Сократительная функция миокарда в посттравматическом периоде ушиба сердца у крыс с различной стрессоустойчивостью: доклиническое экспериментальное рандомизированное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Течение посттравматического периода экспериментального ушиба сердца характеризуется развитием синдрома малого сердечного выброса, обусловленного преимущественно снижением сократительной функции миокарда, его функциональных резервов, увеличением зависимости от величины предъявляемой нагрузки, обеспечения кислородом и субстратами [1]. В основе сократительной дисфункции компрометированных сердец лежат, помимо первично-травматических, вторичные ишемически-гипоксические механизмы повреждения и связанные с ними нарушения энергетического метаболизма кардиомиоцитов [2]. В то же время в патогенезе ушиба сердца, как и любого другого патологического процесса, наряду с повреждением участвуют защитные, компенсаторные и восстановительные реакции, нацеленные на достижение организмом, системой органов, органом, тканью, клеткой адаптации к изменившимся условиям функционирования [3]. Значительная часть этих реакций на всех уровнях организации реализуется в рамках стресса как неотъемлемой части патогенеза травмы [4][5]. При этом на различных экспериментальных моделях у животных разных биологических видов показано, что индивидуальная стрессовая реактивность существенно варьирует у отдельных особей, что обусловлено различиями в активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем [6][7].

На модели экспериментального ушиба сердца показано, что у животных, демонстрирующих низкую стрессоустойчивость в поведенческих тестах, изменения гомеостаза выражены значительнее, чем у высокоустойчивых к стрессу особей. Так, в группе низкоустойчивых к стрессу травмированных крыс содержание в крови кортикостерона, триглицеридов, глюкозы, общего количества лейкоцитов было выше, а уровни восстановленного глутатиона и общей антиокислительной способности миокарда, напротив, ниже, чем в группе высокоустойчивых, что, вероятно, отражает большую реактивность стресс-реализующих систем и большую выраженность оксидативного стресса кардиомиоцитов в условиях тупой травмы сердца [8]. К числу стресс-ассоциированных реакций организма в посттравматическом периоде экспериментального ушиба сердца относятся и тканевые феномены аутофагии и апоптоза [9–11]. При этом показано, что выраженность данных вариантов запрограммированной клеточной гибели также зависит от уровня стрессоустойчивости животных [11].

Результаты процитированных исследований позволили предположить, что степень нарушения сократительной функции миокарда в посттравматическом периоде ушиба сердца также может различаться в зависимости от индивидуальной стрессовой реактивности организма. Сопоставление данных о сократимости травмированных сердец с полученными ранее на этой же модели данными об экспрессии проаутофагического и проапоптотического белков с учетом уровня стрессоустойчивости организма позволит оценить роль (адаптивная или дезадаптивная) названных тканевых реакций в патогенезе тупой травмы сердца.

Цель исследования — оценить сократительную функцию и функциональные резервы миокарда крыс с высоким и низким уровнем стрессоустойчивости в посттравматическом периоде ушиба сердца.

МЕТОДЫ

Экспериментальные животные

Исследование выполнено на 134 белых нелинейных половозрелых крысах-самцах массой 250–300 г. Животные получены в федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (г. Новосибирск).

Размещение и содержание

Животные содержались в условиях вивария кафедры патофизиологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России) (далее вивария) в соответствии с правилами проведения работ и содержания животных (Приказ Минздрава РФ от 01.04.2016 № 199 н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики»), требованиями руководства ARRIVE (Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments) и правилами работы с животными на основе положений Хельсинкской декларации и рекомендаций, содержащихся в Директиве ЕС 86/609/ECC [12] и Конвенции Совета Европы по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей, группами по 3 особи в вентилируемых клетках для крыс «Т4\1» на стандартном водном и пищевом рационе со свободным доступом к пище и воде при регулируемом совмещенном световом режиме (12/12 ч) и температуре 20–22 °С.

Дизайн исследования

Исследование являлось рандомизированным и проводилось в 2 этапа. На первом этапе по результатам последовательного использования двух тестов для оценки стрессоустойчивости сформированы 2 группы животных: высокоустойчивые к стрессу животные (группа ВУ) и низкоустойчивые к стрессу животные (группа НУ). На втором этапе в опытных подгруппах групп ВУ и НУ крыс моделировали ушиб сердца. Через 6, 12 и 24 ч после травмы оценивали сократительную функцию миокарда и функциональные резервы сердца на модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца. Все этапы исследования выполнены в условиях экспериментальной лаборатории кафедры патофизиологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. Блок-схема дизайна исследования представлена на рисунке 1.

Объем выборки

После оценки на приемлемость согласно критериям включения отобрано 134 особи. На основе результатов последовательного проведения двух тестов на стрессо­устойчивость («Принудительное плавание» по Порсолту и «Открытое поле») сформированы 2 группы животных. В группу с низкой стрессоустойчивостью (группа НУ) вошли 35 особей, в группу с высокой стрессоустойчивостью (группа ВУ) — 32 особи. Животные со средней стрессоустойчивостью (n = 67) были исключены из эксперимента. Животные, вошедшие в группу НУ (n = 35) и ВУ (n = 32), рандомизированы на 4 подгруппы в каждой группе: одну контрольную и три опытных в соответствии с исследовательскими точками посттравматического периода (6, 12, 24 ч). Из дальнейшего наблюдения было исключено 2 особи (одна в подгруппе ОН-6 и одна в подгруппе ОН-24) погибших в первые 1,5 ч после травмы. Таким образом, сформировано 8 подгрупп: КН (n = 8), ОН-6 (n = 8), ОН-12 (n = 9), ОН-24 (n = 8), КВ (n = 8), ОВ-6 (n = 8), ОВ-12 (n = 8), ОВ-24 (n = 8).

Для анализа нормальности распределения величин возраста и массы крыс в контрольных и опытных подгруппах высокоустойчивых и низкоустойчивых к стрессу животных использовали критерий Шапиро — Уилка, который показал отсутствие нормального распределения в пяти подгруппах (КН, КВ, ОН-6, ОВ-6, ОВ-24) по возрасту (p < 0,05) и в четырех подгруппах (КН, ОН-12, ОН-24, ОВ-24) по массе (p < 0,05). Однородность возраста и массы крыс оценивались с использованием критерия Краскела — Уоллиса, который показал отсутствие статистически значимых различий в значениях медиан возраста и массы крыс исследуемых подгрупп (p = 0,2356; p = 0,6595 соответственно). Данные о медианах и межквартильных интервалах исследуемых подгрупп приведены в таблице 1.

Критерии соответствия

Критерии включения

В исследование включались белые нелинейные крысы-самцы массой от 250 до 300 г в возрасте от 80 до 90 дней без видимых патологий.

Критерии невключения

В исследование не включались самки, самцы массой менее 250 или более 300 г, в возрасте менее 80 или более 90 дней, с видимыми патологиями.

Критерии исключения

Средний уровень стрессоустойчивости по результатам тестирования, гибель животного.

Рандомизация

Рандомизацию на контрольную и опытные подгруппы осуществляли в пределах каждой группы животных (ВУ и НУ) случайным образом (методом конвертов). Каждому животному из группы с низким уровнем стрессоустойчивости был присвоен один из четырех номеров, извлекаемых из непрозрачного конверта с 35 листками с номерами подгрупп (подгруппы КН, НУ-6, НУ-12, НУ-24), каждому животному из группы с высоким уровнем стрессоустойчивости — один из четырех номеров, извлекаемых из непрозрачного из конверта с 32 листками с номерами подгрупп (подгруппы КВ, ВУ-6, ВУ-12, ВУ-24).

Обеспечение анонимности данных

Информацией о распределении животных на группы располагала руководитель исследования О. В. Корпачева. Оценка результатов и анализ полученных данных проводились коллективом авторов без введения дополнительных лиц.

Итоговые показатели (исходы исследования)

Итоговыми показателями исследования служили значения силовых и скоростных показателей сократительной функции изолированных сердец крыс с низким и высоким уровнем стрессоустойчивости, в том числе в условиях нагрузки ритмом высокой частоты (от 4,0 до 8,3 Гц) в посттравматическом периоде ушиба сердца.

Экспериментальные процедуры

Ранжирование животных по стрессоустойчивости на первом этапе эксперимента осуществляли путем последовательного использования двух тестов («Принудительное плавание» по Порсолту [13] и «Открытое поле» [14]) для оценки большего набора характеристик стрессовой реактивности. Тест «Принудительное плавание» оценивает эмоциональную и физическую составляющие стрессовой реакции, а «Открытое поле» — исключительно эмоциональную.

Тест принудительного плавания проводили в прозрачном сосуде высотой 80 см, наполненном водой, температура которой составляла 30 ± 1 °C. При помощи резиновой лигатуры и полимерного пакетика к хвосту животного прикрепляли груз, составляющий 10 % массы тела, после чего крысу помещали в воду. Критерием оценки стрессоустойчивости являлось время плавания животного (с). Сигналом для окончания теста и предотвращения утопления животного служили три безуспешные попытки всплыть на поверхность и невозможность держаться на плаву. Через 72 ч проводили тестирование в «Открытом поле» в круглой арене белого цвета, разделенной на 37 секторов. Крысу помещали в центр арены и в течение 3 мин фиксировали следующие показатели: горизонтальная двигательная активность (ГДА, количество пересеченных клеток), вертикальная двигательная активность (ВДА, количество стоек на задних лапах), латентный период выхода из центра арены (ЛП, с), время замираний по ходу движения (ВЗ, с). На основании полученных показателей рассчитывали коэффициент стрессоустойчивости (КС) по следующей формуле 1:

(1)

Для повышения точности оценки результатов (подсчета показателей) осуществляли видеозапись обоих поведенческих тестов.

С учетом неоднородности переменных применяли стандартизацию данных методом z-оценки [15][16]. Вычисляли сумму «z» оценок для результатов теста принудительного плавания и результатов расчета коэффициента стрессоустойчивости. В группу низкоустойчивых к стрессу животных вошли особи с суммой «z» оценок от –1,0 до –2,5, в группу высокоустойчивых к стрессу животных вошли особи с суммой оценок от +1,0 до +7,3. Медиана времени плавания низкоустойчивых к стрессу животных составила 81,0 с (Q1 = 76,8; Q3 = 84,5), у высокоустойчивых к стрессу животных — 126 с (Q1 = 107,0; Q3 = 137,3), уровень значимости различий между высокоустойчивыми и низкоустойчивыми животными составил менее 0,00001 (U-критерий Манна — Уитни). Медиана коэффициента стрессоустойчивости низкоустойчивых к стрессу животных составила 4,6 (Q1 = 3,3; Q3 = 7,2), у высокоустойчивых к стрессу животных — 18,1 (Q1 = 8,7; Q3 = 89,5), уровень значимости различий между высокоустойчивыми и низкоустойчивыми животными составил менее 0,00001 (U-критерий Манна — Уитни).

В опытных подгруппах моделировали ушиб сердца с применением устройства авторской модификации, имитирующего удар передней грудной стенки о стойку руля¹. Сократительную функцию миокарда животных исследовали на модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца по E. T. Fallen et al.². Через 6, 12 и 24 ч после травмы производили торакотомию в асептических условиях, сердца извлекали и погружали в охлажденный до 2–4 °C раствор Кребса — Хензелайта. Предсердия частично удаляли, сердце фиксировали за аорту к канюле, через которую в дальнейшем подавался насыщенный карбогеном раствор Кребса — Хензелайта (рН = 7,4) под давлением 70 мм рт. ст. при температуре 37 °C, обеспечиваемой ультратермостатом VT-8 (Россия). Предсердную перегородку прошивали с целью подавления спонтанного сердечного ритма. Через редуцированное левое предсердие в полость левого желудочка вводили катетер с латексным баллончиком, заполненным жидкостью и соединенным с датчиком электроманометра «Mindray PM-8000» (Германия). Навязывание сердечного ритма осуществляли импульсами постоянного тока П-образной формы длительностью 3 мс при помощи электростимулятора ЭС-50-1 (Россия). Амплитуда импульсов была на 10 % выше порога реагирования миокарда в ответ на электрическую стимуляцию. Частота следования импульсов составляла от 2,0 до 8,3 Гц. При контакте объема жидкости латексного баллончика с датчиком электроманометра механические колебания преобразовывались в электрические. Запись кривой давления в левом желудочке осуществлялась на регистраторе электроманометра «Mindray PM-8000» (Китай, Shenzhen Mindray Bio-Medical ElectronicCo .Ltd.) при скорости записи 50 мм/с. Калибровка датчика давления осуществлялась при постоянном давлении в системе регистрации 80 мм рт. ст. согласно инструкции к прибору. На момент начала эксперимента давление в системе регистрации нагнетали до уровня 5 мм рт. ст. для достижения плотного контакта стенок латексного баллончика с внутренней поверхностью левого желудочка.

С целью оценки функциональных резервов миокарда после 30 мин стабилизации при «базовой» частоте сердечных сокращений 2,0 Гц (120 мин⁻¹) проводили пробу нагрузкой ритмом высокой частоты, во время которой частота стимуляции составляла 4,0 Гц (240 мин⁻¹), 5,0 Гц (300 мин⁻¹), 6,7 Гц (400 мин⁻¹), и 8,3 Гц (500 мин⁻¹). Ритм 4,0 Гц (240 мин⁻¹) навязывали в течение 30 с, затем частоту стимуляции сердца снижали, возвращая ее к «базовой» частоте 2,0 Гц (120 мин⁻¹) на 5 мин. После этого проводили навязывание ритма частотой 5,0 Гц (300 мин⁻¹) в течение 30 с, затем возврат к «базовой» частоте в течение 5 мин, и далее по этому принципу — между короткими эпизодами высоких частот 6,7 Гц (400 мин⁻¹) и 8,3 Гц (500 мин⁻¹) длительностью 30 с осуществляли 5-минутный возврат к «базовой» частоте.

В программе Microsoft Excel, используя запись кривой давления в левом желудочке (рис. 2), рассчитывали комплекс силовых показателей (СДЛЖ — систолическое давление, развиваемое левым желудочком, мм рт. ст.; ДДЛЖ — диастолическое давление, развиваемое левым желудочком, мм рт. ст.; РЛЖД — развиваемое левым желудочком давление, составляющее разницу между СДЛЖ и ДДЛЖ, мм рт. ст.) и скоростных показателей (+dP/dt — скорость повышения внутрижелудочкового давления, мм рт. ст./с; -dP/dt — скорость снижения внутрижелудочкового давления, мм рт. ст./с). Расчет СДЛЖ (мм рт. ст.) и ДДЛЖ (мм рт. ст.) производили после измерения соответствующих амплитуд на записи кривой давления, который пересчитывался по пропорции относительно записи амплитуды калибровочного сигнала, записанного при постоянном давлении в системе регистрации 80 мм рт. ст. РЛЖД (мм рт. ст.) рассчитывался как разница между СДЛЖ (мм рт. ст.) и ДДЛЖ (мм рт. ст.). Величина скорости сокращения (+dP/dt, мм рт. ст./с) и скорости расслабления (-dP/dt, мм рт. ст./с) левого желудочка рассчитывается как отношение дельты давления к дельте времени, рассчитанных на касательных, проведенных к прямолинейным участкам запи­си кривой давления, записанной в момент сокращения левого желудочка, а затем в момент расслабления левого желудочка (рис. 2).

При проведении нагрузочных проб в первые 10 с периода навязывания ритма высокой частоты (4,0, 5,0, 6,7 и 8,3 Гц) определяли максимальные значения систолического, диастолического и развиваемого левым желудочком давления (СДЛЖ_макс, мм рт. ст./с; ДДЛЖ_макс, мм рт. ст./с; РЛЖД_макс, мм рт. ст./с), а также максимальную скорость повышения и снижения внутрижелудочкового давления (+dP/dt_макс и -dP/dt_макс). В промежутке с 20 по 30 с навязывания ритма высокой частоты (4,0, 5,0, 6,7 и 8,3 Гц) рассчитывали средние значения итоговых силовых показателей для данного ритма высокой частоты: итоговое систолическое, диастолическое и развиваемое левым желудочком давление (СДЛЖ_итог; ДДЛЖ_итог; РЛЖД_итог), а также итоговую скорость повышения и снижения внутрижелудочкового давления (+dP/dt_итог и -dP/dt_итог) (рис. 3). Формулы расчета СДЛЖ_итог (2), ДДЛЖ_итог (3), РЛЖД_итог (4), +dP/dt_итог (5), — dP/dt_итог (6):

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

где n — общее количество показателей, на основании которых производился расчет средних значений; СДЛЖ — систолическое давление, развиваемое левым желудочком, мм рт. ст.; ДДЛЖ — диастолическое давление, развиваемое левым желудочком, мм рт. ст.; РЛЖД — развиваемое левым желудочком давление, составляющее разницу между СДЛЖ и ДДЛЖ, мм рт. ст.; +dP/dt — скорость повышения внутрижелудочкового давления, мм рт. ст./с; -dP/dt — скорость снижения внутрижелудочкового давления, мм рт. ст./с (рис. 3).

Величину дефекта диастолы (ДД, мм рт. ст.×с) (рис. 4), который формируется при диастолической дисфункции сердца, рассчитывали как площадь фигуры под кривой диастолического давления по формуле определенного интеграла Римана на отрезке первых 10 с от начала навязывания ритма высокой частоты (формула 7).

(7)

где ДД — дефект диастолы, ДДЛЖ(t) — кривая зависимости диастолического давления левого желудочка от времени.

Уход за животными и мониторинг

После моделирования травмы до изъятия сердца животные находились под наблюдением по одной особи в клетке и содержались в условиях вивария со свободным доступом к пище и воде при регулируемом совмещенном световом режиме (12/12 ч) и температуре 20–22 °С. На всех инвазивных этапах эксперимента использовали ветеринарный препарат Золетил 100 (тилетамин, золазепам, «Ветлек», Россия) в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно.

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Предварительный размер расчета выборки не проводился.

Статистические методы

Статистическая обработка данных предусматривала использование пакетов прикладных программ Statistica версии 10.01 (StatSoft, США), Microsoft Excel 2007 (Microsoft, США). Для количественных данных, распределение которых не соответствовало нормальному распределению, в описательной статистике использовалось медианное значение, первая квартиль Q1 и третья квартиль Q3 — Mе (Q1; Q3). Значимость различий между значениями показателей количественных данных для групп определялась U-критерием Манна — Уитни для 2-х независимых выборок, критерием Краскела — Уоллиса и апостериорным сравнением post-hoc — для 3-х и более независимых выборок при условии несоответствия выборочного распределения нормальному закону распределения с применением критерия Шапиро — Уилка. За статистически значимый уровень различий принят порог двустороннего значения p-уровня, не превышающего 0,05 (р ≤ 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Через 6, 12 и 24 ч после травмы в группе опытных животных силовые показатели (СДЛЖ, РЛЖД) и скоростные показатели (+dP/dt и -dP/dt) изолированных сердец непосредственно после периода стабилизации (частота навязывания ритма 2 Гц) были статистически значимо ниже в сравнении с контрольной группой (табл. 2, 3, 6–11). Диастолическое давление после периода стабилизации изолированных сердец в контрольных и опытных подгруппах не различалось (табл. 4, 5). В контрольных подгруппах (КВ и КН) силовые и скоростные показатели также не имели статистически значимых отличий (табл. 2–11). Самые низкие значения СДЛЖ, РЛЖД, +dP/dt и -dP/dt после периода стабилизации (частота навязывания ритма 2 Гц) регистрировались в опытных подгруппах низкоустойчивых к стрессу животных (ОН-6, ОН-12 и ОН-24), которые статистически значимо (СДЛЖ: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008; p_{он-24-ов-24} = 0,0008; РЛЖД: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008; p_{он-24-ов-24} = 0,0008; +dP/dt: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0063; p_{он-24-ов-24} = 0,0008; -dP/dt: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0046; p_{он-24-ов-24} = 0,0008) отличались от аналогичных показателей, зарегистрированных в подгруппах высоко­устойчивых к стрессу особей (ОВ-6, ОВ-12 и ОВ-24 соответственно) (табл. 2, 3, 6–11).

В опытных подгруппах наблюдалось снижение функциональных резервов миокарда, выявляемое при навязывании сердцу ритма высокой частоты, вне зависимости от стрессоустойчивости. Однако наиболее существенное снижение функциональных резервов наблюдалось в подгруппах низкоустойчивых к стрессу животных (ОН-6, ОН-12 и ОН-24). После начала проведения нагрузочной пробы ритмом высокой частоты во всех подгруппах наблюдался эффект Боудича (лестница Боудича) — сила сердечных сокращений возрастала в ответ на увеличение частоты сердечных сокращений. Однако степень увеличения силы сердечных сокращений изолированных сердец в группах высокоустойчивых и низкоустойчивых к стрессу животных имела существенные отличия. Через 6 и 12 ч в подгруппах ОН-6 и ОН-12 при навязывании ритма высокой частоты 4 Гц СДЛЖ_макс и РЛЖД_макс, +dP/dt_макс и -dP/dt_макс, зарегистрированные в первые 10 с нагрузочной пробы (табл. 2, 3, 6–11), были статистически значимо выше (СДЛЖ_макс: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0016; РЛЖД_макс: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0032; +dP/dt_макс: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0063; -dP/dt_макс: p_{он-6-ов-6} = 0,0008) аналогичных показателей, зарегистрированных как в конт­рольных подгруппах, так и в опытных подгруппах высокоустойчивых к стрессу особей (ОВ-6 и ОВ-12). Однако впечатляющие показатели СДЛЖ_макс и РЛЖД_макс, +dP/dt_макс и -dP/dt_макс, регистрируемые в подгруппах ОН-6 и ОН-12, сменялись в завершающие 10 с периода навязывания ритма 4Гц (240 мин⁻¹) малыми значениями СДЛЖ_итог и РЛЖД_итог, +dP/dt_итог и -dP/dt_итог, которые были статистически значимо ниже аналогичных показателей (СДЛЖ_итог: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008; РЛЖД_итог: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008; +dP/dt_итог: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0016; -dP/dt_итог: p_{он-6-ов-6} = 0,0046; p_{он-12-ов-12} = 0,0008), регистрируемых в подгруппах высоко­устойчивых к стрессу особей (ОВ-6 и ОВ-12) и контрольной группе (табл. 2, 3, 6–11).

При навязывании ритмов высокой частоты 5, 6,7, 8,3 Гц показатели СДЛЖ_макс, РЛЖД_макс, +dP/dt_макс и -dP/dt_макс в первые 10 с статистически значимо различались в подгруппах ОН-6 и ОВ-6 (СДЛЖ_макс при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0033; +dP/dt_макс при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0209; СДЛЖ_макс при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0033; +dP/dt_макс при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0357; -dP/dt_макс при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0274; СДЛЖ_макс при 8,3 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; РЛЖД_макс при 8,3 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0062; +dP/dt_макс при 8,3 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008). Изолированные сердца низкоустойчивых к стрессу животных в исследовательской точке 12 ч при навязывании ритмов высокой частоты 8,3 Гц развивали более высокие показатели СДЛЖ_макс, РЛЖД_макс, +dP/dt_макс в сравнении с высокоустойчивыми особями подгруппы ОВ-12 (СДЛЖ_макс при 8,3 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0032; РЛЖД_макс при 8,3 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0035; +dP/dt_макс при 8,3 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0023).

Показатели СДЛЖ_итог, РЛЖД_итог, +dP/dt_итог и -dP/dt_итог, регистрируемые в последние 10 с периода навязывания ритмов высокой частоты 5, 6,7, 8,3 Гц, были статистически значимо ниже в подгруппе ОН-6 по сравнению с подгруппой ОВ-6 (СДЛЖ_итог при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0011; РЛЖД_итог при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; +dP/dt_итог при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0023; -dP/dt_итог при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0063; СДЛЖ_итог при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0136; РЛЖД_итог при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; +dP/dt_итог при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0357; -dP/dt_итог при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0063; СДЛЖ_итог при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; РЛЖД_итог при 8,3 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; +dP/dt_итог при 8,3 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; -dP/dt_итог при 8,3 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0011). Аналогичные различия силовых и скоростных показателей (СДЛЖ_итог, РЛЖД_итог, +dP/dt_итог и -dP/dt_итог) при навязывании ритмов 5, 6,7, 8,3 Гц наблюдались в подгруппах ОН-12 и ОВ-12 (СДЛЖ_итог при 5 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; РЛЖД_итог при 5 Гц: p_{он-12-ов-12}<0,0001; +dP/dt_итог при 5 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; СДЛЖ_итог при 6,7 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; РЛЖД_итог при 6,7 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0002; +dP/dt_итог при 6,7 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; -dP/dt_итог при 6,7 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; СДЛЖ_итог при 8,3 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; РЛЖД_итог при 8,3 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; +dP/dt_итог при 8,3 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008; -dP/dt_итог при 8,3 Гц: p_{он-12-ов-12} = 0,0008) (табл. 2, 3, 6–11).

У высокоустойчивых к стрессу животных через 6 и 12 ч после травмы ДДЛЖ_макс было статистически значимо выше контрольных значений при навязывании ритмов высокой частоты 5 Гц и выше, а у низкоустойчивых особей — при навязывании частоты сердечных сокращений 4 Гц и выше (табл. 4, 5). Самые высокие значения регистрировались в группах ОН-6 и ОН-12, что статистически значимо превышало значения в подгруппах КВ, КН, ОВ-6 и ОВ-12 (ДДЛЖ_макс при 4 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0007; ДДЛЖ_макс при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008). Резкое нарастание СДЛЖ и РЛЖД с одновременным нарастанием ДДЛЖ у низкоустойчивых к стрессу животных в первые 10 с нагрузочной пробы, по-видимому, можно объяснить нарушением работы СПР и мембранных ионных насосов кардиомиоцитов, что может приводить к перегрузке сократительных клеток ионами кальция, особенно в момент нагрузки ритмом высокой частоты. Косвенно это предположение может подтвердить резкое снижение сократительной способности миокарда на фоне сохранения высоких значений ДДЛЖ_итог в завершающие 10 с нагрузочной пробы высокочастотным ритмом, что может свидетельствовать о формировании контрактур в зоне ушиба.

Через 24 ч после травмы изолированные сердца в опытных группах после периода стабилизации (частота навязывания ритма 2 Гц) по-прежнему хуже, чем в контрольных подгруппах, переносили нагрузку ритмом высокой частоты. Однако в подгруппах высокоустойчивых к стрессу животных силовые и скоростные показатели были заметно лучше в сравнении с низкоустойчивыми (СДЛЖ_макс: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; РЛЖД_макс: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; +dP/dt_макс: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; -dP/dt_макс: p_{он-24-ов-24} = 0,0008). При нагрузке ритмами высокой частоты 4, 5, 6,7 и 8,3 Гц в первые 10 с нагрузочной пробы СДЛЖ_макс, РЛЖД_макс, +dP/dt_макс и -dP/dt_макс, регистрируемые в подгруппе ОВ-24, были статистически значимо выше соответствующих показателей в подгруппе ОН-24 (СДЛЖ_макс при 4 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; РЛЖД_макс при 4 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; +dP/dt_макс при 4 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; -dP/dt_макс при 4 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; СДЛЖ_макс при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; РЛЖД_макс при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; +dP/dt_макс при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; -dP/dt_макс при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; СДЛЖ_макс при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019; РЛЖД_макс при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019; p_он; +dP/dt_макс при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019; -dP/dt_макс при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019; СДЛЖ_макс при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0066; РЛЖД_макс при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0066; +dP/dt_макс при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0065; -dP/dt_макс при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0066) (табл. 2, 3, 6–11). К исходам нагрузочных проб при навязывании ритмов высокой частоты 4, 5, 6,7 и 8,3 Гц травмированные изолированные сердца подгруппы ОН-24 стабилизировались при силовых и скоростных показателях, которые были статистически значимо хуже (СДЛЖ_итог при 4 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; РЛЖД_итог при 4 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; +dP/dt_итог при 240 мин⁻¹: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; -dP/dt_итог при 4 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; СДЛЖ_итог при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; РЛЖД_итог при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; +dP/dt_итог при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; -dP/dt_итог при 5 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0008; СДЛЖ_итог при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019; РЛЖД_итог при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019; +dP/dt_итог при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019; -dP/dt_итог при 6,7 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0019 СДЛЖ_итог при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0066; РЛЖД_итог при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0066; +dP/dt_итог при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0065; -dP/dt_итог при 8,3 Гц: p_{он-24-ов-24} = 0,0066) соответствующих показателей подгруппы ОВ-24 (табл. 2, 3, 6–11).

Через 24 ч после травмы в подгруппе низкоустойчивых к стрессу животных регистрировались самые высокие значения ДДЛЖ_макс при навязывании частот сердечных сокращений 4 и 5 Гц в сравнении с ДДЛЖ_макс в соответствующих точках через 6 и 12 ч (табл. 5). Значения ДДЛЖ_макс в подгруппе ОН-24 при навязывании ритмов 6,7 и 8,3 Гц в абсолютных цифрах были ниже соответствующих показателей, регистрируемых через 6 и 12 ч (подгруппы ОН-6 и ОН-12), что создает ложное впечатление о сохранности диастолической функции сердец НУ особей. Для объективной оценки данного результата необходимо учесть, что медианы СДЛЖ_макс при навязывании ритмов 6,7 и 8,3 Гц в подгруппе ОН-24 составляли лишь 26,6 и 26,5 мм рт. ст., тогда как в подгруппе ОН-6 — 83,1 и 81,5 мм рт. ст. соответственно, а в подгруппе ОН-12 — 92,7 и 86,5 мм рт. ст. соответственно (табл. 3). Это означает, что на самом деле у низкоустойчивых к стрессу животных через 24 ч после травмы при навязывании частот сердечных сокращений 6,7 и 8,3 Гц происходит прирост ДДЛЖ_макс относительно СДЛЖ_макс. Иными словами, через 24 ч при навязывании ритмов 6,7 и 8,3 Гц ДДЛЖ_макс не могло быть выше СДЛЖ_макс (табл. 3, 5). Более того, изолированные сердца низкоустойчивых к стрессу животных в 25% случаев вообще не смогли усвоить ритм 6,7 Гц (400 мин⁻¹), а в 50% случаев — ритм 8,3 Гц (500 мин⁻¹).

У изолированных сердец контрольных подгрупп (КН и КВ) дефект диастолы (ДД) (рис. 4) формировался при навязывании ритмов 6,7 Гц (400 мин⁻¹) и 8,3 Гц (500 мин⁻¹). Однако в подгруппах высокоустойчивых к стрессу животных через 6, 12 и 24 ч после травмы дефект диастолы формировался при навязывании изолированным сердцам ЧСС 5 Гц (300 мин⁻¹) и выше, а в подгруппах низкоустойчивых к стрессу животных — при навязывании ЧСС 4 Гц (240 мин⁻¹) и выше (табл. 12, 13). При нагрузке ритмом высокой частоты 6,7 и 8,3 Гц через 6, 12 и 24 ч после травмы вне зависимости от исходной стрессоустойчивости в опытных подгруппах ДД статистически значимо превышал ДД контрольных подгрупп, в то же время ДД в подгруппах ОН-6, ОН-12 и ОН-24 статистически значимо превышал ДД в подгруппах ОВ-6, ОВ-12 и ОВ-24 (ДД при 6,7 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008; p_{он-24-ов-24} = 0,0019; ДД при 8,3 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008; p_{он-24-ов-24} = 0,0065). При навязывании ЧСС 5 Гц (300 мин⁻¹) дефект диастолы формировался только у изолированных сердец опытных подгрупп, при этом дефект диастолы в подгруппах ОН-6, ОН-12 и ОН-24 был статистически значимо больше (ДД при 5 Гц: p_{он-6-ов-6} = 0,0008; p_{он-12-ов-12} = 0,0008; p_{он-24-ов-24} = 0,0008) в сравнении с подгруппами ОВ-6, ОВ-12 и ОВ-24 соответственно (табл. 12, 13). При навязывании ЧСС 4 Гц дефект диастолы формировался только у изолированных сердец подгрупп ОН-6, ОН-12 и ОН-24 (табл. 12, 13).

Следует отметить, что у высокоустойчивых к стрессу животных дефект диастолы достигал своих максимальных значений при навязывании ритма 6,7 и 8,3 Гц через 12 ч после травмы, но через 24 ч он статистически значимо снижался. В подгруппе ОВ-12 медианы ДД через 12 ч после травмы составили 61,1 мм рт. ст.×с и 110,7 мм рт. ст.×с при навязывании ЧСС 6,7 Гц (400 мин⁻¹) и 8,3 Гц (500 мин⁻¹) соответственно (табл. 12, 13), а через 24 ч после травмы в подгруппе ОВ-24 — 45,8 мм рт. ст.×с и 73,9 мм рт. ст.×с соответственно (табл. 12, 13). Таким образом, в подгруппах высокоустойчивых к стрессу животных наблюдалось снижение выраженности диастолической дисфункции в динамике посттравматического периода.

Изолированные сердца низкоустойчивых к стрессу животных, в отличие от высокоустойчивых, не продемонстрировали положительной динамики — дефект диастолы в течение 24 ч посттравматического периода постепенно нарастал. При навязывании ЧСС 6,7 Гц (400 мин⁻¹) в подгруппе ОН-6 медиана дефекта диастолы составила 62,8 мм рт. ст.×с, в подгруппе ОН-12 — 82,2 мм рт. ст.×с, а в подгруппе ОН-24 — 96,4 мм рт. ст.×с. При навязывании ЧСС 8,3 Гц (500 мин⁻¹) в подгруппе ОН-6 медиана дефекта диастолы составила 107,3 мм рт. ст.×с, в подгруппе ОН-12 — 147,4 мм рт. ст.×с, а в подгруппе ОН-24 — 131,6 мм рт. ст.×с (табл. 12, 13). Таким образом, в подгруппах низкоустойчивых к стрессу животных наблюдалось постепенное нарастание диастолической дисфункции в динамике посттравматического периода.

ОБСУЖДЕНИЕ

Интерпретация/научная значимость

Высокая стрессоустойчивость организма ассоциирована с бо́льшей сохранностью сократительной функции сердца и резервов сократимости в посттравматическом периоде ушиба сердца, тогда как низкая стрессоустойчивость, напротив, ассоциирована с более значительной степенью мио­кардиальной дисфункции и более значительным снижением функциональных резервов травмированного сердца.

Во всех подгруппах опытной группы (травмированные сердца животных с высокой и низкой стрессоустойчивостью в исследовательских точках 6, 12 и 24 ч посттравматического периода) было выявлено снижение сократимости и функциональных резервов миокарда в сравнении с группой контроля. При этом силовые (СДЛЖ, ДДЛЖ, РЛЖД) и скоростные (+dP/dt, –dP/dt) показатели изолированных сердец в подгруппах с низкой стрессоустойчивостью во всех исследовательских точках отражали более значительную миокардиальную дисфункцию по сравнению с изолированными сердцами высокоустойчивых особей.

Полученные данные о достоверных различиях в степени снижения сократимости миокарда травмированных сердец у животных с различной стрессоустойчивостью не могут быть объяснены различной степенью травматического воздействия и, соответственно, первично-травматического повреждения, поскольку моделирование ушиба сердца проводили в стандартных условиях. Вероятно, различия в выраженности функциональных нарушений изолированных сердец в подгруппах высоко- и низкоустойчивых к стрессу животных обусловлены реализацией различных «сценариев» вторичного повреждения, развивающегося вследствие прямого механического повреждения кардиомиоцитов из-за накопления в цитоплазме лактата, денатурированных белков, активных форм кислорода (АФК), Ca²⁺ [17–19], развития биоэнергетической гипоксии [2][20]. В свою очередь, механизмы развития вторичного повреждения при ушибе сердца, по крайней мере отчасти, ассоциированы с активностью стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем и могут различаться в зависимости от индивидуальной стрессовой реактивности организма. С этих позиций представляется обоснованным, что менее выраженное снижение сократительной функции миокарда травмированных сердец высокоустойчивых к стрессу особей объясняется менее значительными структурными и метаболическими нарушениями кардиомиоцитов, обусловленными стресс-ассоциированными реакциями в рамках вторичного повреждения. Возможные механизмы формирования миокардиальной дисфункции в посттравматическом периоде экспериментального ушиба сердца представлены на рисунке 5.

Вызванный травматическим воздействием стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) приводит к высвобождению и накоплению в цитоплазме Ca²⁺, который является основным регулятором функционирования сократительного аппарата кардиомиоцитов. Повышение содержания Ca²⁺ обусловливает кальциевую перегрузку клеток и развитие контрактур, приводящих к нарушению сократимости миокарда [21][22], что демонстрируют полученные нами результаты (рис. 5). С ними согласуются исследования, подтверждающие снижение сократительной функции после ишемического повреждения миокарда вследствие нарастания внутриклеточной концентрации кальция в динамике с увеличением срока альтерации миокарда [17].

Однако перегрузка клеток Ca²⁺ вследствие ухудшения функций кальциевого насоса сарколеммы и саркоплазматического ретикулума [23][24], по-видимому, позволяет изолированным сердцам подгруппы низкоустойчивых к стрессу животных в исследовательской точке 12 ч демонстрировать кажущееся «улучшение» сократительной способности миокарда. Косвенным подтверждением этого может служить значительное снижение сократимости миокарда в подгруппе низкоустойчивых к стрессу животных, зарегистрированное через 24 ч после моделирования травмы (подгруппа ОН-24). В этот срок изолированные сердца особей из подгруппы ОН-24 продемонстрировали худшие из всех зарегистрированных значения силовых и скоростных показателей, а также хуже других усваивали навязанный ритм высокой частоты. Через 24 ч 25 % изолированных сердец в подгруппе ОН-24 не усваивали ритм 6,7 Гц (400 мин⁻¹), а 50 % изолированных сердец в подгруппе ОН-24 не могли усвоить ритм 8,3 Гц (500 мин⁻¹).

Кроме того, посредством действия кальций/кальмо­дулин-зависимой протеинкиназы (Calcium/calmodulin-dependent proteinkinase, CaMKK) избыточные концентрации Ca²⁺ активируют аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (Adenosinemonophosphate-activated proteinkinase, AMPK) [25], вследствие чего происходит ингибирование регуляторного комплекса mTOR (Mammalian target of rapamycin) и запуск аутофагических процессов [26]. Стресс ЭПР способен также воздействовать на mTOR для активации аутофагии и репарации поврежденных органелл через реакцию развернутых белков (Unfolded protein response, UPR) [27], однако в случае значительного структурного повреждения, наблюдаемого в миокарде низкоустойчивых к стрессу особей, действие UPR будет в большей степени направлено на активацию проапоптотического белка каспазы 4 (рис. 10) [28].

Превышение определенного порога концентрации внутриклеточного кальция также способно переключать программу запрограммированной клеточной гибели с аутофагии на апоптоз, так как избыточный захват Ca²⁺ митохондриями вызывает пермеабилизацию их внешней мембраны, потерю мембранного потенциала и утечку цитохрома С, который способствует образованию апоптосомы и активации основной эффекторной каспазы 3 [29].

Повреждение митохондрий в альтерированном миокарде обусловливает снижение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), что способствует нарушению функции регулирующих ток Ca²⁺ ионных каналов и СПР, усугубляя кальциевую перегрузку клетки [30]. Кроме того, недостаточное энергообеспечение существенно ограничивает сократительную способность миофибриллярного аппарата кардиомиоцитов. Изменение внутриклеточного соотношения АТФ/АМФ активирует AMPK, которая, как уже было отмечено, запускает аутофагию, являясь основным звеном оси AMPK/mTOR [31]. При этом более выраженный или длительный дефицит АТФ приводит к изменению соотношения проапоптотического белка BAX и анти­апоптотического белка Bcl-2, расположенных на наружной митохондриальной мембране, в сторону первого, запуская таким образом каскад активации апоптотических каспаз для запрограммированного уничтожения клетки [32].

Повышенная продукция АФК в дыхательной цепи митохондрий, подверженных стрессовым воздействиям, также может инициировать как запуск аутофагии (у высоко­устойчивых к стрессу особей) путем прямой инактивации комплекса mTOR, так и запуск апоптоза (у особей с низкой стрессоустойчивостью) через механизм усиления фосфорилирования белка Bcl-2, что снижает его антиапоптотические свойства [33].

Первично-травматическое повреждение белков сократительного аппарата кардиомиоцитов, а также окислительный стресс, вызываемый избыточной продукцией АФК, гипоксией, энергодефицитом, обусловливает ухудшение сократимости миокарда. Запуск репаративных процессов поврежденных миофибриллярных структур происходит вследствие их распознавания внутриклеточным белком-адаптером p62, который играет центральную роль в селективной аутофагии, участвуя в обмене белковых агрегатов и поврежденных органелл и опосредуя как лизосомную, так и протеасомальную деградацию дефектных компонентов клетки [34]. Однако в условиях чрезмерного повреждения клетки белок p62 вместо обеспечения регенеративных процессов и выживания способствует активации каспазы 8 и каспазы 3, ответственных за апоптотическую гибель клетки [35].

Таким образом, различия в выраженности и динамике депрессии сократительной функции и истощения функциональных резервов миокарда в посттравматическом периоде ушиба сердца у животных с различной стрессовой реактивностью могут быть обусловлены неодинаковым соотношением активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов. Сопоставление результатов исследования сократительной функции с полученными нами ранее данными о стресс-ассоциированных тканевых реакциях миокарда [11] дает основание полагать, что «сценарии» развертывания тканевых реакций адаптации миокарда в условиях тупой травмы сердца также различаются в зависимости от стрессоустойчивости организма.

Ограничения исследования

В выполненном исследовании оценка функциональных резервов миокарда на модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца проведена посредством нагрузочной пробы ритмом высокой частоты. Указанный прием направлен на выявление кальцийзависимых механизмов дисфункции миокарда. Применение других нагрузочных проб (гипоксической, гипонатриевой, гипернатриевой) позволит определить другие возможные патогенетические факторы миокардиальной дисфункции в посттравматическом периоде ушиба сердца.

Обобщаемость/экстраполяция

Известно, что факторами, влияющими на аутофагию, являются возраст, гендерная принадлежность и масса тела [36]. В эксперименте на модели экспериментального ушиба сердца показано, что аутофагический поток может зависеть и от стрессовой реактивности. Оптимальное соотношение активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов у высокоустойчивых к стрессу животных, вероятно, обеспечивает бо`льшую сохранность структуры, функций и метаболизма кардиомиоцитов за счет ограничения вторичного повреждения в зоне ушиба [37][38]. При менее тяжелом повреждении миокарда в условиях тупой травмы сердца у особей с высокой стрессоустойчивостью тканевые реакции адаптации реализуются преимущественно за счет активации аутофагии. Поскольку преобладание аутофагии над апоптозом в травмированном миокарде высокоустойчивых к стрессу животных ассоциировано с большей сохранностью сократительной функции сердца и его функциональных резервов, этот «сценарий» развертывания стресс-ассоциированных реакций организма следует считать более благоприятным (адаптивным).

У животных с низкой устойчивостью к стрессу чрезмерная активация стресс-реализующих механизмов стала причиной неоптимального соотношения стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов, что приводит к более значительному по сравнению с высокоустойчивыми особями вторичному повреждению кардиомиоцитов в зоне ушиба, несостоятельности аутофагии и, как следствие, преобладанию апоптоза над аутофагией. Поскольку реализация тканевых реакций адаптации преимущественно за счет апоптоза у особей с низкой стрессо­устойчивостью ассоциирована с более значительной степенью миокардиальной дисфункции и более значительным снижением функциональных резервов сердца, этот «сценарий» следует считать менее благоприятным, т. е. обладающим меньшим адаптивным потенциалом в посттравматическом периоде ушиба сердца.

При экстраполяции результатов экспериментального исследования посттравматической миокардиальной дисфункции на человека необходимо учитывать видовые различия. Так, в частности, сроки формирования структурных и функциональных нарушений травмированного миокарда, выявленные на животной модели, очевидно, будут отличаться от таковых у человека. Кроме того, в клинической практике ушиб сердца редко бывает изолированным. Наличие других повреждений в рамках комбинированной или сочетанной травмы увеличивает число патогенетических факторов, способных усугубить повреждение миокарда и течение посттравматического периода в целом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Посттравматический период экспериментального ушиба сердца характеризуется снижением силовых и скоростных показателей сократимости миокарда, снижением функцио­нальных резервов миокарда вне зависимости от стрессоустойчивости. Однако выраженность и динамика миокардиальной дисфункции имеет существенные различия у животных с высокой и низкой устойчивостью к стрессу. Высокая стрессоустойчивость организма ассоциирована с бо`льшей сохранностью сократительной функции сердца и резервов сократимости, тогда как низкая стрессоустойчивость, напротив, ассоциирована с более значительной степенью миокардиальной дисфункции и более значительным снижением функциональных резервов травмированного сердца. Различия в степени выраженности сократительной дисфункции в условиях высокой и низкой устойчивости организма к стрессу могут объясняться различной степенью вторичного повреждения миокарда в зоне ушиба, что, в свою очередь, обусловлено неодинаковым соотношением активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов, непосредственно участвующих в формировании вторичного повреждения.