезболивание 15% гелем лидокаина, для стимуляции эпителизации — 3,44% масляный раствор ретинола. В качестве устранения предикторов кандидозного стоматита пациентам рекомендовалась санация полости рта и профессиональная гигиена. С целью восстановления функции жевания больные направлялись на ортопедическое лечение.

Далее состояние пациентов оценивали с учетом динамики жалоб, клинической картины и лабораторных показателей повторного бактериологического посева материала спустя 3 недели, 6 и 12 месяцев после окончания лечения и отдаленной реколонизации экосистемы.

Исходы исследования

Основной исход исследования

Критериями основного исхода исследования являлись регрессия клинических проявлений орального кандидоза, уменьшение числа Candida spp. ниже порогового уровня 10³ КОЕ до их полного исчезновения.

Дополнительные исходы исследования

Исследованием не предусмотрены.

Методы регистрации исходов

Верификация диагнозов «В37.02 Хронический гиперпластический кандидозный стоматит» и «В37.03 Хронический эритематозный (атрофический) кандидозный стоматит» осуществлялась по совокупности клинических и лабораторных критериев.

Клинические методы — обследование пациентов включало выяснение жалоб, сбор анамнеза для выявления факторов риска, особенностей течения и частоты развития рецидивов орального кандидоза. Регистрацию клинико-дифференциального типа изменений слизистой оболочки рта проводили с учетом цвета, влажности, локализации, формы и размеров элементов поражения. В клиническую часть исследования входила оценка состояния зубов с помощью индекса КПУ, определение уровня гигиены полости рта с помощью индекса Грина — Вермильона (OHI-S), выявление наличия и качества ортопедических конструкций. Кроме того, все пациенты проходили комплексное обследование у смежных специалистов с целью выявления триггерных факторов развития повторных эпизодов орального кандидоза.

Лабораторная диагностика орального кандидоза проводилась с целью идентификации возбудителя путем анализа данных бактериологического посева на питательную среду Сабуро (Sabouraudagar) материала, удаленного с патологических участков слизистой оболочки рта с учетом количества грибов Candida, выраженного в колониеобразующих единицах (КОЕ/мг). Для микробиологической верификации кандидоза использовали следующую градацию количественной грибковой характеристики (КОЕ/мг): минимальное количество — 10² и ниже (не является достаточным основанием для постановки диагноза), пороговое — 10³ (является численным диагностическим индикатором кандидозного поражения), умеренное — более 10⁴, высокое — выше 10⁵. Было протестировано 224 клинических изолята штаммов Candida spp. (56 — первоначально с целью идентификации возбудителя и 168 — для контроля лечения и выявления рецидивов в течение года). Определение чувствительности выявленных видов Candida проводили к флуконазолу, итраконазолу, вориконазолу.

Рандомизация

Рандомизация методом «генерации случайных чисел» 56 пациентов с хроническим рецидивирующим течением орального кандидоза осуществлялась в 2 группы с сопоставимыми половозрастными характеристиками и клиническими формами кандидоза слизистой оболочки рта: основную (n = 28) и группу сравнения (n = 28). Критерием разделения пациентов на группы служили различные схемы этиотропной терапии.

Обеспечение анонимности данных

Сокрытие данных рандомизации было проведено методом присвоения уникального номера, сгенерированного случайным порядком каждому пациенту до начала лечения, и распределение их по группам автоматической компьютерной системой при участии всех авторов. Привлечение сторонних специалистов к проведению исследования и анализа результатов не требовалось и не осуществлялось.

Статистический анализ

Принципы расчета статистической выборки

Предварительный расчет выборки не проводился.

Методы статистического анализа данных

Использовали метод вариационной статистики с определением средней величины (М), среднего квадратичного отклонения (σ), ошибки репрезентативности (m), оценки достоверности различий по группам с помощью критерия Стьюдента (t); различие между сравниваемыми показателями считалось достоверным при p < 0,05. Данные обрабатывали в программе Microsoft Excel к программной операционной системе MS Windows 10 (Microsoft Corp., США) в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

Формирование выборки исследования проведено согласно критериям включения и невключения в рандомизированное контролируемое клиническое исследование, медицинских карт пациентов с хроническим рецидивирующим оральным кандидозом. Распределение больных по группам следующее: основная (n = 28) и группа сравнения (n = 28).

Блок-схема дизайна исследования представлена на рисунке 1.

Характеристика групп исследования

Основная группа и группа сравнения характеризовались сопоставимостью по половозрастным критериям и клиническим формам кандидоза слизистой оболочки рта (табл. 1).

Основные результаты исследования

В ходе исследования было выявлено, что всех пациентов беспокоило чувство жжения в полости рта, особенно в языке, резко усиливающееся при приеме пищи, у 21,2 ± 0,8% больных — жжение усугублялось даже при разговоре. Кроме того, больные жаловались на постоянную сухость во рту, появление которой они четко связывали с рецидивом грибкового стоматита. Пациенты обеих групп отмечали неприятный запах изо рта, наличие налета на языке, появление трещин в углах губ, что вызывало у них трудности при приеме пищи и общении.

Все больные находились в постоянном стрессе из-за того, что назначаемое ранее лечение не приводило к выздоровлению, они испытывали тревогу и эмоциональный дискомфорт. Типичными жалобами были апатия, повышенная утомляемость, хроническая усталость. У части больных (32,3 ± 2,2%) была выражена канцерофобия, особенно в случаях частых рецидивов микотических поражений слизистой полости рта.

При сборе анамнеза выяснилось, что у большинства больных (88,2 ± 3,2%) количество рецидивов орального кандидоза определялось как минимум 4 в год, остальные сообщили о перманентном течении. Эпизоды кандидозного стоматита у 14,2% пациентов были вызваны приемом антибиотиков, у 39,3% — местными или системными кортикостероидами, у 17,8% — средствами, подавляющими иммунитет — иммунодепрессантами, цитостатиками, у 16,1% — препаратами заместительной гормональной терапии. В анамнезе 3 пациентов предрасполагающий лекарственный фактор не был идентифицирован. Все пациенты сообщили о неэффективности проводимой ранее терапии, у 15 пациентов (26,7%) было достигнуто незначительное, но кратковременное улучшение, остальные отметили отсутствие лечебного эффекта.

По результатам консультативных заключений смежных специалистов у всех пациентов была подтверждена сопутствующая соматическая патология, как правило, сочетанная: хронические заболевания желудочно-кишечного тракта отмечались у 86,5 ± 3,2% больных, сахарный диабет II типа — у 41,2 ± 2,1% обследуемых, онкологическая патология — у 8 человек, железодефицитные состояния — у 7 пациентов, нарушениями гормонального фона страдали 9 человек.

Все наблюдаемые пациенты имели неблагоприятный стоматологический статус. Неудовлетворительная гигиена полости рта наблюдалась у всех больных (OHI-S — 3,82 ± 0,13). Интенсивность кариеса — КПУ -11,6 ± 0, 6.

При осмотре полости рта у 33 пациентов с хроническим гиперпластическим кандидозным стоматитом выявлялся обильный желто-коричневый налет на языке, настолько плотно прикрепленный к слизистой оболочке, что удалить механически его было невозможно. Поверхность языка сухая и грубая, болезненная при прикосновении к зубам и при пальпации (рис. 2).

У 5 пациентов с хроническим гиперпластическим кандидозным стоматитом грибковый процесс принял осложненный характер — плотный грубый налет выступал над поверхностью языка в виде грубых желтоватых бляшек, окруженных серо-белыми плотными пленками, прочно соединенными между собой и со слизистой оболочкой языка. При малейшем травмировании образовывались длительно не заживающие болезненные эрозии, что приводило к развитию рецидивирующего течения процесса. Патологические очаги на языке имеют внешнее сходство с лейкоплакией, поэтому такие изменения относятся к псевдолейкоплакическим проявлениям орального кандидоза (рис. 3).

При осмотре 11 больных с хроническим атрофическим кандидозным стоматитом, имеющих съемные протезы в полости рта, отмечались отечность и гиперемия слизистой оболочки неба с четкими границами протезного ложа — протезный стоматит (рис. 4).

При осмотре у 7 пациентов с хроническим атрофическим кандидозным стоматитом были выявлены грибковые поражения языка в виде сплошной атрофии лингвального эпителия с характерным видом — «лакированный» язык. Спинка языка сухая, резко гиперемированная, болезненная при любом прикосновении (рис. 5).

Значимой задачей, решаемой с помощью лабораторной диагностики, является идентификация возбудителя грибкового поражения полости рта. Результаты исследования бактериологического посева на питательные среды материала, забранного с патологических участков слизистой оболочки рта с целью идентификации возбудителя, представлены на рисунке 6.

Результаты тестирования клинических изолятов Candida spp. показали, что наиболее распространенным возбудителем хронических рецидивирующих форм орального кандидоза является C. albicans (69,6%), затем следуют виды C. non-albicans — C. krusei (10,7%), C. tropicalis (10,7%) и C. glabrata (8,9%).

Одним из критериев выбора эффективного препарата для этиотропной терапии является определение чувствительности различных штаммов Candida spp. к антимикотикам. Паттерн восприимчивости Candida spp. определяется в следующих границах: высокая чувствительность, дозозависимая чувствительность, резистентность. Профиль чувствительности Candida spp. к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу представлен в таблице 2.

Исследование изолятов C. albicans на чувствительность к антифунгальным препаратам не выявило случаев полной резистентности. Однако, несмотря на преобладающее число образцов с высокой чувствительностью к флуконазолу (87,2%), встречаются изоляты с дозозависимой чувствительностью (12,8%). Восприимчивость к итраконазолу у изолятов C. albicans снижается до 82,1% против увеличения количества образцов с дозозависимой чувствительностью до 17,9%.

Изучение изолятов C. krusei показало только дозозависимую восприимчивость к флуконазолу и итраконазолу (83,3 и 66,7% соответственно) при полном отсутствии высокой чувствительности к данным антимикотикам. Выявлена резистентность отдельных образцов C. krusei к флуконазолу и итраконазолу.

Клинические изоляты C. tropicalis проявляют рефрактерность к итраконазолу, сопоставимую с таковой у C. krusei, в 33,3% случаев. Необходимо учитывать, что треть образцов C. tropicalis показали дозозависимую восприимчивость к флуконазолу.

Все пять изолятов C. glabrata были устойчивы к итраконазолу, среди которых три изолята также были полностью резистентны к флуконазолу, а 40% — проявляли чувствительность в зависимости от дозы антимикотика.

Изучение характеристики восприимчивости дрожжевых грибов к флуконазолу и итраконазолу показало, в принципе, схожие результаты, но с меньшей эффективностью итраконазола. Поэтому в алгоритм этиотропной терапии итраконазол не включался, учитывая более высокие показатели восприимчивости грибов к флуконазолу. В то же время анализ профиля чувствительности Candida spp. к противогрибковым препаратам показывает, что все изоляты Candida оказались высокочувствительными к вориконазолу. Таким образом, вориконазол может служить эффективной альтернативой для лечения осложненного рецидивирующего кандидоза полости рта.

Оценка эффективности лечения осуществлялась на основании следующих критериев: регрессия клинических проявлений заболевания, уменьшение числа Candida spp. ниже порогового уровня 10³ КОЕ до их полного исчезновения. Регрессия клинических признаков орального кандидоза у пациентов основной группы и группы сравнения в динамике после лечения представлена в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, в краткосрочной перспективе (через 3 недели) после проведенного лечения наблюдалась регрессия клинических признаков заболевания в основной группе в 95,4 ± 3,1% случаев, в группе сравнения — 71,3 ± 2,1% пациентов. По окончании курса супрессивной терапии, которая рекомендовалась в течение 6 месяцев, в основной группе было зарегистрировано отсутствие эпизодов орального кандидоза в 98,3 ± 1,2% случаев. В группе сравнения во время полугодовой поддерживающей терапии флуконазолом удавалось контролировать количественный и культуральный состав Candida spp. в 80,8 ± 2,2% наблюдений.

Через год ремиссия кандидозного стоматита продолжалась у 92,7 ± 3,3% пациентов основной группы, что объясняется паттерном полной восприимчивости различных штаммов Candida spp. к вориконазолу. Напротив, число пациентов с отсутствием рецидивов орального кандидоза снизилось в группе сравнения практически наполовину, что можно объяснить отсутствием противогрибкового эффекта флуконазола в отношении резистентных и дозозависимых к нему штаммов Candida spp.

Таким образом, этиотропная терапия вориконазолом обеспечила стойкий клинический эффект без рецидивов в течение года наблюдения. Эффективность лечения отдельного эпизода составляет 95,4%. Продолжение терапии в супрессивном режиме позволяет добиться профилактики рецидивов у 98,3% пациентов, что статистически значимо выше по сравнению с лечением флуконазолом.

Клиническую результативность этиотропной терапии подтверждают лабораторные данные количественного профиля Candida spp. при бактериологическом исследовании материала до и после лечения (табл. 4).

Анализ количественной характеристики Candida spp. по данным бакпосева показывает, что в большинстве клинических изолятов (85,8%) до лечения выявлено высокое и умеренное количество Candida spp. (КОЕ/мг), что подтверждает осложненное течение орального кандидоза в виде перманентного развития рецидивов кандидозного стоматита.

Лабораторные данные демонстрируют статистически значимое преобладание количества пациентов с отсутствием (49,2 ± 1,7) и минимальным (46,2 ± 1,4%) содержанием грибов в клинических изолятах основной группы через 3 недели после окончания основного курса лечения по сравнению с показателями больных группы сравнения (30,8 ± 0,8 и 32,3 ± 0,7% соответственно). В течение периода наблюдения у пациентов основной группы не было зафиксировано случаев с умеренным (>10⁴) и высоким (>10⁵) содержанием КОЕ Candida spp., что свидетельствует об эффективности лечения. Напротив, в 2,1 раза увеличилось число пациентов основной группы с отсутствием грибов в клинических изолятах по окончании поддерживающей терапии, в то время как в группе сравнения этот показатель вырос всего на 10%. Разница же между отсутствием Candida spp. и их минимальным содержанием в клинических изолятах больных основной группы по отношению к группе сравнения через 12 месяцев после окончания лечения была еще выше и составила 3,1. Такая дифференцировка показателей подтверждает актуальность критерия выбора высокочувствительного антимикотического препарата для достижения длительного периода ремиссии заболевания.

Дополнительные результаты исследования

Дополнительные результаты исследования в ходе исследования не получены.

Нежелательные явления

В ходе исследования не было зафиксировано нежелательных явлений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ограничения исследования

Небольшой объем выборки исследования не может способствовать переносу полученных результатов на генеральную совокупность.

Экстраполяция

Результаты испытания могут быть применены в практической стоматологии, при наблюдении и лечении пациентов с оральным кандидозом, после проведения дифференциально-диагностических исследований. Кроме того, результаты настоящего исследования могут быть использованы при наблюдении пациентов с заболеваниями слизистой оболочки рта с позиции профилактической направленности.

Резюме основного результата исследования

Результаты исследования подтверждают эффективность применения вориконазола в качестве препарата для этиотропной терапии у пациентов с хроническим рецидивирующим течением орального кандидоза.

Обсуждение основного результата исследования

В настоящее время растет число пациентов с хроническими рецидивирующими формами орального кандидоза, одной из причин является неэффективность назначаемой терапии в результате использования лекарственного средства, к которому возбудители невосприимчивы. Учитывая этот факт, лабораторная диагностика грибковых изолятов, позволяющая определить видовую принадлежность грибов, их количество и чувствительность к антимикотическим средствам, приобретает первостепенное значение.

Несмотря на широкую видовую распространенность Candida spp., с кандидозом полости рта чаще всего связывают C. albicans и некоторые виды C. non-albicans: C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei [17][18], идентификация которых активизировалась последними исследованиями грибковых поражений ротовой полости человека во время пандемии COVID-19 [19][20].

Для возбудителей орального кандидоза переход от безвредного комменсала к патогену зависит от различной экспрессии факторов вирулентности грибов [21]. Поскольку пусковым механизмом развития орального кандидоза является инвазия грибов в поверхностный слой эпителия полости рта, то огромное значение имеет адгезивная способность различных штаммов к клеткам эпителия полости рта. По данным литературы, максимальную способность адгезии к клеткам эпителия полости рта проявляют C. Tropicalis (63,7%) и C. glabrata (60,2%) [22]. Кроме того, виды C. non-albicans обладают высокой скоростью формирования биопленки, которая снижает иммунную защиту полости рта и является резервуаром инфекционных и сенсибилизирующих агентов. Матрикс биопленки служит барьером для проникновения антимикотического препарата в грибковую клетку [23], обеспечивая рефрактерность к терапии, приводящую к неполной эрадикации возбудителя. В связи с этим наблюдается хронизация и рецидивирование грибкового процесса, причиной которых служит тот же штамм [24].

Поэтому, несмотря на меньшую частоту идентификации видов C. non-albicans по сравнению с C. albicans, клиницисту надо понимать, что они обладают максимальной экспрессией вирулентных факторов и именно они в большей степени отвечают за развитие рецидивов кандидозного стоматита. Принимая во внимание этот факт, при ведении пациентов с хроническим осложненным течением орального кандидоза актуальной является задача профилактики развития рецидивов кандидозного стоматита, решить которую возможно с помощью эффективной этиотропной терапии. Проблема выбора антимикотического препарата базируется на двух постулатах: взаимодействие лекарственного средства с грибковой клеткой, выступающей в качестве мишени, и отсутствие природной или приобретенной резистентности штаммов Candida spp. к назначенному препарату.

Среди множества лекарственных средств, применяемых при лечении кандидоза полости рта, чаще всего применяются триазолы I поколения (флуконазол и итраконазол), к которым всегда были высокочувствительны C. albicans, играющие ведущую роль в этиологии кандидозного стоматита. Выбор флуконазола в качестве агента для этиотропной терапии у пациентов контрольной группы объясняется тем, что он обладает высокой активностью против С. albicans, хорошо переносится, безопасен при системном применении, проникает в ротовую жидкость и находится в ней в концентрации, сопоставимой с таковой в плазме крови.

Однако в последние годы наблюдается тенденция к росту рефрактерности к азолам возбудителей, которые ранее были к ним чувствительны, что можно объяснить мутациями отдельных штаммов Candida spp. в результате предыдущего лечения. Чаще всего это происходит на фоне эмпирического применения противогрибковых препаратов вследствие нарушения их дозировки и сроков терапии. В докладе ВОЗ (2014), рассматривающем вопросы резистентности микроорганизмов на глобальном уровне, отмечены случаи резистентности Candida spp. (включая С. non-albicans) к флуконазолу, зафиксированные во всем мире [25].

Поэтому в плане дифференцированного выбора противогрибкового средства все больше внимания специалистов привлекают триазолы II поколения, например вориконазол. Рецидивы орального кандидоза служат основанием к изменению алгоритма этиотропной терапии, что нашло отражение при ведении пациентов основной группы, где препаратом первой линии выступает вориконазол. Вориконазол проявляет противогрибковую активность широкого спектра действия против дрожжевых грибов, включая штаммы Candida spp. (С. albicans, резистентные к флуконазолу и итраконазолу), С. glabrata и С. krusei,C. tropicalis, которые обычно не реагируют на терапию азольными лекарственными средствами или показывают перекрестную резистентность.

Системное применение антимикотических препаратов было выбрано, учитывая неэффективность ранее проводимой местной терапии и частое рецидивирование кандидозного стоматита, что оценивалось нами как дополнительный фактор риска развития осложнений.

Проблема ведения пациентов с хроническим кандидозным стоматитом, осложненным частыми рецидивами, заключается в том, что врачи-стоматологи назначают этиотропную терапию согласно алгоритму лечения неосложненного кандидозного стоматита, вызванного C. albicans, не учитывая клинических и микробиологических особенностей верификации рецидивирующего течения. Но поскольку это рецидивы, не имеет смысла применять схемы лечения, назначаемые при остром течении или первичном эпизоде орального кандидоза. Если назначается флуконазол, то необходимо повышать его суточную дозу или применять так называемую пульс-терапию для преодоления развивающейся рефрактерности и создания насыщающей дозы, особенно это актуально при дозозависимой чувствительности штаммов Candida spp.

Хронический кандидозный стоматит, осложненный рецидивирующим течением, вызванным C. non-albicans, которые являются более устойчивыми к флуконазолу, требует применения альтернативных противогрибковых препаратов. Если назначается вориконазол, то необходимо краткосрочное системное применение, а дальше воздействие на возбудителей кандидозного стоматита осуществляется на этапе супрессивной терапии в виде местного применения 1% вориконазола. Такая схема лечения позволяет избежать побочных эффектов при системном приеме вориконазола и в то же время воздействовать на штаммы Candida spp., не обладающие восприимчивостью к флуконазолу.

Таким образом, алгоритм лечения больных с хроническим рецидивирующим кандидозом полости рта должен включать несколько этапов: прежде всего купирование рецидива, направленное на достижение клинического выздоровления, подтверждаемого положительным микробиологическим результатом, а затем поддерживающая терапия в течение 6 месяцев с использованием антимикотиков и антисептиков в форме полосканий или аппликаций.

Кроме курсов этиотропного лечения рекомендуется проводить профилактические мероприятия с целью повышения иммунитета, регуляции микробиоценоза кишечника, коррекции метаболических процессов в организме, санации полости рта и рационального протезирования. После успешного лечения пациента с хроническим кандидозным стоматитом осуществляется динамическое наблюдение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последнее десятилетие динамика эпидемиологии орального кандидоза претерпела значительные изменения в результате естественного отбора менее чувствительных штаммов на фоне увеличения использования антибиотиков широкого спектра действия и эмпирического применения противогрибковых препаратов [9][13]. Следовательно, выбор тактики ведения пациентов с рецидивирующим течением орального кандидоза должен быть дифференцированным с учетом количества, видового распределения дрожжевых грибов и характеристики противогрибковой чувствительности Candida spp.

При выявлении C. non-albicans или не чувствительных к флуконазолу и итраконазолу C. albicans, а также в отсутствие возможности идентификации возбудителя при выборе противогрибковых средств для лечения хронического орального кандидоза, осложненного рецидивирующим течением, следует отдавать предпочтение триазолу II поколения — вориконазолу. Вид и сроки лечения определяются с учетом персонализированного подхода и зависят от таких факторов, как тяжесть грибкового процесса, количество рецидивов, наличие кандидозного поражения различных локализаций и индивидуальных особенностей пациента (иммунный статус, соматическая патология, прием кортикостероидов, возраст).