Клинические особенности синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза: обсервационное когортное ретроспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) являются тяжелыми заболеваниями, характеризующимися широко распространенной многоформной эритемой, поражением слизистых оболочек, гипертермией и атипичными мишеневидными поражениями кожи, с потенциально летальным исходом [1][2]. Оба эти состояния часто сопровождаются осложнениями со стороны других органов и систем, что затрудняет лечение и иногда определяет продолжительность выздоровления. ССД и ТЭН считаются заболеваниями одной группы, но с разной степенью тяжести. При ССД, менее тяжелом из двух состояний, доля участка с отслоением эпидермального слоя от общей площади поверхности тела (ППТ) составляет до 10 %, в то время как диагноз ТЭН выставляется при захвате участка >30 % ППТ. При поражениях 10–30 % ППТ используется термин ССД/ТЭН. Частота встречаемости ССД и ТЭН оценивается как 1–6 случаев на миллион человек в год [3][4].

По данным литературы, основными этиологическими факторами считаются лекарственные средства и инфекции [5–8]. К наиболее частым ЛС, применение которых вызывает ССД/ТЭН, относят нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в состав которых входит невирапин, оксикам и сульфасалазин; антибактериальные препараты: аминопенициллины, сульфаниламиды, доксициклин, цефалоспорин, фторхинолон, ципрофлоксацин, ванкомицин и эритромицин, а также витамины группы В, ламотриджин, карбамазепин и др. [5][6]. При ССД и ТЭН интервал между воздействием препарата и началом кожной реакции обычно составляет 4–28 дней [9].

ССД и ТЭН — это полиорганные опасные для жизни заболевания, которые требуют многопрофильного подхода к лечению. Быстрая диагностика имеет важное значение для немедленного прекращения приема индуцирующего препарата и начала соответствующего лечения, которое может спасти жизнь [10]. Лечебные мероприятия включают в себя отмену провоцирующего лекарственного средства и противоинфекционную терапию в сочетании с системными иммуномодулирующими препаратами (глюкокортикостероиды, циклоспорин, циклофосфамид), плазмаферез [11][12].

Тяжесть заболевания ТЭН оценивают по шкале SCORTEN (Score of Toxic Epidermal Necrosis), эта прогностическая система оценки должна выполняться в течение первых 24 часов с момента госпитализации пациента в стационар. Неблагоприятные прогностические факторы течения ССД: быстро прогрессирующее течение, возраст старше 40 лет, гипергликемия более 14 ммоль/л, тахикардия с частотой сердечных сокращений (ЧСС) более 120 уд/мин., начальная площадь участка отслоения эпидермиса >10 %. Также по шкале SCORTEN можно прогнозировать вероятность летального исхода [13][14]. Смертность в общей популяции варьируется в зависимости от тяжести заболевания и по данным литературы составляет 5 % при ССД, 10–15 % при ССД/ТЭН и 30–35 % при ТЭН [15].

Цель исследования: изучить этиологические факторы, степень тяжести и летальность у госпитализированных пациентов с синдром Стивенса — Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено обсервационное когортное ретроспективное исследование на основе анализа медицинской документации 229 пациентов с ССД и ТЭН, госпитализированных в стационар г. Уфы.

Условия проведения исследования

Отбор и наблюдение за пациентами осуществлялось в отделении аллергологии государственного бюджетного учреждения здравоохранения Республики Башкортостан «Городская клиническая больница № 21 г. Уфа» (ГБУЗ РБ ГКБ № 21 г. Уфа), из числа пациентов, госпитализированных в период 2014–2023 гг. для оказания специализированной медицинской помощи по лечению ССД и ТЭН. Период госпитализации пациентов составлял 14–21 день.

Критерии соответствия

Критерии включения

Пациенты мужского и женского пола в возрасте старше 18 лет; диагноз по Международной классификации болезней (МКБ-10) «синдром Стивенса — Джонсона» — L51.1 или «токсический эпидермальный некролиз» — L51.2. Наличие у пациента клинических симптомов: а) поражения кожи: распространенные полиморфные высыпания в виде бордовых пятен с цианотичным оттенком, узелков, пузырьков, мишенеподобные очаги. После чего на местах данных высыпаний образуются одиночные и слившиеся пузыри различного диаметра — до размера ладони взрослого и больше. Данные пузыри характеризуются относительно легко разрушающимися покрышками (положительный симптом Никольского). После схождения покрышки, на месте пузыря образуются обширные ярко-красные эрозированные мокнущие поверхности, окаймленные обрывками покрышек пузырей; б) поражение слизистых оболочек двух и более органов; в) острое начало заболевания с возможным наличием лихорадки; г) экстренная госпитализация.

Критерии невключения

Подозрение на другие аллергические заболевания лекарственной этиологии без характерных поражений кожных покровов и слизистой; декомпенсация других соматических заболеваний.

Критерии исключения

Отказ от участия в исследовании на любом из его этапов.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Диагноз ССД/ТЭН устанавливался на основании комплекса исследований¹, которые включали в себя сбор анамнеза, объективный осмотр. Клиническими критериями ССД являлись острые состояния, характеризующиеся эрозиями слизистых оболочек и поражениями кожи (атипичные мишеневидные поражения, буллы и/или эрозии) с максимальным отслоением эпидермиса менее 10 % от общей площади поверхности тела (ППТ); для ТЭН — максимальное отслоение эпидермиса более 30 % ППТ в дополнение к указанным выше симптомам. Случаи с максимальным отслоением эпидермиса от 10 до 30 % от ППТ были классифицированы как перекрытие ССД/TЭН. Лабораторные и инструментальные методы обследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, электрокардиография, рентген органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости), консультация офтальмолога при поражении слизистых глаз.

Подбор участников в группы

В исследуемые группы пациенты подбирались в соответствии с критериями включения. Группы сформированы из когорты пациентов, обратившихся за медицинской помощью самостоятельно или направленных из поликлинических отделений города Уфы. В соответствии с долей поражения общей ППТ: при ССД до 10 %, ССД/ТЭН — 10–30 % и ТЭН при захвате участка >30 % были сформированы три группы пациентов: группа 1 — пациенты с ССД — 83 человека, группа 2 — с ССД/ТЭН — 41 человек и группа 2 — с ТЭН — 105 человек.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

В рамках исследования у пациентов проанализированы следующие данные: демографическая информация (возраст и пол), соответствующий анамнез болезни и сопутствующие состояния, предшествующее использование лекарств, оценивалось время между первым приемом причинного препарата и появлением симптомов всех исследуемых групп заболеваний.

Дополнительные показатели исследования

Для больных с ТЭН оценивались летальность в стационаре в зависимости от площади поражения тела и в зависимости от степени тяжести по шкале SCORTEN.

Методы измерения целевых показателей

Оценка этиологии ССД и ТЭН осуществлялась на основе анализа медицинской документации больного (учетная форма № 003/у), учитывались следующие данные: возраст (лет), пол, сопутствующие заболевания; предшествующее использование лекарств (время между первым приемом препарата и проявлением симптомов всех исследуемых групп заболеваний (дни)), наличие или отсутствие вирусной этиологии, клинические симптомы. Причинные препараты определялись с учетом истории приема лекарственных средств.

Для диагностики вирусной этиологии ССД и ТЭН был проведен серологический иммуноферментный анализ (ИФА) на выявление вирусных антител классов IgG (иммуноголобуллин, англ. Immunoglobulin), IgM в сыворотке крови к вирусу простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу Эпштейна — Барр (ВЭБ). Забор венозной крови осуществляли в утренние часы натощак. Определяли антитела к антигенам ВЭБ: анти-ЕА (Epstein-Barr Virus Antibody to Early D Antigen) IgG (<10 ед/мл — отрицательно), анти-VCA (Anti-Epstein-Barr viral capsid antigens) IgM (<20 ед/мл — отрицательно). Антитела к антигенам ВПГ: анти-ВПГ-1,2 IgM (≤0,8 КП — отрицательно), анти-ВПГ-1,2 IgG (<1,0 КП — отрицательно). Антитела к антигенам ЦМВ: Анти-ЦМВ IgM (<0,7 КП — отрицательно), анти-ЦМВ IgG (<0,5 АЕ/мл — отрицательно).

На выявление методом ИФА специфических антител (IgG, IgM) к ВПГ, ЦМВ, ВЭБ использовались коммерческие наборы для ИФА (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск). ИФА выполняли в соответствии с прилагаемыми инструкциями производителя. Оценку оптической плотности контрольного и тестируемых образцов осуществляли при длине волны 450 нм в соответствии с рекомендациями производителя (https://vector-best.ru) с помощью спектрофотометра INFITEK SP-LUV1910–1920 (INFITEK, Китай).

Для оценки тяжести течения и прогноза у больных с ТЭН (группа 3) использовалась шкала SCORTEN (табл. 1). Шкала SCORTEN, состоящая из 7 клинических значений, была предложена S. Bastuji-Garin et al. в 2000 году и в настоящее время широко принята в качестве стандартного прогностического инструмента для расчета возможного уровня смертности у пациентов с ТЭН [13]. Оценка тяжести заболевания по шкале SCORTEN проводилась в течение первых 24 часов с момента поступления пациента в стационар [13][14].

Переменные (предикторы, конфаундеры, модификаторы эффекта)

В исследовании конфаундерами могли выступить: другие формы кожных проявлений аллергии лекарственной этиологии в виде крапивницы и дерматитов. Для снижения модифицирующего эффекта данные факторы были нивелированы на этапе формирования выборок за счет внесения их в состав критерий невключения.

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Перед началом исследования объем выборки не рассчитывался.

Статистические методы

Анализ и обоснование полученных результатов осуществлялась с использованием прикладных программ GraphPad Prism 8.0.1 (Insight Venture Management, США), Microsoft Excel 2013 (Microsoft, США). Нормальность распределения определяли с помощью тестов Д’Агостино — Пирсона, Андерсона — Дарлинга, Шапиро — Вилка и Колмогорова — Смирнова. Для представления категориальных переменных использовали абсолютные и относительные частоты, выражающие количество и долю (%) случаев наступления события в рамках анализируемой группы. Количественные переменные, демонстрирующие распределение, близкое к нормальному, характеризовались средним арифметическим и стандартным отклонением (M ± SD). В случае когда распределение количественных переменных отличалось от нормального, применяли медиану, а также первый (Q1) и третий (Q3) квартили — Me [Q1; Q3]. Для оценки различий в характеристиках применяли χ²-критерий для частот встречаемости (в том числе с поправкой Йейтса в случае, если в одной из групп сравнения признак наблюдали редко, т. е. менее 5 %, или вовсе не наблюдали) и t-критерий Стьюдента. Считали, что различия значимы, если р-уровень отклонения нулевой гипотезы об их отсутствии не превышал 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

В исследование включены данные медицинской документации 229 пациентов, госпитализированных в аллергологическое отделение ГБУЗ РБ ГКБ № 21 г. Уфа, за период с 2014 по 2023 годы, с диагнозом ССД и ТЭН. Учитывая пораженную площадь поверхности тела, пациенты были разделены на три группы: группа 1 (n = 83/229; 37 %) — с ССД (участки отслоения эпидермального слоя занимают менее 10 % от общей ППТ); группа 2 (n = 41/229; 18 %) — с сочетанием ССД/ТЭН (участки отслоения эпидермального слоя в пределах 10–30 % от общей ППТ); группа 3 (n = 105/229; 46 %) — с диагнозом ТЭН (отслоением эпидермиса >30 % от общей ППТ). Учитывались все демографические клинико-анамнестические данные. Для пациентов группы 3 на основании данных медицинской документации осуществлена оценка тяжести течения заболевания по шкале SCORTEN и летальность в зависимости от тяжести течения заболевания.

Характеристики выборки (групп) исследования

Среди всех исследуемых пациентов распределение по полу: 101/229 (44,1 %) мужчина и 128/229 (55,9 %) женщин, имели медианное значение возраста, равное 45 (34; 61) годам.

Пациенты группы 1 (с ССД) были в возрасте от 18 до 76 лет (36 [ 28; 41,5] лет), включали 31/83 (37,3 %) мужчину и 52/83 (62,7 %) женщины. Пациенты группы 2 (с ССД/ТЭН) в возрасте от 21 до 73 лет (40 [ 32; 53] лет), 18/41 (43,9 %) мужчин и 23/41 (56,1 %) женщины. Пациенты группы 3 (с TЭН) были в возрасте от 19 до 86 лет (60 [ 49; 67] лет), включая 52/105 (49,5 %) мужчин и 53/105 (50,5 %) женщины. Различия в количестве мужчин и женщин в группах сравнения по критерию хи-квадрат для произвольных таблиц и четырехпольных таблиц не соответствовали статистически значимым различиям, для произвольных таблиц (для трех групп сразу) р = 0,249, при попарном сравнении р_1–2 = 0,483; p_1–3 = 0,096; p_2–3 = 0,542. Пациенты в группе ССД были моложе других (р_1–2 = 0,0128; p_1–3 = 0,0001; p_2–3 < 0,0001).

Основные результаты исследования

Причиной развития заболеваний чаще всего были лекарственные препараты, вирусная инфекция, продукты питания (2 случая: на травяной кисель и суп из морепродуктов с соусом) и в 66/229 (28,8 %) случаях этиологию установить не удалось (табл. 2).

В группе 1 у пациентов с ССД в 40/83 (48,2 %) случаях заболевание считалось вызванным неблагоприятной реакцией на лекарства, в 32/83 (38,6 %) случаях этиологию установить не удалось. При развитии ССД/ТЭН в группе 2 в 20/41 (48,8 %) случаев причиной были лекарственные препараты и также в 20/41 (48,8 %) случаях этиология осталась неясной. Этиологическим фактором развития ТЭН в группе 3 в основном были лекарства (67/105 (63,8 %)) и в 24/105 (22,9 %) случаях вирусная инфекция. ЛС и вирусная инфекция были этиологически более значимы для пациентов с ТЭН, чем для пациентов с ССД (p_1–3 = 0,032; p_1–3 = 0,007). Напротив, у пациентов с более легкой формой патологии, с меньшим процентом площади поражения тела чаще причину заболевания установить не удавалось при ССД (p_1–3 < 0,001) и ССД/ТЭН (p_2–3 < 0,001).

Причиной развития заболевания у 55 % (127/229) пациентов были лекарственные средства, преимущественно антибиотики — 52/127 (41 %) пациента; из них амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой — 17/52 (32,7 %), цефалоспорины — 14/52 (26,9 %), пенициллины — 11/52 (21,2 %), макролиды — 7/52 (13,5 %), фторхинолоны — 3/52 (5,7 %). Причиной развития ССД и ТЭН также послужили: нестероидные противовоспалительные препараты — 31/127 (24,4 %); по 6/127 (4,7 %) пациентов среагировали на противосудорожные средства, антиретровирусные препараты, витамины группы В; по 4/127 (3 %) пациента — на антидепрессанты, антиоксиданты (этилметилгидроксипиридин сукцинат), местные анестетики; по 2/127 (1,6 %) пациента — на парацетамол, метотрексат, адеметионин, аллопуринол, толперизон, тербинафин; по 1/127 (0,8 %) пациенту — на периневу и индол.

Интервалы проявления симптомов всех исследуемых групп заболеваний в зависимости от приема лекарственных препаратов были изучены у пациентов в группе 1 — 40/83 (48,2 %), в группе 2 — 20/41 (48,8 %) и в группе 3 — 67/105 (63,8 %). Средние показатели составили 18,0 ± 7,8 дня при ССД, 14,5 ± 7,9 дня при ССД/ТЭН и 9,8 ± 8,6 дня при ТЭН. Распределение долей различных значений интервалов между первым приемом ЛС и появлением симптомов всех исследуемых групп заболеваний представлено на рисунке 2.

Значимо отличались показатели интервала между приемом препарата и появлением симптомов в группах ССД и ТЭН в первые 7 дней (p_1–3 = 0,001), в то же время есть достоверные отличия в проявлениях заболевания от начала приема лекарственного препарата на 4-й неделе в группах ССД и ССД/ТЭН: ССД чаще начинается на четвертой неделе, чем ССД/ТЭН (р_1–2 = 0,03). Значительно реже начинают проявляться симптомы ТЭН после 28 дней от начала приема препарата (р_1–3 = 0,01; р_2–3 = 0,01), в другие временные интервалы достоверных отличий не выявлено. При ТЭН симптомы чаще развивались в течение первой недели после первого приема лекарственного препарата; таким образом, ТЭН, вероятнее, развивался раньше после приема препарата, чем ССД.

При возникновении ССД/ТЭН основными клиническими симптомами были: поражения кожи — распространенные полиморфные высыпания в виде карминных пятен с цианотичным оттенком, узелков, пузырьков и одиночные и/или слившиеся пузыри различного размера в 229/229 (100 %) случаях; гипертермия (с максимальным повышением температуры до 39,7 °C) — 155/229 (67,7 %); поражения слизистых оболочек полости рта — 201/229 (87,8 %), поражение слизистых гениталий — 142/229 (62 %); конъюнктивит — 162/229 (70,7 %); боль при глотании — 178/229 (77,7 %); боль при мочеиспускании — 142/229 (62 %) и дефекации — 73/229 (31,9 %). Кроме того, у некоторых пациентов наблюдались другие симптомы, такие как миалгия, боли в суставах, общая слабость и отсутствие аппетита. Распределение клинических симптомов по тяжести течения в группах пациентов с ССД, ССД/ТЭН или ТЭН показано в таблице 3.

Во всех группах пациентов в 100 % было поражение кожных покровов (табл. 3). Степень максимального отслоения эпидермиса при ССД и ТЭН широко варьировала. Диапазон поражения в группах 1–3 составил 10–90 % от площади поверхности тела, а среднее значение составило 38,19 ± 29,26 % от площади поверхности тела. У трети пациентов группы 3 с TЭН наблюдалось отслоение эпидермиса более 50 % от площади поверхности тела, а в 7 случаях из 105 (6,7 %) — более 80 % от площади поверхности тела. Гипертермия наблюдалась чаще в группе пациентов с ТЭН, чем с ССД и ССД/ТЭН (p < 0,001). Что касается поражений слизистых оболочек глаз, кератоконъюнктивит встречался чаще у пациентов с ТЭН, чем в группе больных с ССД (p_1–3 = 0,005). Кератоконъюнктивит включал такие клинические признаки, как инъецированность склер, эрозивный и псевдомембранозный конъюнктивит, болезненность и слезотечение. Болезненные эрозии губ и полости рта также больше наблюдались у пациентов с ТЭН, чем ССД (p < 0,001). Поражения слизистой гениталий, в основном проявляющиеся болью при мочеиспускании, были чаще в группе пациентов с ТЭН, чем у больных с ССД и ССД/ТЭН (p_2–3 = 0,008, p_1–3 < 0,001). Частота болей при акте дефекации в группах не различалась (р > 0,05).

Дополнительные результаты исследования

Оценка степени тяжести по шкале SCORTEN была рассчитана у всех 105 пациентов с ТЭН (группа 3). В результате от 0 до 1 балла не определялись ни у кого, 2 балла — 70/105 (66,7 %) человек, 3 балла — 29/105 (27,65 %), 4 балла — 6/105 (5,7 %), 5 баллов — 0. Баллы SCORTEN варьировались от 2 до 4, а среднее значение составило 2,39 ± 0,59 балла. Чем больше определяется факторов риска, тем выше совокупность баллов SCORTEN и, соответственно, выше прогнозируемая вероятность летального исхода у пациента. Вероятность летального исхода определяется следующим образом: 0–1 балл (3 %), 2 балла (12 %), 3 балла (36 %), 4 балла (58 %), >5 баллов (90 %) [13]. При оценке 105 пациентов с TЭН со средним баллом SCORTEN 2,39 ± 0,59 расчетная летальность составила 21,38 % (22 случая), в итоге умерли 4 пациента; таким образом, уровень летальности составил 3,8 %, что, вероятнее всего, объясняется, с одной стороны, быстрой диагностикой заболевания — всем пациентам диагноз был выставлен в кротчайшие сроки, в течение трех-пяти дней от начала манифестации заболевания, все пациенты были госпитализированы в стационар и получали комплексное лечение, с другой — осуществлено срочное определение причинно значимого препарата и его отмена. Все пациенты с летальным исходом имели оценку по шкале SCORTEN 4 балла.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Основной причиной развития ССД и ТЭН оказались ЛС, при этом преобладающей группой были антибактериальные препараты (чаще амоксициллин с клавулановой кислотой, цефалоспорины и пенициллины). Другими значимыми лекарственными триггерами выступали НПВС, противосудорожные и антиретровирусные препараты, витамины группы В. Следующей по частоте встречаемости причиной заболеваний являлись вирусные инфекции (ВПГ-1 и ВПГ-2, ВИЧ, ВЭБ, вирусы гепатитов). Не был установлен этиологический фактор почти у трети пациентов (66/229; 28,8 %).

У всех пациентов наблюдались характерные кожные проявления. Степень отслоения эпидермиса варьировала от 10 до 90 %, а у трети пациентов с ТЭН превышала 50 %. Сопутствующим значимым симптомом была гипертермия, которая регистрировалась чаще в группе пациентов с ТЭН, чем с ССД и ССД/ТЭН. Также у больных ТЭН чаще, чем при ССД, наблюдались кератоконъюнктивит (p = 0,005), эрозии губ и полости рта (p < 0,001), поражения гениталий с болезненным мочеиспусканием (p_2–3 = 0,008, p_1–3 < 0,001). Анализ динамики симптомов у пациентов с различными формами лекарственно индуцированных дерматозов выявил зависимость сроков манифестации от типа реакции. Статистически значимые различия выявлены между группами ССД и ТЭН в первые 7 дней (p = 0,001), а также на 4-й неделе между ССД и ССД/ТЭН (p = 0,03). В первую неделю, как правило, развивался ТЭН, тогда как ССД манифестировал преимущественно на четвертой неделе. Большинство пациентов с ССД и ТЭН столкнулись с заболеванием впервые, при этом повторные эпизоды в основном возникали при наличии вирусных инфекций. Летальность у пациентов, согласно системе оценки SCORTEN, была намного ниже расчетной. Из 105 пациентов с токсическим эпидермальным некролизом со средним баллом SCORTEN 2,39 ± 0,59 умерли 4 пациента, которые имели 4 балла по шкале SCORTEN (уровень летальности 3,8 %) при расчетной летальности 22 случая (21,38 %).

Ограничения исследования

Ограничениями были: одноцентровое исследование, небольшой объем выборки, отсутствие специфических диагностических методов, отсутствие лабораторного подтверждения лекарственной этиологии заболевания и неконтролируемый дизайн исследования.

Интерпретация результатов исследования

ССД и TЭН являются редкими, но опасными для жизни заболеваниями, чаще всего лекарственной или вирусной этиологии. Заболевание быстро прогрессирует, и диффузный некроз кератиноцитов приводит к дермоэпидермальному и слизисто-кожному расслоению. Быстрая диагностика имеет решающее значение для немедленного прекращения приема причинно-значимого препарата и начала соответствующего лечения, которое поможет избежать летального исхода [9][16]. Выявлены следующие факторы риска: наличие медленного ацетиляторного генотипа, наличие иммуносупрессии, прием противосудорожных препаратов одновременно с лучевой терапией и наличие специфических аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), таких как HLA-B × 15: 02, HLA-A × 31: 01, HLA-B × 58: 01 [10][17]. Однако патогенез заболеваний до сих пор полностью не изучен [15]. По литературным данным, уровень смертности от этих состояний составляет 34 % в год для ССД/TЭН в Европе [18] и 3 и 19 % для ССД и ТЭН соответственно в Японии. Поэтому важным диагностическим этапом является выявление факторов риска развития ССД/ТЭН и раннее терапевтическое вмешательство.

В работе были изучены эпидемиологические данные, клинико-этиологические факторы, причинно-значимые лекарственные препараты, интервал между воздействием препарата и началом кожной реакции и показатели смертности пациентов с ССД/TЭН.

К наиболее распространенным препаратам, ответственным за ССД/ТЭН, относят: НПВС, в состав которых входит невирапин и сульфасалазин; антибактериальные препараты: аминопенициллин, сульфаниламиды, доксициклин, цефалоспорин, фторхинолон, ципрофлоксацин, ванкомицин и эритромицин, а также ламотриджин, карбамазепин и др. [5][6].

В данном исследовании лекарственные препараты стали причиной заболевания в 127 (55,4 %) случаях, из них на первом месте были антибиотики — у 41 % пациентов. В других исследованиях этот показатель был зарегистрирован в пределах от 39 до 56,7 % [19–22]. Противоэпилептические препараты (ПЭП) занимали второе место в четырех исследованиях [19–21][23], тогда как авторы выявили только 6 пациентов, прием ПЭП у которых был связан с развитием ССД/ТЭН. Согласно данным B. F. Firoz и соавторов [24], установлена высокая частота развития ТЭН у пациентов, принимавших аллопуринол, равно как и летальность у них была выше, чем в случаях, когда ТЭН был вызван другими препаратами. В изучаемой выборке было 2 пациента, подозреваемым препаратом которых был аллопуринол, оба выписались из стационара с улучшением состояния. Таким образом, основными этиологическими препаратами были антибиотики, противосудорожные препараты, НПВП. Преобладание этих препаратов в возникновении заболеваний, по-видимому, не изменилось с тех пор, как было проанализировано 269 случаев ССД и 287 случаев ТЭН, зарегистрированных с 1981 по 1997 год в Японии [24].

Терапия пациентов ССД и ТЭН лекарственной этиологии включает прежде всего отмену причинно-значимого препарата, вызвавшего заболевание, а при вирусной этиологии — назначение противовирусной терапии. Лечение пациентов было комплексным и включало: системные глюкокортикостероиды (ГКС), плазмаферез; активную инфузионную поддержку; при возникновении инфекционных осложнений — антибактериальную терапию; для обработки слизистых оболочек снаружи использовали изотонический раствор натрия хлорида и антисептические средства — мирамистин и хлоргексидин; для обработки эрозивных дефектов на коже — анилиновые красители: метиленовый синий и бриллиантовый зеленый, а также фукорцин, мази с ГКС; при поражении глаз — капли с антибактериальными ЛС, препараты искусственной слезы. Местное лечение включало назначение анестетиков, НПВС и кератопластических средств.

В клинической картине, как правило, наблюдаются неспецифические симптомы, такие как слабость и головная боль, боль в горле, жжение в глазах, ринит и кашель [5][6]. Кожные проявления обычно начинаются с туловища, лица и проксимальных отделов конечностей. Первоначально они являются атипичными поражениями в виде багряно-пурпурных пятен. Симптом Никольского, индикатор эпидермального некроза, может быть положительным [15][16].

В настоящем исследовании у пациентов в 100 % случаев были поражения кожных покровов, представленные множественными полиморфными высыпаниями в виде карминовых пятен с цианотичным оттенком, узелков, пузырьков и гигантских пузырей, эрозий и булл с вялыми покрышками. По данным проведенного анализа медицинской документации у 142/229 (62 %) пациентов были симптомы поражения мочеполовой системы. Несмотря на то что поражения мочеполовой системы развиваются у большинства пациентов, существует относительно мало исследований, которые изучали частоту поражений мочеполовой системы, оптимальные стратегии лечения, рекомендации по последующему наблюдению и отдаленные исходы у этих пациентов. Однако есть обзорные публикации по вовлеченности и стратегии лечения поражения мочеполовой системы у детей и женщин. Ван Батавия и др. провели ретроспективный обзор детей с ССД и ТЭН [19]. Их результаты включали 31 ребенка, из которых 22 (71 %) имели генитальное поражение, что согласуется с выводами данного исследования. Что касается поражений слизистых полости рта и глаз, то они встречались чаще и были тяжелее у пациентов с ТЭН, чем у пациентов с ССД (соответственно: поражение слизистых оболочек — 99/105 (94,3 %) и 65/83 (78,3 %), р_1–3 < 0,001; конъюнктивит — 82/105 (78,1 %) и 49/83 (59,0 %), р_1–3 < 0,001), что согласуется с данными других авторов [19].

При ССД и ТЭН интервал между воздействием препарата и началом кожной реакции обычно составляет 4–28 дней [9]. При изучении интервала между воздействием препарата и началом кожной реакции при ТЭН симптомы чаще развивались в течение первой недели после первого приема лекарственного препарата, чем при ССД (p_1–3 = 0,0001), что указывает на необходимость многопрофильного подхода, особенно в острой фазе лечения.

На сегодня нет определенного принятого алгоритма лечения, поскольку рандомизированное контролируемое исследование невозможно для ССД/TЭН. Самым важным шагом в лечении является быстрое обнаружение и прекращение приема препарата и начало поддерживающей терапии. Пациентам с более 10 % отслоения ППТ требуется наблюдение в условиях палаты интенсивной терапии. В дополнение к уходу за кожей пациенты должны получать коррекцию сопутствующей терморегуляторной дисфункции, потери жидкости, электролитного дисбаланса, питания, состояния кожи и системной инфекции. Иммуномодулирующая терапия включает системные ГКС, внутривенный иммуноглобулин (IVIG), циклоспорин, и ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) в зависимости от клинической ситуации [10][12].

В настоящем исследовании баллы по шкале SCORTEN у пациентов с ТЭН (группа 3) варьировали от 2 до 4 (средний балл 2,39 ± 0,59). При этом летальность составила 3,8 % (4/105 пациента). По данным литературы показатели смертности варьируют от 9,5 до 38 % [23–27]. В ряде исследований значение SCORTEN было сообщено как средние 2,4 [20], 1,9 [21], 2,52 [25] и 2,9 [26] у пациентов с ТЭН. Показано, что смертность от ССД/TЭН ниже у детей, чем у взрослых [28]. Низкая летальность в настоящем исследовании объясняется быстрой диагностикой — всем пациентам диагноз был выставлен в кротчайшие сроки, была срочная отмена причинно-значимого препарата, все пациенты были госпитализированы в стационар и получали комплексное лечение. Авторы полагают, что факторы, которые влияют на разброс показателей смертности в литературных источниках, обусловлены различиями в дизайне исследований, величине выборки, значимыми гендерными и возрастными отличиями групп исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — это состояния с высокой заболеваемостью и смертностью, которые могут манифестировать в любом возрасте, однако риск возрастает у лиц старше 40 лет, у ВИЧ-позитивных пациентов и с онкологическими заболеваниями. Чем старше возраст пациента, серьезнее сопутствующее заболевание и обширнее площадь поражения кожи, тем хуже прогноз заболевания. Причиной заболевания чаще всего являются лекарственные средства и вирусы, иногда этиологию установить не удается. По результатам проведенного исследования лекарственные средства и вирусная инфекция были этиологически более значимы для ТЭН, чем для ССД и ССД/ТЭН. При ТЭН симптомы чаще развивались на 1-й неделе после приема лекарственного препарата. Однако летальность пациентов составила 4 %, и была намного ниже расчетной (21,38 %) согласно системе оценки SCORTEN, что может быть обусловлено быстрой диагностикой заболевания и своевременным оказанием медицинской помощи в условиях стационара.