КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНКРИТИНОМИМЕТИКОВ ЭКСЕНАТИДАНА И ВИЛДАГЛИПТИНА ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ДОКСОРУБИЦИНОВОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

Цель. Изучить кардиопротективные эффекты эксенатида и вилдаглиптина на доксорубициновой модели кардиомиопатии.

Материал и методы. В экспериментах на изолированном по Лангендорфу сердце крысы изучали кардиопротективное действие эксенатида (10 мкг/кг/сутки) («Баета®», Eli Lilly and Company, США) и вилдаглиптина (0,2 мг/кг/сутки) («Галвус®», Novartis, Швейцария), на сократительную функцию изолированного сердца, подвергшегося предворительной доксорубициновой (20 мг/кг, внутрибрюшинно за 48 часов) патологии. Кардиопротективное действие оценивали по результатам функциональной пробы с высокочастотной стимуляцией (480 уд./мин.) в условиях гиперкальциевой (5 ммоль) перфузии.

Результаты. Полученные результаты свидетельствуют о том, что инктериномиметики эксенатид (10 мкг/кг/сутки) и вилдаглиптин (0,2 мг/кг/сутки) проявляют кардиопротективный эффект на доксорубициновой модели патологии, что выражается в снижении коэффициента диастолической дисфункции (StТТI), соответственно до 5,3±0,1 ус.ед. и 6,5±0,2 ус.ед. по сравнению с группой контроля 8,3±0,1 ус.ед.

Заключение. Высказывается предположение о пути реализации кардиопротективного эффекта инкретиномиметиков путем усиления экспрессии гем-оксигеназы-1(HO-1). При этом предотвращается катализируемое гемом образование высокоактивных гидроксильных радикалов из перекиси водорода. Индукция гем-оксигеназы-1 сопровождается увеличением активности ферритина, что оказывает антиапоптотический эффект за счет того, что ферритин связывает избыток свободного железа в клетках, подвергшихся оксидативному стрессу.

1. Власов Т. Д, Симаненкова А.В., Дора С.В., Шляхто Е.В. Механизмы нейропротективного действия инкретиномиметиков. Кардиология. Сахарный диабет. 2016, 19: 66–23.

2. Трунина Е.Н., Петунина Н.А., Чорбинская С.А. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в лечении сахарного диабета 2 типа. Возможности кардиопротекции. Кардиология. Сахарный диабет. 2011; 2: 59–64.

3. Тучина Т .П., Зыков В.А., Бабенко А.Ю., Крылова И.Б., Лебедев Д.А. Оценка кардиопротективного эффекта препарата глюкагоноподобного пептида-1 в эксперименте. Современная медицина: актуальные вопросы. 2014; 37: 11–19.

4. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., Волотова Е.В. Кардиоваскулярные эффекты инкретиномиметиков и их терапевтический потенциал. Вестник Российской академии медицинских наук. 2011; 72: 66–75.

5. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J.et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Int J Cardiol. 2008; 118(4): 2340-50. DOI:10.1161/circulationaha.107.739938.

6. Nikolaidi L.A., Doverspike A., Hentosz T. et al. Glucagonlike peptide-1 limits myocardial stunning following brief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 312 : 303-308.

7. Спасов А.А., Чепляева Н.И. Потенциал фармакологической модуляции уровня и активности инкретинов при сахарном диабете типа 2. Биомедицинская химия. 2015; 61: 488–496.

8. Liu Q., Anderson C., Broyde A. et al Glucagon-like peptide-1 and the exenatide analogue AC3174 improve cardiac function, cardiac remodeling, and survival in rats with chronic heart failure. Cardiovascular diabetology. 2010; 9:79. DOI:10.1186/1475-2840-9-76.

9. Luconi M., Cantini G., Ceriello A. et al. Perspectives on cardiovascular effects of incretin- based drugs: From bedside to bench, return trip. Int J Cardiol. 2017; 117(18): 341–343. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.02.126.

10. Hull T.D., Boddu R., Guo L. et al. Heme oxygenase-1 regulates mitochondrial quality control in the heart. Cardiology. 2016; 1(2): 378–383. DOI:10.1172/jci.insight.85817.

11. Lonborg J., Vejlstrup N., Kelbaek H. et al. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. European heart journal. 2012; 33(12): 1491- 1499. DOI:10.1093/eurheartj/ehr309

12. Nikolaidis L.A., Elahi D., Hentosz T., Doverspike A. et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation. 2004; 110: 955– 961. DOI:org/10.1161/01.cir.0000139339.85840.dd

13. Ichikawa Y. Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation. J Clin Invest. 2014; 124(2): 617–630. DOI:10.1152/ajpheart.00554.2015.

14. Kuznetsov A.V., Margreiter R., Amberger A., Saks V. et al. Changes in mitochondrial redox state, membrane potential and calcium precede mitochondrial dysfunction in doxorubicin- induced cell death. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813(6):1144–1152. DOI:10.1152/ajpheart.00554

15. Kesarev O.G, Danilenko L.M., Pokrovskii M.V. et al. Study ofdose-dependent effect of 2- ethyl-6-methyl-3 hydroxypyridine succinate on the contractile function of isolated rat heat. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2017; 3: 3-9. DOI:10.18413/2500-235X-2017-3-1-3-9.

16. Fogli S., Nieri S., Breschi M.C The role of nitric oxide in anthracycline toxicity and prospects for pharmacologic prevention of cardiac damage. Faseb J. 2004; 18 (6): 664-675. DOI:10.1096/fj.03-0724rev

17. Hrdina R., Gersl V., Klimtova I. et. al. Anthracycline-induced cardiotoxicity. ActaMedica (Hradec Kralove). 2000; 43(3): 75-82.

18. Keizer H.G., Pinedo H.M., Schuurhuis G.J. et. al. Doxorubicin (adriamycin): a critical review of free radical-dependent mechanisms of cytotoxicity. PharmacolTher. 2000; 47 (2): 219- 231.

19. Скачилова С.Я., Кесарев О.Г., Даниленко Л.М. Фармакологическая защита ишемизированного миокарда производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата и оценка их антиоксидантной активности. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2015; 1: 25-31.

20. Skachilova S.Y., Kesarev O.G., Danilenko L.M. et al. Pharmacological correction of L- NAME-induced oxide deficiency with derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016; 2: 36-41. Doi:10.18413/23/13-8971-2016-2-1-36-41.

21. Noyan-Ashraf M.H., Momen M.A., Ban K et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes. 2009; 58(4): 975–983. DOI:10.2337/db08-1193

22. Read P.A., Khan F.Z., Dutka D.P. Cardioprotection against ischaemia induced by dobutamine stress using glucagon-like peptide-1 in patients with coronary artery disease. Heart. 2012; 98(5): 408-413.DOI: 10.1136/hrt.2010.219345.

23. Vives-Bauza C. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107(1):378–383. DOI:10.1073/pnas.0911187107.