Особенности течения и исходов беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом без инсулинопотребности: наблюдательное когортное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Гестационный сахарный диабет (ГСД) является наиболее частым метаболическим нарушением во время беременности и связан с увеличением случаев ожирения за последние десятилетия. Точный уровень распространенности ГСД остается неизвестным и может значительно различаться в зависимости от диагностических критериев, используемых для скрининга. По разным статистическим данным, распространенность ГСД во всем мире колеблется от 4 до 25 % [1–3].

Клиническая и общественная значимость ГСД широко обсуждается из-за растущей заболеваемости, а также значимого процента осложнений и неблагоприятных исходов беременности. Высокий риск кесарева сечения, дистоция плечиков плода, родовые травмы вследствие макросомии — лишь малая часть возможных осложнений у пациентов с ГСД [4][5]. Длительная гипергликемия у плода приводит к диабетической фетопатии и гипоксии [4–6]. После пересечения пуповины поток глюкозы от матери прекращается, относительная гиперинсулинемия плода продолжается, что может привести к неонатальной гипогликемии. Гипоксия, возникающая вследствие гипергликемии у плода, способствует повышению продукции эритропоэтина с последующей полицитемией и гипербилирубинемией у новорожденного. Гиперинсулинемия плода изменяет синтез сурфактанта в легких, что предрасполагает к респираторному дистресс-синдрому новорожденного [7]. Долгосрочное влияние внутриутробного воздействия ГСД на здоровье потомства до сих пор изучается. В настоящий момент доказано, что ГСД у матери является фактором риска развития сахарного диабета II типа, ожирения и заболеваний сердечно-сосудистой системы у ребенка [6][7].

При ГСД повышается концентрация вазодилататоров, изменяется экспрессия рецепторов к инсулину и аденозину в эндотелии, и, как результат, развивается выраженная дилатация сосудов фетоплацентарного комплекса [8]. У женщин с ГСД повышается частота плацентарных нарушений во время беременности. Ведущая роль в патогенезе связанных с гипергликемией осложнений беременности принадлежит микроциркуляторным нарушениям [9]. Оксидативный стресс, индуцированный в ишемизированной плаценте, сопровождается активацией апоптоза, дисфункцией эндотелия (ДЭ) с возможным развитием плацентарной недостаточности (ПН) [10–14]. Нарушение аутокринных регуляторных про- и антиангиогенных факторов при ГСД обусловливает структурное ремоделирование сосудистого русла, развитие ангиопатий, что в конечном счете может привести к формированию ПН, нарушению маточно-плацентарного кровотока (НМПК), задержке роста плода (ЗРП) [15]. ДЭ, возникающая вследствие гестационных нарушений углеводного обмена, является патогенетической основой структурно-функциональных изменений плаценты при ПН [16][17]. При ДЭ и ПН нарушается васкуляризация и формирование альвеол легких, что повышает риск бронхолегочной дисплазии, синдрома дыхательных расстройств у новорожденного [18]. Также у этой категории новорожденных отмечен повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний [19].

Повышенное поглощение питательных веществ плодом, которое возникает на фоне гиперинсулинизма, увеличивает потребление кислорода тканями. Возникающие структурные и функциональные изменения в плаценте, наоборот, снижают поступление кислорода к плоду, в результате чего формируется его гипоксия, увеличивается риск ЗРП и его антенатальной гибели [20][21][23].

Вышеуказанное является серьезной медико-социальной проблемой и диктует необходимость изучения особенностей течения беременности у пациенток с ГСД с целью профилактики его осложнений с помощью коррекции факторов риска.

Цель исследования — изучить особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у пациенток с гестационным сахарным диабетом без инсулинопотребности.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено когортное наблюдательное исследование медицинской документации 120 пациенток с ГСД без инсулинопотребности (истории болезни беременных, истории родов и медицинские карты новорожденных).

Условия проведения исследования

Исследование проведено на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России). Анализировалась медицинская документация пациенток и их новорожденных, наблюдавшихся в учреждении в период с 01.01.2021 г. по 31.01.2023 г.

Критерии соответствия

Критерии включения

В исследование включены женщины с одноплодной беременностью II и III триместров, осложненной ГСД без инсулинопотребности, а также с сочетанием ГСД и ПН (ЗРП, НМПК).

Критерии невключения

Многоплодная беременность, первый триместр беременности, диагностированные врожденные пороки развития плода, неиммунная и иммунная водянка у плода, ГСД на инсулинотерапии.

Критерии исключения

Пациенты, в медицинских картах которых отсутствовала необходимая для анализа информация.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Диагноз ГСД установлен в соответствии с критериями, утвержденными в клинических рекомендациях «Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение» (2020 г.)¹. Компенсация углеводного обмена на диетотерапии и отсутствие инсулинопотребности подтверждались лабораторно в стационаре ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России. Диагноз ПН (ЗРП, НМПК) установлен по данным ультразвукового исследования и допплерометрии, проведенного на базе ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России, в соответствии с критериями, утвержденными в клинических рекомендациях «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» (2022 г.)².

Подбор участников в группы

В исследование включены 120 пациенток, которые были разделены на две группы. Основную группу составили 70 пациенток, беременность которых осложнилась ГСД без инсулинопотребности и суб- и декомпенсированными формами ПН, и их новорожденные. В группу сравнения вошли 50 беременных с ГСД на диетотерапии, без патологии фетоплацентарного комплекса, и их новорожденные.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Основным показателем исследования являлось выявление различий и подробная характеристика особенностей акушерско-гинекологического и соматического анамнеза, течения и исходов беременности, состояния новорожденных между исследуемыми группами.

Дополнительные показатели исследования

Дополнительные показатели исследования получить не предполагалось.

Методы измерения целевых показателей

Всем пациенткам был проведен тщательный сбор соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, изучены антропометрические данные, особенности течения настоящей беременности и ее исходы, состояние новорожденных на основании анализа медицинской документации.

Переменные (предикторы, конфаундеры, модификаторы эффекта)

Факторы, которые могли бы исказить результаты, исходно были отнесены к критериям исключения и отсутствовали у исследуемых пациенток.

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Статистические методы

Первичный анализ с расчетом средних значений, стандартных отклонений для количественных переменных и частотного распределения для бинарных данных был выполнен с использованием «Microsoft Office, Ехсеl 2016». Сравнение непрерывных количественных данных проведено после проверки нормальности распределения, которое в большинстве случае было отлично от гауссова, поэтому выполнено с помощью критерия Манна — Уитни. Для сравнения бинарных данных применялся точный критерий Фишера (F-критерий). Критерий Фишера, Манна — Уитни и мощность исследования рассчитывались с использованием прикладных программ «Statistica 13» (Statsoft, США) и «MedCalc 15.8» (MedCalc Software, Бельгия). Нулевая гипотеза отклонялась при p > 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

В выборку вошли 120 пациенток, подходящих для проведения исследования согласно критериям включения и исключения. За время наблюдения ни одна пациентка не выбыла из исследования (рис.).

Характеристика выборки (групп) исследования

В возрастных показателях исследуемых групп отличий не выявлено — средний возраст пациенток основной группы составил 29,64 ± 6,1 года, в группе сравнения 28,86 ± 7,2 года. Выявлено статистически значимое различие (p < 0,05) между группами по показателю массы тела до беременности: медиана в основной группе составила 59,2 (52,8; 73,5), в группе сравнения 67,1 (58,1; 76,8). При этом медиана индекса массы тела у пациенток основной группы составила 22,7 (20,29; 27,72) кг/м², в группе сравнения — 24,1 (21,8; 28,4) кг/м², статистических различий не обнаружено (p > 0,05). Межгрупповых статистических различий в ростовых показателях не выявлено (табл. 1).

Основные результаты исследования

При анализе соматической патологии заболевания мочевыделительной системы в основной группе встречались статистически значимо реже — 14,3 % (n = 10) против 30 % (n = 15) в группе сравнения (p < 0,05). Несмотря на низкую медиану массы тела до беременности в основной группе, ожирением страдали 20,0 % (n = 14), в группе сравнения 18 % (n = 9), статистически значимой разницы не обнаружено. Эндокринные заболевания, патология желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, органа зрения, никотинозависимость встречались в обеих группах одинаково часто. Соответственно, соматический статус сопоставим в обеих группах (p > 0,05) (табл. 2).

При изучении семейного анамнеза в исследуемых группах была исследована частота встречаемости венозных тромбоэмболических осложнений, онкологических заболеваний, сахарного диабета 1-го и 2-го типов, артериальной гипертензии. Различий между группами по указанным признакам не выявлено.

При анализе акушерско-гинекологического анамнеза отмечено, что ГСД в предыдущие беременности встречался статистически значимо реже в основной группе (2,9 % (n = 2)), чем в группе сравнения (18,0 % (n = 9)) (p < 0,05). ПН в анамнезе развивалась у 14,3 % (n = 10) пациенток основной группы и у 8,0 % (n = 4) женщин группы сравнения — различий не выявлено (p > 0,05). Гипертензивные расстройства (преэклампсия, эклампсия, гестационная артериальная гипертензия) осложняли предыдущие беременности только у пациенток основной группы (p < 0,05). Паритет в группах не различался, но следует отметить, что многорожавшие пациентки встречались только в группе сравнения. Медицинские аборты и самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, рубец на матке от операции кесарево сечение присутствовали в анамнезе одинаково часто (p > 0,05) (табл. 3).

При анализе течения настоящей беременности выявлено, что срок манифестации ГСД по триместрам в группах значимо не отличался.

Предполагаемые крупные размеры плода к гестационному возрасту по данным ультразвуковой фетометрии отмечены у 20 % (n = 10) беременных из группы сравнения, однако диабетическая фетопатия в данной выборке пациентов не встречалась. В основной группе у всех пациенток ПН характеризовалась ЗРП — замедлением показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) < 10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным ультразвуковой допплерометрии или значения ПМП и/или ОЖ < 3-го процентиля.

ЗРП, диагностированная до 32 недель беременности (ранняя), выявлена у 14,3 % (n = 10) пациенток, развившаяся после 32 недель беременности (поздняя) — у 85,7 % (n = 60). ЗРП сочеталась с НМПК у 58,6 % (n = 41) женщин, из них ранняя ЗРП в 60 % (n = 6) случаев, поздняя ЗРП — в 53,3 % (n = 32). В структуре НМПК наиболее часто встречалось повышение пульсационного индекса (ПИ) в маточной артерии > 95-го процентиля (с одной или двух сторон) — у 68,4 % (n = 28) пациенток, увеличение ПИ артерий пуповины > 95-го процентиля выявлялось реже всего — у 4,9 % (n = 2) пациенток. Нулевой диастолический кровоток отмечен у 9,8 % (n = 4) беременных (табл. 4).

Медианные значения пульсационного индекса артерий пуповины, правой и левой маточных артерий статистически значимо выше в основной группе, чем в группе сравнения (p < 0,05).

Среди осложнений беременности гестационная артериальная гипертензия одинаково часто встречалась в обеих группах, преэклампсия отмечалась достоверно чаще в основной группе — в 12,9 % (n = 9) случаев против 2 % (n = 1) случаев в группе сравнения, p < 0,05. Среди случаев преэклампсии в основной группе 5,7 % (n = 4) — умеренная, 7,1 % (n = 4) — тяжелая. В группе сравнения тяжелая преэклампсия выявлена в 2 % (n = 1) случаев, умеренной преэклампсии выявлено не было. Истмико-цервикальная недостаточность осложняла течение беременности только у пациенток основной группы (p > 0,05). Анемия отмечена статистически значимо реже в основной группе (20 % (n = 14)) относительно группы сравнения (38 % (n = 19)), p < 0,05. Внутрипеченочный холестаз был диагностирован только у пациенток группы сравнения, в основной группе данное осложнение не отмечено (p < 0,05) (табл. 5). При сравнении показателей лабораторных тестов, взятых согласно стандарту обследования, обращал на себя внимание статистически значимо низкий уровень холестерина в основной группе — 6,70 (6,10; 7,40) ммоль/л против 7,70 (6,72; 9,25) ммоль/л в группе сравнения (p < 0,05). Показатель гликированного гемоглобина в основной группе равен 5,6 (5,4; 5,8) %, что достоверно выше, чем 5,4 (5,3; 5,5) % в группе сравнения (p < 0,05). Остальные лабораторные показатели между группами значимо не отличались.

Медиана срока родоразрешения составила 38 (37,0; 39,0) недель в основной группе и 39 (39,0; 40,0) недель в группе сравнения. У пациенток основной группы беременность закончилась преждевременными родами в 21,4 % (n = 15) случаев, в 78,6 % (n = 55) роды были срочными. В группе сравнения преждевременных родов не было, p < 0,05.

По способу родоразрешения между группами выявлены статистически значимые различия. Беременность заканчивалась родами через естественные родовые пути реже в основной группе относительно группы сравнения — 37,1 %, (n = 26) против 80,0 %, (n = 40) соответственно, p < 0,05 (табл. 6). В основной группе кесарево сечение проведено в 62,9 % (n = 44) случаев, приоритетным показанием к которому явилась ПН (35,7 %, n = 25), в структуре показаний к абдоминальному родоразрешению присутствовали также рубец на матке от предыдущих абдоминальных родов, дистресс плода, преэклампсия. В группе сравнения 20,0 % (n = 10) пациенток родоразрешены способом операции кесарево сечение, в большинстве случаев в связи с дистрессом плода во время родов (50,0 %, n = 5). Также абдоминальные роды пациенткам из группы сравнения проводились в связи с рубцом на матке, аномалиями родовой деятельности.

Медиана массы новорожденных в основной группе составила 2495 (2150; 2830) г, в группе сравнения — 3595 (3390; 3800) г, p < 0,05. Масса при рождении свыше 4000 г выявлена у 16 % (n = 8) детей из группы сравнения. Медиана роста в основной группе составила 47,0 (45,0; 49,0) см, в группе сравнения — 52,0 (51,0; 53,0) см, p < 0,05. Несмотря на сниженные показатели роста и массы тела в основной группе, оценка состояния новорожденных по Апгар в 1-ю и 5-ю минуту жизни между группами сопоставимы, p > 0,05 (табл. 7).

В основной группе 21,4 % (n = 15) новорожденных нуждался в респираторной поддержке, из них 93,3 % (n = 14) потребовали применения CPAP, 6,7 % (n = 1) проводилась искусственная вентиляция легких. В группе сравнения CPAP понадобился 6 % (n = 3) новорожденных (p < 0,05), искусственная вентиляция легких не проводилась ни одному ребенку. Новорожденные, которым потребовалась дыхательная поддержка, нуждались в лечении в условиях отделения реанимации с последующим переводом на второй этап выхаживания.

Дополнительные результаты исследования

Дополнительных результатов в ходе исследования выявлено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В исследовании продемонстрированы особенности гестационного процесса и перинатальные исходы у пациенток с ГСД без инсулинопотребности и ПН. Показано, что сочетание указанных нозологий связано с высоким удельным весом преэклампсии. Данный контингент больных чаще требует проведения планового кесарева сечения. ПН выступает основным показанием к досрочному абдоминальному родоразрешению. Новорожденные более подвержены развитию синдрома дыхательных расстройств и чаще нуждаются в выхаживании в условиях отделений реанимации и патологии.

Ограничения исследования

Не выявлены.

Интерпретация результатов исследования

У пациенток основной группы, отмечена более низкая масса тела до беременности, чем в группе сравнения, а показатели индекса массы тела в обеих группах соответствовали нормальным. Тем не менее, по литературным данным, для беременных с ГСД характерен высокий индекс массы тела [1–4][7][9]. Традиционно считалось, что чрезмерное потребление калорий и ожирение у матери, а также развитие ГСД связаны с крупными плодами, а не малыми к гестационному возрасту. Зарубежные исследования отметили связь между материнским ожирением и ЗРП. По данным F. Cody и соавт., отмечается положительная корреляция между увеличением индекса массы тела матери, аномальными результатами допплерографии и ЗРП. У беременных, страдающих ожирением, по сравнению с худыми женщинами отмечается гиперлипидемия, повышена склонность к воспалению, окислительному стрессу. Воспалительные и окислительные изменения в плаценте приводят к снижению митохондриального дыхания, выработке аденозинтрифосфорной кислоты в трофобласте и нарушению ее функции. Соответственно, материнское ожирение может рассматриваться как фактор риска ПН [22–24]. С другой стороны, исследование L. Sawant et al. демонстрирует, что низкий индекс массы тела у беременных приводит к уменьшению диаметра и массы плаценты. Показана сильная корреляция между малыми размерами плаценты и ЗРП [23][25]. Из вышесказанного следует, что дефицит или избыток веса у беременной может внести вклад в нарушение функции фетоплацентарного комплекса.

В предыдущую беременность у пациенток основной группы реже встречался ГСД, чем в группе сравнения. Преэклампсия осложняла течение как предыдущей, так и настоящей беременности чаще в основной группе, чем в группе сравнения. Полученный результат не противоречит исследованиям других авторов — известно, что ГСД относится к факторам риска гипертензивных расстройств, а патогенез ПН и преэклампсии схож. Установлено, что при преэклампсии, так же как при ГСД и ПН, развивается ДЭ, которая является связующей патогенетической единицей указанных осложнений. Состояние системной сосудистой дисфункции приводит к нарушению реологических свойств крови в микрососудистом русле, артериальной гипертензии и протеинурии [5][26–29].

При настоящей беременности в основной группе анемия и внутрипеченочный холестаз встречались статистически значимо реже, чем в группе сравнения. По литературным данным, анемия во время беременности, наоборот, увеличивает вероятность развития ПН [29–31].

Более 70 % гестационных анемий связаны с железодефицитом. Плацента является метаболически активным органом с большой потребностью в железе. Помимо доставки кислорода, железо в цитохромах катализирует выработку аденозинтрифосфорной кислоты, которая необходима для развития центральной нервной системы плода. Ещё железо требуется плоду для собственного метаболизма и доставки кислорода, а также для пополнения его запасов эндогенного железа, которые будут использованы в первые шесть месяцев постнатальной жизни. При железодефицитной анемии у беременных в I триместре повышаются риски формирования ЗРП, во II–III триместрах гестационная анемия связана с нарушенным развитием головного мозга у плода и железодефицитом у новорожденного [28][30][31]. Кроме того, существуют данные о связи анемии и ГСД. Анемия, развившаяся в I триместре беременности, ассоциирована с развитием ГСД [32].

У беременных из основной группы ПН представлена ЗРП, которая в большинстве случаев протекала в сочетании с НМПК. В структуре НМПК лидировало повышение ПИ в маточных артериях > 95-го процентиля. С вышеуказанным связаны бóльшая частота преждевременных родов и высокий удельный вес кесарева сечения. В соответствии с вышесказанным, показатели массы и роста новорожденных в основной группе были значимо ниже, чем в группе сравнения. Как следствие, дети пациенток из основной группы чаще требовали респираторной поддержки и дальнейшего выхаживания на втором этапе помощи новорожденным. Полученный результат не противоречит данным мировых исследований и еще раз указывает на необходимость продолжения изучения проблемы в целях улучшения качества оказания медицинской помощи беременным и новорожденным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, сочетание ГСД без инсулинопотребности и ПН вносит значимый вклад в структуру осложнений беременности и перинатальной заболеваемости. Патогенез и факторы риска развития данных нозологий по отдельности в настоящий момент хорошо изучены, однако механизм возникновения ПН у пациенток с гестационными нарушениями углеводного обмена без инсулинопотребности до конца не известен. Требуются дальнейшие его исследования в связи с высоким риском преждевременного родоразрешения, кесарева сечения, а также дыхательных расстройств у новорожденных. Выявление предикторов формирования патологии фетоплацентарного комплекса и возможность ее прогнозирования у данного контингента больных позволят значимо снизить удельный вес перинатальных осложнений и улучшить исходы беременностей.