Клинические особенности синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза: обсервационное когортное ретроспективное исследование

Введение. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз являются тяжелыми заболеваниями с дистинктивным поражением слизистых оболочек и кожного покрова, характеризующимися возможным летальным исходом. Чаще всего возникновение и развитие этих заболеваний провоцируют разного рода инфекции и лекарственные средства. К наиболее частым лекарственным средствам, применение которых вызывает синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, относят нестероидные противовоспалительные средства, антибактериальные препараты, витамины группы В, противоэпилептические препараты и другие. Быстрая диагностика имеет важное значение для немедленного прекращения приема индуцирующего агента и начала лечения.

Цель исследования: изучить этиологические факторы, степень тяжести и летальность у госпитализированных пациентов с синдром Стивенса — Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.

Методы. Проведено обсервационное когортное ретроспективное исследование на основе анализа историй болезни 229 пациентов с синдромом Стивенса — Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом, госпитализированных в аллергологическое отделение государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Башкортостан «Городская клиническая больница № 21 г. Уфа» в 2014–2023 гг. Диагноз «синдром Стивенса — Джонсона» и «токсический эпидермальный некролиз» устанавливался на основании комплекса исследований. Клиническими критериями синдрома Стивенса — Джонсона являлись острые состояния, характеризующиеся эрозиями слизистых оболочек и поражениями кожи (атипичные мишеневидные поражения, буллы и/или эрозии) с максимальным отслоением эпидермиса менее 10% от общей площади поверхности тела; для токсического эпидермального некролиза — максимальное отслоение эпидермиса более 30% от общей площади поверхности тела в дополнение к указанным выше симптомам. Случаи с максимальным отслоением эпидермиса 10–30% от общей площади поверхности тела были классифицированы как перекрытие синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза. В группу исследования включены 229 пациентов, из них 44,1% мужчин и 55,9% женщин, в возрасте 45 (34; 61) лет. Пациенты были разделены на три группы: группа 1 (n = 83/229, 36%) — имели синдром Стивенса — Джонсона, группа 2 (n = 41/229; 18%) — сочетание синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза, группа 3 (n = 105/229; 46%) — токсический эпидермальный некролиз. В рамках исследования у пациентов проанализированы следующие данные: демографическая информация (возраст и пол), анамнез болезни и сопутствующие состояния, предшествующее использование лекарств, оценивалось время между первым приемом причинного препарата и появлением симптомов всех исследуемых групп заболеваний. Для оценки тяжести течения и прогноза у больных с токсическим эпидермальным некролизом использовалась шкала SCORTEN (Score of Toxic Epidermal Necrosis). В данной группе больных также изучалась госпитальная летальность. Считали, что различия значимы, если р‑уровень отклонения нулевой гипотезы об их отсутствии не превышал 0,05.

Результаты. Основными причинами развития заболеваний были лекарственные препараты — 127/229 (55%), среди которых превалировали антибиотики — 52/127 (41%), нестероидные противовоспалительные средства — 31/127 (24,4%), противосудорожные и антиретровирусные препараты, витамины группы В — по 6/127 (4,7%). Вторым по частоте регистрации триггером были вирусные инфекции — 34/229 (14,8%): вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов, иммунодефицита человека, Эпштейна — Барр и гепатитов. Не удалось установить этиологический фактор почти у трети пациентов — 66/229 (28,8%). Сроки манифестации симптомов зависели от типа реакции: токсический эпидермальный некролиз чаще развивался в первую неделю, синдром Стивенса — Джонсона манифестировал преимущественно на четвертой неделе. Большинство пациентов столкнулись с заболеваниями впервые, повторные проявления были зарегистрированы только у 21/229 (9,2%) больного. Клиническая картина включала поражения кожи — 229/229 (100%), гипертермию — 155/229 (67,7%,), эрозии слизистых рта — 201/229 (87,8%) и гениталий — 142/229 (62%), конъюнктивит — 162/229 (70,7%). Токсический эпидермальный некролиз ассоциировался с более тяжелым течением. Расчетная летальность для 105 пациентов с токсическим эпидермальным некролизом по шкале SCORTEN составила 21,38% (22 случая). Средний балл SCORTEN — 2,39 ± 0,59. Однако умерли 4 пациента (уровень летальности 4%). Все пациенты с летальным исходом имели оценку по шкале SCORTEN 4 балла.

Заключение. Воздействие лекарственных средств и вирусная инфекция были более частой причиной развития токсического эпидермального некролиза, чем синдрома Стивенса — Джонсона и сочетания синдрома Стивенса — Джонсона с токсическим эпидермальным некролизом. При токсическом эпидермальном некролизе симптомы чаще развивались на 1‑й неделе после приема лекарственного препарата. Однако летальность пациентов составила 4% и была намного ниже расчетной (21,38%) согласно системе оценки SCORTEN, что может быть обусловлено быстрой диагностикой заболевания и своевременным оказанием медицинской помощи в условиях стационара.

1. Hasegawa A, Abe R. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Updates in pathophysiology and management. Chin Med J (Engl). 2024;137(19):2294–2307. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000003250

2. Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: Part I. Introduction, history, classification, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2013:173.e1–13; quiz 185–186. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2013.05.003

3. Cabañas Weisz LM, Miguel Escuredo I, Ayestarán Soto JB, García Gutiérrez JJ. Toxic epidermal necrolysis (TEN): Acute complications and long-term sequelae management in a multidisciplinary follow-up. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2020;73(2):319–327. https://doi.org/10.1016/j.bjps.2019.07.015

4. Hama N, Aoki S, Chen CB, Hasegawa A, Ogawa Y, Vocanson M, Asada H, Chu CY, Lan CE, Dodiuk-Gad RP, Fujiyama T, Hsieh TS, Ito K, Jerschow E, Mizukawa Y, Nakajima S, Nakamura K, Nicolas JF, Satoh TK, Shiohara T, Takahashi H, Tohyama M, Ueda T, Ura K, Watanabe H, Yamaguchi Y, Nordmann TM, Chung WH, Naisbitt D, Pincelli C, Pichler WJ, French LE, Phillips E, Abe R. Recent progress in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: diagnostic criteria, pathogenesis and treatment. Br J Dermatol. 2024;192(1):9–18. https://doi.org/10.1093/bjd/ljae321

5. Creamer D, Walsh SA, Dziewulski P, Exton LS, Lee HY, Dart JK, Setterfield J, Bunker CB, Ardern-Jones MR, Watson KM, Wong GA, Philippidou M, Vercueil A, Martin RV, Williams G, Shah M, Brown D, Williams P, Mohd Mustapa MF, Smith CH. U.K. guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. Br J Dermatol. 2016;174(6):1194–1227. https://doi.org/10.1111/bjd.14530

6. Gupta LK, Martin AM, Agarwal N, D’Souza P, Das S, Kumar R, Pande S, Das NK, Kumaresan M, Kumar P, Garg A, Singh S. Guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: An Indian perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2016;82(6):603–625. https://doi.org/10.4103/0378-6323.191134

7. Сакания Л.Р., Плиева К.Т., Денисова Е.В., Корсунская И.М. Острые состояния в дерматологии: токсические реакции и их терапия. Consilium Medicum. 2021;23(8):668–671. https://doi.org/10.26442/20751753.2021.8.201180

8. Owen CE, Jones JM. Recognition and Management of Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions (Including Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, Stevens-Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis). Med Clin North Am. 2021;105(4):577–597. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2021.04.001. PMID: 34059239.

9. Dodiuk-Gad RP, Chung WH, Valeyrie-Allanore L, Shear NH. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: An Update. Am J Clin Dermatol. 2015;16(6):475–493. https://doi.org/10.1007/s40257-015-0158-0

10. Harr T, French LE. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Chem Immunol Allergy. 2012;97:149–166. https://doi.org/10.1159/000335627

11. de Jesus LE, Dekermacher S, Manhães CR, Faria LM, Barros ML. Acquired labial sinechiae and hydrocolpos secondary to Stevens-Johnson syndrome. Urology. 2012;80(4):919–921. https://doi.org/10.1016/j.urology.2012.06.051

12. Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, Motschall E, Knaus J, Schumacher M, Mockenhaupt M. Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2017;153(6):514–522. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2016.5668

13. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000;115(2):149–153. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x

14. Strużyna J, Surowiecka A, Korzeniowski T, Korulczyk P, Drozd L, Stachura A, Torres K, Krajewski A. Accuracy of SCORTEN in predicting mortality in toxic epidermal necrolysis. BMC Med Inform Decis Mak. 2022;22(1):273. https://doi.org/10.1186/s12911-022-02013-2

15. Frantz R, Huang S, Are A, Motaparthi K. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Manag ment. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):895. https://doi.org/10.3390/medicina57090895

16. Жерносек В., Дюбкова Т. Синдром Стивенса–Джонсона — токсический эпидермальный некролиз у детей. Часть I. Определение, этиология, патогенез, клинические проявления, системное лечение. Педиатрическая фармакология. 2011;8(1):30–38.

17. Лепехова А.А., Духанин А.С., Теплюк Н.П., Шимановский Н.Л., Юдин А.А. Оценка распространенности HLA аллелей II класса (DRB1 и DQB1) у больных буллезным пемфигоидом, синдромом Стивенса–Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом в российской популяции. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2024;27(3):249–261. https://doi.org/10.17816/dv625526

18. Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Bouwes Bavinck JN, Halevy S, Kardaun S, Sidoroff A, Liss Y, Schumacher M, Roujeau JC; RegiSCAR study group. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2013;133(5):1197–1204. https://doi.org/10.1038/jid.2012.510

19. Medeiros MP, Carvalho CHC, Santi CG, Avancini J. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis — retrospective review of cases in a high complexity hospital in Brazil. Int J Dermatol. 2020;59(2):191–196. https://doi.org/10.1111/ijd.14544

20. Zhang AJ, Nygaard RM, Endorf FW, Hylwa SA. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: retrospective review of 10- year experience. Int J Dermatol. 2019;58(9):1069–1077. https://doi.org/10.1111/ijd.14409

21. Carrasquillo OY, Santiago-Vazquez M, Cardona R, Cruz-Manzano M, Figueroa LD. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a retrospective descriptive study. Int J Dermatol. 2019;58(11):1293– 1299. https://doi.org/10.1111/ijd.14493

22. Weinand C, Xu W, Perbix W, Lefering R, Maegele M, Rathert M, Spilker G. 27 years of a single burn centre experience with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: analysis of mortality risk for causative agents. Burns. 2013;39(7):1449–1455. https://doi.org/10.1016/j.burns.2013.03.011

23. Nizamoglu M, Ward JA, Frew Q, Gerrish H, Martin N, Shaw A, Barnes D, Shelly O, Philp B, El-Muttardi N, Dziewulski P. Improving mortality outcomes of Stevens Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: A regional burns centre experience. Burns. 2018;44(3):603– 611. https://doi.org/10.1016/j.burns.2017.09.015

24. Firoz BF, Henning JS, Zarzabal LA, Pollock BH. Toxic epidermal necrolysis: five years of treatment experience from a burn unit. J Am Acad Dermatol. 2012;67(4):630–635. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2011.12.014

25. Krajewski A, Mazurek MJ, Mlynska-Krajewska E, Piorun K, Knakiewicz M, Markowska M. Toxic Epidermal Necrolysis Therapy with TPE and IVIG-10 Years of Experience of the Burns Treatment Center. J Burn Care Res. 2019;40(5):652–657. https://doi.org/10.1093/jbcr/irz073

26. Papp A, Sikora S, Evans M, Song D, Kirchhof M, Miliszewski M, Dutz J. Treatment of toxic epidermal necrolysis by a multidisciplinary team. A review of literature and treatment results. Burns. 2018;44(4):807–815. https://doi.org/10.1016/j.burns.2017.10.022

27. McCullough M, Burg M, Lin E, Peng D, Garner W. Steven Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in a burn unit: A 15- year experience. Burns. 2017;43(1):200–205. https://doi.org/10.1016/j.burns.2016.07.026

28. McPherson T, Exton LS, Biswas S, Creamer D, Dziewulski P, Newell L, Tabor KL, Wali GN, Walker G, Walker R, Walker S, Young AE, Mohd Mustapa MF, Murphy R. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in children and young people, 2018. Br J Dermatol. 2019;181(1):37–54. https://doi.org/10.1111/bjd.17841

29. Van Batavia JP, Chu DI, Long CJ, Jen M, Canning DA, Weiss DA. Genitourinary involvement and management in children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Pediatr Urol. 2017;13(5):490.e1–490.e7. https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2017.01.018