Послеоперационный панкреатит как специфическое осложнение после панкреатодуоденальной резекции: когортное одноцентровое ретроспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ

После выполнения резекционных вмешательств на поджелудочной железе (ПЖ), и в первую очередь после выполнения панкреатодуоденальной резекции (ПДР), общее число осложнений остается высоким, достигая, по данным многоцентровых исследований и национальных регистров, 68,7 %, а число серьезных осложнений (Clavien-Dindo ≥ 3) составляет от 20,3 до 31,5 %, с уровнем летальности до 5,4 % [1][2]. Подавляющее большинство значимых осложнений приходится на так называемые специфические осложнения, связанные непосредственно с резекцией ткани ПЖ и формирование панкреатодигестивного анастомоза, которые напрямую влияют на конечный результат лечения.

С 2005 года Международной группой по изучению хирургии поджелудочной железы (ISGPS) были выделены и классифицированы следующие специфические осложнения после резекционных вмешательств на ПЖ: панкреатическая фистула (ПФ), послеоперационное кровотечение (ПКР), гастростаз (ГС) [3–5]. Каждое осложнение, в свою очередь, было классифицировано по степени тяжести на типы А, В, С. В 2016 г. была пересмотрена классификация ПФ. ПФ типа А был определен как «биохимическая несостоятельность» и начал трактоваться как клинически не значимое осложнение [6].

Пострезекционный острый панкреатит (ПОП) как осложнение ПДР хотя и описывался многими авторами, однако из-за отсутствия четкого определения понятия и градации степени тяжести либо не включался в результаты многих исследований, либо представляемые данные были не сравнимы. При определении понятия ПОП многие исследователи опирались на определение острого панкреатита по классификации Атланты [7]. Однако сформулированное для острого заболевания это определение не могло быть корректно использовано для определения патологического состояния, возникающего после резекционного вмешательства на ПЖ.

Отсутствие единого подхода к определению и градации тяжести ПОП приводило к накоплению неоднородных данных, исходя из которых невозможно было определиться с истинной частотой встречаемости данного осложнения, факторов риска его развития и связи с другими специфическими осложнениями и влиянием на исходы лечения [7][8].

В 2016 году S. Connor предложил выделить ПОП как самостоятельное специфическое осложнение после резекции ПЖ [9]. Основным диагностическим критерием ПОП было определено повышение уровня амилазы крови на 0‑е и 1‑е сутки после оперативного вмешательства, изменение клинического течения послеоперационного периода, радиологические находки на контрольном компьютерно-томографическом исследования (КТ) или на УЗИ.

И только в 2022 году ISGPS опубликовала определение и предложила классификацию ПОП, основанную на биохимических, клинических и радиологических признаках [10]. ПОП определен как острое воспаление культи поджелудочной железы, начинающееся в течение трех первых послеоперационных дней после частичной резекции поджелудочной железы. Диагностическими критериями ПОП являются: 1) стойкое повышение уровня амилазы крови выше референсных значений в течение как минимум первых 48 часов после операции, 2) которое приводит к клинически значимому ухудшению состояния пациента, и 3)  радиологические признаки острого воспаления культи ПЖ. При этом было введено понятие «послеоперационная гиперамилаземия» (ПГА), когда стойкое повышение уровня амилазы сыворотки крови в течение как минимум первых 48 часов после операции не сопровождается изменением клинической картины течения послеоперационного периода, характерными радиологическими изменениями и не требует дополнительного лечения. И это состояние не считается осложнением.

Клинически же значимый ПОП разделен на две градации. При ПОП степени B требуются изменения в тактике ведения послеоперационного периода, включая специфические фармакологические (например, антибиотикотерапия, дополнительная нутритивная поддержка), эндоскопические или интервенционные рентгенологические методы лечения, которые назначаются непосредственно для лечения ПОП и его последствий, а не для коррекции других осложнений, таких как инфекция желчевыводящих путей, пневмония и т. д. Степень С определяется, когда ПОП степени B приводит к персистирующей органной недостаточности (определяемой как недостаточность одного или нескольких органов продолжительностью не менее 48 часов). Данная категория включает тяжелые, но редкие случаи обширного панкреонекроза, которые могут привести к драматическим клиническим сценариям, включая несостоятельность панкреатического анастомоза (если он был наложен). Повторная операция также переводит ПОП степени B в ПОП степени C, если она выполняется для лечения осложнений, вызванных ее возникновением, особенно тяжелого послеоперационного кровотечения или ПФ степени C.

Так как ПОП является ранним осложнением, то его наличие очень часто сопряжено с развитием других специфических осложнений [9][10][12].

В отечественной литературе крайне мало исследований, посвященных ПОП¹ [13], а работы, основанные на современной классификации ISGPS, отсутствуют.

Цель исследования — развитие пострезекционного острого панкреатита согласно современному определению и классификации ISGPS, оценка факторов риска развития этого осложнения и его связь с другими специфическими послеоперационными осложнениями после выполнения панкреатодуоденальной резекции.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое когортное ретроспективное исследование, основанное на анализе медицинской документации 451 пациента, перенесших резекционные вмешательства на ПЖ в отделении абдоминальной хирургии ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского» Минздрава России в период с января 2021 по май 2025 года. В соответствии с целью исследования для анализа были отобраны данные 147 пациентов, которым была выполнена ПДР по поводу различных злокачественных и доброкачественных заболеваний головки ПЖ и периампулярной зоны.

Условия проведения исследования

Исследование проведено на базе отделения абдоминальной хирургии федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии имени А. В. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского» Минздрава России). Были проанализированы результаты лечения пациентов, которые были оперированы с января 2021 по май 2025 г.

Критерии соответствия

Критерии включения

В исследование были включены пациенты старше 18 лет, которым в обозначенный срок была выполнена ПДР по поводу доброкачественных и злокачественных заболеваний панкреатодуоденальной зоны (МКБ-10: С25.0, С24.0, С24.1, С17.0, D13.6, K86.1), у которых имелись полные сведения о предоперационном, интра- и послеоперационном периоде по данным медицинской документации.

Критерии невключения

В исследование не включали пациентов, которым были выполнены другие резекционные операции на поджелудочной железе: корпоро-каудальная резекция ПЖ, тотальная дуоденопанкреатэктомия, медианная (срединная) резекция ПЖ, энуклеация опухоли, резекция головки ПЖ с сохранением двенадцатиперстной кишки.

Критерии исключения

Пациенты исключались из исследования в случаях отсутствия в медицинской документации необходимых данных, которые подвергались анализу в рамках задач настоящего исследования, а также при наличии хронической почечной недостаточности в терминальной стадии (что могло исказить показатели уровня амилазы сыворотки крови) и пациенты с летальным исходом в первые 48 часов после операции (невозможность адекватной оценки осложнения по протоколу ISGPS).

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Решение о необходимости хирургического лечения в объеме ПДР принималось на хирургическом консилиуме по данным всестороннего предоперационного обследования пациента, а у пациентов со злокачественными новообразованиями — на междисциплинарном онкологическом консилиуме на основании действующих клинических рекомендацией по лечению злокачественных и доброкачественных заболеваний поджелудочной железы и периампулярной зоны².

Подбор участников в группы

Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия в послеоперационном периоде осложнения, соответствовавшего критериям ПОП согласно современному определению и классификации Международной группы по хирургии поджелудочной железы (ISGPS) [8]. В первую группу вошли 22 пациента с развившимся ПОП, вторую группу составили 125 пациентов, у которых данное осложнение не зарегистрировано.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Основными показателями исследования явились: частота развития ПАГ и ПОП, определенные в строгом соответствии с классификацией ISGPS, распределение ПОП по степени тяжести, а также влияние ПОП на общую оценку тяжести послеоперационных осложнений, на общую частоту развития специфических послеоперационных осложнений и каждого осложнения в отдельности (ПФ, ПКР, ПГ), частоту повторных операций, послеоперационный койко-день, койко-день в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), госпитальную летальность.

Проведена оценка предполагаемых факторов риска развития ПОП.

Дополнительные показатели исследования

Не предусмотрены.

Методы измерения целевых показателей

Для характеристики групп пациентов на дооперационном этапе включали следующие данные: пол, возраст (лет), индекс массы тела (ИМТ; кг/м²), оценку общего состояния здоровья по классификации ASA (American Society of Anesthesiologists), диагноз (протоковая аденокарцинома (ПАК) ПЖ и хронический панкреатит или другой), коморбидный профиль, наличие в анамнезе механической желтухи, наличие проведенной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ).

Из интраоперационных показателей оценивали: продолжительность оперативного вмешательства (в минутах) и объем интраоперационной кровопотери (мл); субъективную плотность поджелудочной железы (плотная, умеренно-плотная, мягкая); диаметр главного панкреатического протока (ГПП) (мм); сочетанные сосудистые резекции (резекции мезентерико-портального венозного ствола). Также проводилась оценка количества ацинарных структур в ткани ПЖ, оцененных морфологически при срочном гистологическом исследовании среза ПЖ во время операции. Подсчет производился в процентах по отношению к общей площади препарата. При количестве ацинарных структур более 40 % их содержание оценивали как высокое.

Всем пациентам ПДР была выполнена по единой методике. В 113/147 (76,9 %) случаях была выполнена пилоросохраняющая ПДР, в 34/147 (23,1 %) — гастропанкреатодуоденальная резекция. Реконструктивный этап вмешательства выполнялся по методике Child. Первым формировался узловой двухрядный панкреатоэнтероанастомоз типа «duct to mucosa» (121/147), в случаях наличия узкого главного панкреатического протока диаметром 1 мм и менее формировался инвагинационный панкреато-энтероанастомоз (16/147), в ряде случаев был сформирован конце-петлевой панкреато-энтероанастомоз (10/147). Гепатикоэнтероанастомоз формировали однорядным непрерывным швом монофиламентной рассасывающейся нитью 4/0 или 5/0 на 15–25 см дистальнее панкреатоэнтероанастомоза. Впередиободочный дуоденоэнтероанастомоз или гастроэнтероанастомоз формировали однорядным непрерывным швом на 50 см дистальнее предыдущего анастомоза. Операцию завершали дренированием зон панкреатодигестивного и гепатикодигестивного анастомоза.

В послеоперационном периоде все пациенты получали одинаковую терапию, направленную на минимизацию развития послеоперационных осложнений согласно протоколу, принятому в абдоминальном отделении ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского» Минздрава России. Он включал адекватную инфузионную-трансфузионную терапию, мультимодальное обезболивание с использованием эпидуральной анальгезии или периферических катетеров, установленных в область влагалища прямых мышц живота. Проводилась гастропротективная терапия ингибиторами протонной помпы. У пациентов с высоким риском развития специфических осложнений использовали аналоги соматостатина (в дозах 800–1200 мг/сут в первые 5–7 послеоперационных дней внутривенно посредством непрерывной круглосуточной инфузии), а также лорнаксикам (8 мг внутривенно 2 р/сут) в течение 3–7 дней. Низкомолекулярные гепарины в профилактической дозировке применялись с целью профилактики венозных тромбоэмболий. Проводилась стандартная антибиотикопрофилактика или антибактериальная терапия согласно чувствительности высеваемой микрофлоры при наличии явлений холангита и у пациентов с наружными дренажами желчных протоков.

Оценка послеоперационного периода включала в себя: лабораторные показатели с регистрацией уровня амилазы сыворотки крови (ЕД/л), С-реактивного белка (мг/л) на 1‑е и 2‑е сутки послеоперационного периода, липазы сыворотки крови (ЕД/л) на 1‑е сутки. В ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского» Минздрава России референсный интервал нормального уровня амилазы сыворотки крови составлял от 0 до 125 ЕД/л, следовательно повышение этого показателя выше 125 ЕД/л на первые и вторые сутки послеоперационного периода расценивалось как единственный диагностический критерий ПГА и один из критериев ПОП. Констатация наличия ПОП включала в себя, помимо гиперамилаземии, изменения в клиническом состоянии пациента, требующего коррекций в тактике ведения, а также радиологических находок.

Наличие изменений к культе ПЖ, соответствующие острому панкреатиту при контрольных визуализирующих исследованиях (УЗИ, КТ органов брюшной полости), оценивали в соответствии с модифицированным индексом тяжести, который включал следующие критерии: локальное или диффузное увеличение культи ПЖ, инфильтрация парапанкреатической жировой клетчатки, наличие жидкостных скоплений, наличие некротических изменений ткани культи ПЖ, наличие внепанкреатических изменений, таких как плевральный выпот, асцит, паренхиматозные изменения вне поджелудочной железы (инфаркт, кровоизлияние или субкапсулярное скопление жидкости), сосудистые осложнения (венозный тромбоз, артериальное кровотечение или образование псевдоаневризмы) и вовлечение желудочно-кишечного тракта (воспаление, перфорация или интрамуральное скопление жидкости) [14]. УЗИ выполнялось всем пациентам в первые 3 суток послеоперационного периода, КТ-исследование проводились при подозрении на осложненное течение послеоперационного периода. Все исследования, проведенные за период наблюдения, были описаны рентгенологами, специализирующимися на заболеваниях ПЖ.

Тяжесть ПОП градировали следующим образом. Тип В требовал изменения терапевтической тактики — назначения специфической консервативной терапии (дополнительное назначение антибактериальной терапии, парентерального питания), выполнения интервенционных вмешательств под контролем УЗИ и при этом не сопровождался органной недостаточностью. Тип С характеризовался наличием моно- или полиорганной недостаточности, требующей интенсивного лечения в условиях реанимационного отделения, потребностью в повторной операции, а также летальным исходом.

В послеоперационном периоде регистрировали также следующие показатели: общее количество послеоперационных осложнений, госпитальную летальность, койко-день в ОРИТ и послеоперационный койко-день. Послеоперационные осложнения были стратифицированы по классификации Clavien-Dindo [15], специфические осложнения после операций на ПЖ — по актуальным классификациям ISGPS [3–6][10].

Переменные (предикторы, конфаундеры, модификаторы эффекта)

В ходе данного исследования были проанализированы потенциальные предикторы риска развития ПОП, среди которых были рассмотрены возраст, класс по ASA, ИМТ, проведение НАХТ, диагноз (отличный от ПАК ПЖ и хронического панкреатита), механическая желтуха, вариант ПДР (пилоросохраняющая или гастропанкреатодуоденальная резекция).

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Статистические методы

Формирование базы данных, систематизация информации и описательные методы статистики проводились в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft, США). Дальнейшая статистическая обработка, визуализация полученной информации осуществлялась в программе IBM SPSS v 23.0 (IBM, США). Различия в группах оценивались с помощью непараметрического U-критерия Манна — Уитни. Достоверность различия критериев принималась при значении p < 0,05. Качественные показатели отражались в абсолютных числах и удельном весе в процентах. Их дальнейший анализ проводился в четырехпольных таблицах с расчетом точного критерия Фишера. При полученном значении р < 0,05 различия между группами считались значимыми. При наличии множества факторов риска их комплексное влияние оценивалось путем проведения одно-/многофакторного логистического регрессионного анализа. В каждом случае был рассчитан коэффициент Вальда В, экспонента возведена в степень коэффициента Вальда, оценена значимость параметра р. На основании полученных данных оценено влияние независимого фактора на увеличение или уменьшение значения зависимого фактора в процентах. Изменение зависимого фактора отсчитывалось от определенного уровня независимого фактора (50 %). Адекватность логистической модели при многофакторном анализе проводилась путем проверки согласия Хосмера — Лемешева (при критерии значимости p > 0,05) и при отсутствии сильной корреляционной связи между факторами риска > 0,9.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки исследования

При анализе медицинской документации 451 пациента, перенесших резекционные вмешательства на ПЖ в отделении абдоминальной хирургии ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А. В. Вишневского» Минздрава России в период с января 2021 по май 2025 года были отобраны 147 случаев, в которых была выполнена ПДР.

Из них у 29/147 (19,7 %) пациентов имело место стойкое повышение амилазы сыворотки крови в течение как минимум 2 послеоперационных суток. При этом у 7/147 (4,8 %) пациентов гиперамилаземия не сопровождалась изменениями в клиническом течении послеоперационного периода и характерными для острого воспаления ПЖ радиологическими признаками при выполнении лучевых методов исследования, и они были отнесены в группу послеоперационной гиперамилаземии (ПГА). В 22/147 (14,9 %) случаях стойкая гиперамилаземия сопровождалась клинической симптоматикой с наличием радиологических признаков острого панкреатита, что соответствовало определению ПОП по классификации ISGPS. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Характеристики выборки (групп) исследования

Проведено сравнение демографических и интраоперационных характеристик между группой пациентов, у которых развился ПОП (n = 22), и группой пациентов без ПОП (n = 125). Как представлено в таблице 1, статистически значимых различий между группами выявлено не было по таким базовым параметрам, как пол (p = 0,366), возраст (p = 0,98), индекс массы тела (p = 1) и класс физического статуса по ASA (p = 0,806).

Кроме того, в группах присутствовало статистически равнозначное количество пациентов с сопутствующим сахарным диабетом (p = 1), получивших в предоперационном периоде неоадъювантную химиотерапию (p = 0,741), а также имевших в анамнезе механическую желтуху, потребовавшую билиарного дренирования или стентирования (p = 0,488). Не было обнаружено значимой разницы и в хирургической тактике: соотношение пилоросохраняющих ПДР к классическим было сопоставимым (p = 0,41), как и медианная продолжительность оперативного вмешательства (p = 0,363) (табл. 2).

Основные результаты исследования

Распространенность послеоперационной гиперамилаземии и пострезекционного острого панкреатита

По результатам проведенного анализа стойкое повышение уровня амилазы сыворотки крови было зафиксировано у 29/147 (19,7 %) пациентов. Однако для установления диагноза ПОП согласно критериям ISGPS требовалось не только лабораторное подтверждение ферментативной активности, но и наличие клинических симптомов и/или радиологических признаков (по данным КТ или УЗИ) острого воспалительного процесса в культе ПЖ.

Среди 29 пациентов с гиперферментемией у 7/147 (4,8 % от общей когорты) отсутствовали какие-либо клинико-радиологические маркеры панкреатита. Данная подгруппа была классифицирована как имеющая послеоперационную гиперамилаземию (ПГА), которая на сегодняшний день рассматривается как биохимическая аномалия без признаков развивающегося органного повреждения. Таким образом, подтвержденный диагноз ПОП был установлен у 22/147 пациентов, что составило 14,9 % от всей исследованной популяции.

Сравнительный анализ лабораторных маркеров в раннем послеоперационном периоде

Детальный анализ лабораторных данных в первые послеоперационные сутки выявил ряд важных и статистически значимых закономерностей, позволяющих дифференцировать группы пациентов с различными исходами.

Первостепенное внимание было уделено динамике панкреатических ферментов. Медиана уровня амилазы сыворотки крови на 1‑е послеоперационные сутки в группе пациентов с изолированной ПГА (n = 7) составила 137,3 ЕД/л (межквартильный интервал (МКИ): 128,9–189,9). В группе пациентов с развившимся ПОП этот показатель был выше — 183,4 ЕД/л (МКИ: 133,4–265,8). Несмотря на визуальное различие, оно не достигло порога статистической значимости (p = 0,165). Данное отсутствие значимости с высокой долей вероятности является следствием малой численности подгруппы ПГА (n = 7), что существенно ограничивает статистическую мощность проводимого сравнения и увеличивает риск ошибок I и II рода.

Напротив, при сравнении группы пациентов с развившимся ПОП (n = 22) и группы без признаков панкреатита (n = 125) различия были выраженными и высокозначимыми. Медиана уровня амилазы сыворотки крови у пациентов с ПОП была достоверно выше, чем в контрольной группе: 183,4 против 31,5 ЕД/л (p < 0,001). Эта разница, превышающая 5-кратный порог, убедительно свидетельствует о том, что уровень амилазы в первые сутки является мощным предиктором последующего развития клинически значимого панкреатита.

Аналогичная и даже более выраженная тенденция была зафиксирована в отношении уровня липазы сыворотки крови. Медианное значение липазы в группе ПОП составило 240,1 ЕД/л, в то время как в группе без этого осложнения — лишь 15,8 ЕД/л (p < 0,001). Более чем 15-кратная разница между медианными значениями подчеркивает исключитель0ную диагностическую ценность липазы как раннего маркера повреждения ацинарной ткани ПЖ. Сводные данные по ферментам представлены в таблице 2.

Для оценки общей воспалительной реакции был проанализирован уровень С-реактивного белка (СРБ) на 1‑е послеоперационные сутки. В отличие от специфических ферментов средний показатель СРБ значимо не отличался между группой ПОП и группой без данного осложнения (p = 0,445). Этот результат имеет большое клинико-патогенетическое значение. Он наглядно демонстрирует, что в самые ранние сроки после обширного хирургического вмешательства, каким является ПДР, системный воспалительный ответ, регистрируемый по СРБ, является неспецифическим и в равной степени выражен у всех пациентов независимо от состояния оставшейся части ПЖ. Следовательно, СРБ не может служить надежным дифференциальным диагностическим критерием для раннего выявления ПОП, в отличие от показателей уровня ферментов.

Классификация и клинические характеристики пострезекционного острого панкреатита

Все 22 случая ПОП были стратифицированы по степени тяжести в соответствии с классификацией ISGPS. ПОП степени B был диагностирован у 14/147 пациентов (9,5 % от всей когорты). Данное состояние характеризовалось развитием клинически значимого осложнения, потребовавшего активных лечебных вмешательств, выходящих за рамки стандартной послеоперационной схемы. Ведение этих пациентов включало в том числе пролонгированное парентеральное питание, коррекцию или назначение антибактериальной терапии для контроля инфекционного компонента, а также выполнение чрескожных пункций и дренирования формирующихся парапанкреатических жидкостных скоплений под контролем ультразвукового исследования. Несмотря на увеличение длительности лечения, данная степень не сопровождалась органной недостаточностью.

ПОП степени C развился у 8/147 пациентов (5,4 % от всей когорты). Эта категория представляет собой наиболее грозную форму осложнения, ассоциированную с высоким уровнем летальности. Ее отличительной чертой стало развитие моно- или полиорганной недостаточности, наиболее часто — дыхательной (респираторный дистресс-синдром) и почечной. Все пациенты с ПОП степени С требовали длительного пребывания в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), проведения искусственной вентиляции легких, методов экстракорпоральной детоксикации. У части пациентов в экстренном порядке выполнялись повторные операции (релапаротомии).

Факторы риска развития пострезекционного острого панкреатита

Для выявления предикторов развития ПОП был проведен сравнительный анализ дооперационных и интраоперационных показателей между группой с ПОП и группой без данного осложнения.

По результатам однофакторного анализа было установлено, что ПОП достоверно чаще развивался у пациентов при наличии следующих критериев:

• с основным диагнозом, отличным от протоковой аденокарциномы ПЖ и хронического панкреатита (p = 0,011). Это может быть связано с тем, что при аденокарциноме и хроническом панкреатите часто происходит фиброзирование и атрофия паренхимы ПЖ, что делает ее менее уязвимой к ишемическому и травматическому повреждению во время операции;
• с «мягкой» (нефиброзированной) структурой ПЖ по интраоперационной оценке хирурга (p = 0,008);
• с узким главным панкреатическим протоком (ГПП) диаметром менее 3 мм (p = 0,007);
• при наличии большого количества ацинарных структур в срезе ПЖ по данным срочного интраоперационного гистологического исследования (p = 0,001). Последний фактор является прямым морфологическим подтверждением преобладания функционально активной ацинарной ткани, которая, как известно, в большей степени склонна к аутолизу и развитию ферментативного некроза при повреждении по сравнению с фиброзной тканью.

Такие показатели, как возраст, соматический статус по классификации ASA, индекс массы тела (ИМТ), проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), наличие механической желтухи в предоперационном периоде, вариант выполненной ПДР (пилоросохраняющая или классическая), время операции, объем интраоперационной кровопотери и необходимость в сопутствующих сосудистых резекциях в однофакторном анализе не достигли уровня статистической значимости в качестве независимых предикторов.

Для определения независимых факторов риска все переменные, показавшие значимость в однофакторном анализе, а также клинически релевантные показатели (такие как объем интраоперационной кровопотери) были включены в модель многофакторной логистической регрессии. В итоговой модели статистически значимыми и независимыми предикторами развития ПОП оказались два критерия.

1. Большое количество ацинарных структур в срезе ПЖ (p = 0,014). Этот фактор продемонстрировал наибольшую прогностическую силу, подтвердив гипотезу о ключевой роли морфологического типа паренхимы в патогенезе ПОП.
2. Объем интраоперационной кровопотери (p = 0,02). Хотя в однофакторном анализе этот показатель не был значим, в многофакторной модели он вышел на первый план. Это- можно объяснить тем, что объемная кровопотеря является интегральным показателем технической сложности операции, приводит к значительной ишемии тканей, в том числе и остающейся культи ПЖ, и системной гипоперфузии, что усугубляет повреждение ацинарных клеток.

Детализированные результаты многофакторного регрессионного анализа с указанием отношений шансов (ОШ) и доверительных интервалов (ДИ) для каждого статистически значимого фактора риска представлены в таблице 3.

Влияние пострезекционного острого панкреатита на клинические исходы

Сравнительный анализ послеоперационного периода между группой ПОП и группой без данного осложнения продемонстрировал значимое негативное влияние этого состояния на результаты лечения.

В группе пациентов с ПОП была зафиксирована достоверно бóльшая общая продолжительность госпитализации: медиана составила 32 дня против 17 дней в группе без ПОП (p < 0,001). Кроме того, эти пациенты проводили значительно больше времени в условиях ОРИТ: медиана 3 дня против 1 дня (p < 0,001), что отражает тяжесть их состояния.

Общая частота послеоперационных осложнений в группе ПОП была достоверно выше (p < 0,001). Критически важным является то, что это разница была обусловлена преимущественно тяжелыми осложнениями, соответствующими градации III класса и выше по классификации Clavien-Dindo (12/22 (54,5 %) против 26/125 (20,8 %), p = 0,002). Это означает, что более чем у половины пациентов с ПОП потребовались инвазивные вмешательства, повторные операции или лечение в ОРИТ.

Статистически значимо чаще в группе ПОП развивались и осложнения, непосредственно связанные с операцией на ПЖ. Общее количество клинически значимых ПС составило 13/22 (59,1 %) против 16/125 (12,8 %) (p < 0,001). При стратификации по типам: ПС типа В — 8/22 (36,4 %) против 12/125 (9,6 %) (p = 0,003), ПС типа С — 5/22 (22,7 %) против 4/125 (3,2 %) (p = 0,004). Общая частота ПКР составила 9/22 (40,9 %) в группе ПОП против 16/125 (12,8 %) без него (p = 0,003), при этом частота наиболее тяжелых, «поздних» аррозивных кровотечений типа С была в 3,6 раза выше: 7/22 (31,8 %) против 11/125 (8,8 %) (p = 0,007). Послеоперационный гастростаз развивался у 9/22 (40,9 %) пациентов с ПОП против 20/125 (16,0 %) (p = 0,016), в том числе его тяжелая форма типа С — у 4/22 (18,2 %) против 6/125 (4,8 %) (p = 0,043).

Пациентам с ПОП статистически значимо чаще выполнялись релапаротомии: 10/22 (45,5 %) против 12/125 (9,6 %) (p = 0,001). Наконец, самый серьезный показатель — летальность — в группе ПОП была достоверно выше. Летальный исход произошел у 4/22 (18,2 %) против 4/125 (3,2 %) в группе без ПОП (p = 0,018). Это свидетельствует о том, что ПОП является не просто значимым, но и жизнеугрожающим осложнением ПДР, вносящим значительный вклад в послеоперационную летальность.

Дополнительные результаты исследования

Дополнительных результатов в ходе исследования получено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В результате проведенного исследования было установлено, что после выполнения ПДР стойкое повышение амилазы сыворотки крови в течение как минимум двух послеоперационных суток имело место у 29/147 (19,7 %) пациентов. У 7/147 (4,8 %) пациентов состояние не было трактовано как осложнение, а было классифицировано как ПГА, так как у них не было каких-либо клинических и радиологических признаков острого воспаления оставшейся части ПЖ и, соответственно, не требовалось проведения дополнительных лечебных мероприятий. ПОП развился у 22/147 (14,9 %) пациентов, степень В была отмечена у 14/147 (9,5 %) пациентов, степень С — у 8/147 (5,4 %). Исследование показало, что ПОП значительно влияет на течение послеоперационного периода и ухудшает непосредственные результаты лечения. В группе пациентов с развившимся ПОП была достоверно бóльшая продолжительность послеоперационной госпитализации, выше койко-день в отделении реанимации, выше общая частота развития послеоперационных осложнений за счет тяжелых осложнений ≥3 класса по классификации Clavien-Dindo, выше частота развития всех специфических послеоперационных осложнений. Пациентам с ПОП чаще выполнялись повторные операции. Летальность в группе с ПОП была достоверно выше и составила 18,2 % (4/22) против 3,2 % (4/125) в группе пациентов без развития панкреатита. Достоверными факторами риска развития ПОП по данным однофакторного анализа явились: диагноз, отличный от ПАК ПЖ и хронического панкреатита; «мягкая» структура ПЖ; диаметр ГПП < 3 мм и большое количество ацинарных структур в срезе ПЖ. В результате многофакторного анализа только большое количество ацинарных структур в срезе ПЖ и объем интраоперационной кровопотери показали статистическую значимость.

Ограничение исследования

К ограничению исследования относится его ретроспективный характер, при котором анализ результатов основан на данных, полученных из вторичных источников информации (электронной и бумажной медицинской документации), что обусловило отсутствие некоторых данных. В частности, не у всех пациентов были исследованы С-реактивный белок и липаза сыворотки крови. Кроме того, небольшое число пациентов с ПАГ не позволило провести достоверный сравнительный анализ этой группы пациентов с группой ПОП и группой пациентов без стойкого повышения активности амилазы в сыворотке крови и, соответственно, сделать вывод о значимости этого состояния на течение послеоперационного периода и связи с другими осложнениями.

Интерпретация результатов исследования

Развитие ПОП является ожидаемым осложнением после ПДР ввиду прямого травмирующего воздействия на ткань ПЖ во время оперативного вмешательства, связанного с мобилизацией и пересечением ПЖ, а также нарушением кровоснабжения органа и оттока панкреатического сока [9][16]. По данным многих исследований, развитие ПОП влечет за собой другие серьезные осложнения, в первую очередь — ПФ [11–13][16][17].

До недавнего времени не существовало общепринятого определения понятия и классификации степеней тяжести ПОП после резекций ПЖ, и многие исследователи опирались на определение острого панкреатита по классификации Атланты [7]. Сформулированное для острого заболевания, это определение не могло быть корректно использовано для определения патологического состояния, возникающего после операции на ПЖ. Отсутствие единого подхода к определению и градации тяжести ПОП приводило к накоплению неоднородных данных, исходя из которых невозможно было определиться с истинной частотой встречаемости данного осложнения, факторов риска его развития и связи с другими специфическими осложнениями и влиянием на исходы лечения [11][17].

В 2016 году S. Connor et al. предложили определение ПОП как повышение уровня трипсиногена мочи или повышение уровня амилазы/липазы сыворотки крови выше референсных значений на 0–1 сутки после операции [9]. Выделен клинически не значимый панкреатит (тип А), при котором отсутствуют какие бы то ни было симптомы и нет необходимости в дополнительной терапии, а для оценки степени тяжести ПОП было предложено принимать во внимание изменение клинического течения послеоперационного периода и необходимость дополнительного консервативного лечения (тип В), хирургического лечения или развитие летального исхода (тип С).

Однако многими исследованиями было продемонстрировано, что повышение уровня амилазы крови выше референсных значений в первые сутки после операции может иметь место у 52–67 % пациентов после ПДР [17–19], тогда как частота клинически значимых ПФ у них составляла лишь 14,5–21,7 % [17][18]. Также было показано, что активность сывороточной амилазы при ее повышении в первые сутки послеоперационного периода в дальнейшем демонстрирует тенденцию к постепенному снижению и нормализации показателя к 3–5-м суткам [11][17].

В исследовании E. Bannone et al. (2023) было продемонстрировано, что именно стойкое повышение уровня амилазы в течение первых двух послеоперационных дней достоверно повышает частоту развития серьезных послеоперационных осложнений (Clavien-Dindo ≥ 3), тогда как повышение ее только в первые сутки не имеет такой тенденции. Уровень повышения амилазы просто выше референсного значения или превышение его более чем в 3 раза (что является диагностическим критерием при остром панкреатите не послеоперационного генеза) также достоверно не влияет на результат [20].

В 2022 году ISGPS предложила определение и классификацию степени тяжести ПОП, основанные на биохимических, клинических и рентгенологических признаках [10].

При этом выделена группа ПГА, характеризующаяся только стойким повышением уровня амилазы сыворотки крови в течение 48 часов после операции без клинических и радиологических признаков панкреатита, и собственно группа ПОП, сопровождающаяся изменением клинической картины и характерными изменениями по данным лучевых методов обследования.

С использованием предложенной классификации были проведены исследования для определения частоты ПГА и ПОП и их связи с другими осложнениями и исходами ПДР.

Частота ПАГ колебалась от 21 [21] до 62 % [22], но большинство авторов получили цифры 21,0–43,6 % [17][21][24–28]. Пациенты с ПГА имели достоверно меньший средний уровень амилазы в крови, чем пациенты с ПОП [27][29], что подтвердили и наши данные, однако разница была статистически не достоверна, по всей видимости, из-за малого количества наблюдений в группе ПГА.

В большинстве исследований частота ПОП составила от 7,5 [24] до 27,7 % [29], и только одна работа показала намного более высокую частоту развития данного осложнения — 52,4 % [23], что может быть связано с различными факторами, включая особенности оперативной техники и ведения раннего послеоперационного периода. В нашей когорте пациентов частота ПОП составила 14,9 %.

Большинство авторов указывают на то, что в группе пациентов с ПОП достоверно выше частота серьезных послеоперационных осложнений (Clavien-Dindo ≥ 3) [23][25][27][29].

Наиболее специфичное и часто обсуждаемое осложнение после ПДР — это ПФ, и развиваться оно может как на фоне острого послеоперационного панкреатита, так и без него. Развитие ПОП может вызвать повреждение клеток паренхимы ПЖ, приводя к утечке панкреатического сока в парапанкреатическое пространство, продлить время заживления панкреатического анастомоза, тем самым приводя к возникновению ПФ [10]. С другой стороны, активация фермента в парапанкреатическом пространстве из-за несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза может вызвать воспалительное повреждение поджелудочной железы, что приводит к возникновению ПОП [20].

Большинство исследований, включая и наше, указывают на то, что среди пациентов с ПОП частота развития ПФ достоверно выше [23][27–30]. При этом у пациентов с ПОП развивались более тяжелые степени ПФ, В и С, чем в группах пациентов без ПОП [27].

В целом в группе пациентов, у которых одновременно имелись явления ПОП и ПФ, имело место достоверно более тяжелое течение послеоперационного периода, включая бóльшую частоту серьезных осложнений, повторных операций, более длительный период госпитализации, чем у пациентов только с ПФ или только с ПОП [21][23][27].

В группе пациентов с ПОП отмечается достоверно большее количество повторных операций и более длительный период госпитализации [23][27–30].

А вот по влиянию ПОП на уровень летальности данные противоречивы. Одни авторы сообщают, что уровень госпитальной [25][27] и 90-дневной [28][29] летальности у пациентов с ПОП достоверно не отличается от тех, у кого данное осложнение не регистрировалось. Другие, включая наши данные, говорят о том, что в группе пациентов с ПОП летальность достоверно выше [23].

При оценке достоверно значимых факторов риска развития ПОП они оказались во многом схожи с факторами риска развития ПФ. Наиболее часто из них упоминаются: «мягкая» структура ПЖ [23][25][27], узкий ГПП (<3 мм) [26][27], диагноз, отличный от ПАК ПЖ и хронического панкреатита [25][26], количество ацинарных структур в срезе ПЖ [25], высокий ИМТ [19].

По нашим данным по результатам однофакторного анализа прогностически значимыми факторами риска развития ПОП служили: диагноз, отличный от ПАК ПЖ и хронического панкреатита, «мягкая» структура ПЖ и большое количество ацинарных структур в срезе ПЖ, а при многофакторном анализе — большое количество ацинарных структур в срезе ПЖ и объем интраоперационной кровопотери.

По данным большого международного мультицентрового проспективного исследования E. Bannone et al. (2024), которое включило 2902 пациента, перенесших в плановом порядке ПДР, послеоперационная гиперамилаземия имела место только у 24,1 % пациентов, у 7,5 % развился ПОП, тип В — 6,3 % и тип С — 1,2 % [24].

Опубликованный на сегодняшний день метаанализ показал влияние ПГА и ПОП на результаты выполнения резекционных вмешательств на ПЖ (включил и пациентов с ДР ПЖ) [31]. ПГА (4 статьи, 3704 пациента) была зарегистрирована у 24,5 % пациентов, и у них была достоверно выше частота развития ПФ (36,9 %), однако не было различий в частоте других осложнений (кровотечения, гастростаз, Clavien-Dindo ≥ 3) и летальности. Частота ПОП (8 статей, 4926 пациентов) составила 14,4 %. При этом частота ПФ в группе пациентов с ПОП была в 3 раза выше, чем без ПОП (64,3 % против 19,9 %), и эти показатели соответствуют самому большому на сегодняшний день мультицентровому исследованию (83,4 % против 19,7 %) [24]. Кроме того, было показано, что у пациентов с ПОП достоверно выше частота других специфических осложнений, выше частота серьезных осложнений (Clavien-Dindo ≥ 3) и летальности, выше частота повторных операций и длиннее срок госпитализации, что подтверждают и данные анализа нашей когорты пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Острый пострезекционный панкреатит на сегодняшний день имеет общепризнанное определение и четкие диагностические критерии, включая оценку его тяжести. Он является ранним, независимым и клинически важным осложнением после выполнения резекционных вмешательств на ПЖ и значимо влияет на течение послеоперационного периода, требует проведения дополнительных консервативных и интервенционных лечебных мероприятий, а нередко и повторных операций. Учет факторов риска развития ПОП при планировании хирургического лечения и определении тактики ведения послеоперационного периода может позволить улучшить непосредственные результаты выполнения ПДР.