Влияние комбинированной гепатопротекторной терапии серосодержащими препаратами на состояние окислительного гомеостаза в крови больных алкогольным гепатитом: рандомизированное проспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Одним из дискуссионных вопросов современной медицины является обоснование целесообразности и оценка эффективности использования гепатопротекторов в различных клинических ситуациях. Одной из таких ситуаций является алкогольное повреждение паренхимы печени, так как данный орган является ключевой мишенью этилового спирта, где он метаболизируется преимущественно алкогольдегидрогеназой или микросомальной этанолокисляющей системой гепатоцитов [1][2]. В качестве лекарственных средств, обладающих способностью защищать и восстанавливать печень после повреждений различного этиопатогенеза, рассматривают широкий перечень веществ, включая ряд тиолсодержащих и тиоэфирных соединений. Среди SH-содержащих соединений в качестве потенциальных гепатопротекторов рассматривают N-ацетилцистеин, глутатион и липоевую кислоту, среди тиоэфирных производных — метионин и аденозилметионин [3][4]. В ряде ситуаций анализируют эффективность других серосодержащих соединений: таурин, тиосульфат натрия, тиотриазолин и др. Несмотря на значительные успехи данных препаратов, продемонстрированные в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных, результаты рандомизированных клинических исследований не позволяют однозначно судить об их эффективности при поражениях печени. Одним из потенциально перспективных направлений в фармакотерапии является комбинированное использование известных препаратов или даже создание комплексных средств, как, например ремаксол («НТТФ Полисан», Россия) [5].

Имеются отдельные сведения об эффективности использования липоевой кислоты в качестве гепатопротекторного средства. Основным эффектом липоевой кислоты является выраженное антиоксидантное действие за счет наличия двух -SH групп в восстановленном состоянии. Показано, что липоевая кислота способна ингибировать свободнорадикальные процессы, за счет участия в работе пируватдегидрогеназного комплекса регулировать энергообмен, окисление глюкозы и липидов. В литературе имеются данные по использованию данного препарата при неалкогольной жировой болезни печени, встречаются сведения о применении при хронической алкогольной интоксикации [6][7]. При этом, по нашим данным, использование липоевой кислоты в эксперименте, несмотря на значительную метаболическую поддержку антиоксидантной системы, сопровождается незначительным снижением выраженности цитолитического синдрома на фоне алкоголизации животных [8]. Скорее всего, не существует прямой связи между антиоксидантным действием и цитопротекторной активностью в отношении клеток печени.

Лучше известны гепатопротекторные свойства адеметионина, который доказал свою эффективность в экспериментальных исследованиях и имеет ряд успешных примеров применения по данным клинических испытаний [9]. Основным эффектом адеметионина является поддержка обезвреживающей функции печени за счет поставки активной формы метионина — донора метильных групп в реакциях детоксикации. Также известно, что синтез адеметионина снижается при хронических заболеваниях печени [10][11]. Это также обуславливает потенциальную эффективность коррекции введением экзогенного метаболита.

Определенный интерес представляет попытка комбинированной терапии с использованием адеметионина и липоевой кислоты. С учетом разного механизма действия и показанного в эксперименте гепатопротективного эффекта обоих препаратов можно было бы ожидать потенцирования эффектов друг друга. Это было основной гипотезой проведения исследования и определило цель исследования.

Цель исследования — оценка влияния комбинированного использования адеметионина и липоевой кислоты на цитолитический синдром и состояние окислительного метаболизма в крови больных алкогольным гепатитом.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Исследование выполнено в соответствии с дизайном контролируемого рандомизированного проспективного исследования с участием 30 больных с диагнозом «алкогольная болезнь печени» и 15 здоровых индивидуумов.

Критерии соответствия

Критерии включения

Возраст 20–40 лет; мужской пол; для контрольной группы — отсутствие соматических и психических заболеваний в стадии обострения; для больных — наличие установленного специалистами государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Наркологический диспансер» Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ НД МЗ КК) диагноза «алкогольная болезнь печени» (алкогольный гепатит); наличие добровольного информируемого согласия в письменной форме.

Критерии невключения

Наличие злокачественных новообразований; наличие заболеваний легочной и сердечно-сосудистой системы, инфекционных заболеваний, нервных болезней и нарушений психического статуса; отягощенный аллергологический анамнез, бесконтрольный прием лекарственных препаратов и парафармацевтиков.

Критерии исключения

Добровольный отказ пациента от оказания медицинской помощи или участия в данном исследовании; развитие осложнений, напрямую не связанных с проведением настоящего исследования, в том числе развитие острого респираторного инфекционного заболевания.

Условия проведения исследования

Клиническое исследование выполнено на базе ГБУЗ НД МЗ КК, в стационаре которого больные проходили курс дезинтоксикационно-стабилизационного лечения. Испытуемые лица контрольной группы были набраны из добровольцев, проходящих диспансеризацию на базе Клиники федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России). Лабораторный этап настоящего исследования выполнен на трех базах: клинико-диагностические лаборатории университетской клиники и наркодиспансера, лаборатория кафедры фундаментальной и клинической биохимии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.

Продолжительность исследования

Клиническое исследование, включая лабораторный этап, выполнено в период с мая 2022 по февраль 2024 года.

Медицинские вмешательства

Все испытуемые лица контрольной группы выступали в качестве доноров биоматериала (крови) для проведения лабораторного этапа исследования. Результаты исследований контрольной группы, или группы № 1, служили материалом для сравнения значений аналогичных маркеров больных опытной группы. Больные, как указано выше, были рандомизированы в три опытные группы, различающиеся по признаку получаемого гепатопротекторного средства в составе комплексной схемы дезинтоксикационно-стабилизационного курса лечения. Больные группы № 2 получали адеметионин (400 мг в/в ежесуточно в составе лекарственного препарата «Гепцифол», «Фармсинтез АО», Россия). Больным группы № 3 вводили липоевую кислоту (600 мг в/в ежесуточно в составе лекарственного препарата «Октолипен», Уфимский витаминный завод, Россия). Больные группы № 4 получали комбинированную терапию, включающую введение адеметионина и липоевой кислоты в вышеуказанных дозировках и в составе вышеуказанных лекарственных препаратов. Общая продолжительность наблюдения и курса дезинтоксикационно-стабилизационного лечения с составляла 15–18 суток на базе стационара. Сбор биоматериала (кровь) осуществляли двукратно: на этапе поступления больных в стационар — до начала лечения и перед их выпиской.

Исходы исследования

Основной исход исследования

Основным исходом анализа эффективности комбинированного использования серосодержащих гепатопротекторов считали клинически значимое снижение уровня маркеров цитолиза гепатоцитов (АЛТ, АСТ и ЛДГ) на 40 % и более относительно исходного значения, полученного на этапе поступления больного в стационар [12]. С учетом косвенного характера вышеперечисленных маркеров цитолитического синдрома в качестве основных исходов исследования рассматривали возможность снижения концентрации билирубина, увеличения концентрации общего белка и человеческого сывороточного альбумина, которые также отражают функциональное состояние печеночной паренхимы. Так как анализ эффективности гепатопротекторной терапии включал использование серосодержащих соединений, обладающих выраженной антиоксидантной активностью, в качестве основного исхода исследования рассматривали нормализацию прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса.

Дополнительные исходы исследования

Не предусмотрены.

Методы регистрации исходов

Определение стандартных биохимических показателей в сыворотке крови выполняли с помощью автоматического биохимического анализатора Super Z (Rayto Life And Analytical Sciences Co., Ltd., Китай) и реагентов производства Randox (Великобритания). К таким лабораторным биохимическим показателям относились: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), общий белок (ОБ), человеческий сывороточный альбумин, общий и прямой билирубин.

Для оценки состояния прооксидантно-антиоксидантного баланса в сыворотке крови определяли общую антиоксидантную активность (ОАОА) и суммарный уровень сульфгидрильных групп, в эритроцитарной взвеси определяли концентрации восстановленной формы глутатиона и реактивных продуктов тиобарбитуровой кислоты (ТБК-реактивных продуктов).

Антирадикальную активность, которую также можно рассматривать в качестве одного из вариантов общей антиоксидантной активности, определенной химическим колориметрическим способом, анализировали в тест-системе с окрашенным катионным радикалом ABTS (2,2’-азино-бис- (3-этилбензтиозолин-6-сульфокислоты) диаммониевая соль). Скорость нейтрализации данного радикала и, соответственно, скорость его обесцвечивания или снижения оптической плотности раствора рассматривали в качестве меры антирадикальной активности сыворотки крови, которую также выражали в мМ раствора аскорбиновой кислоты, принятой в качестве стандартного раствора [14].

Содержание тиоловых групп в сыворотке крови, как и глутатиона в эритроцитарной взвеси, было основано на реакции -SH групп с реагентом Эллмана, в ходе которой высвобождается окрашенный тионитрофенильный анион, а оптическая плотность раствора прямо пропорциональна концентрации тиоловых групп или тиолсодержащих соединений в биожидкости [15].

Определение концентрации ТБК-реактивных продуктов было основано на хорошо известном свойстве продуктов перекисного окисления липидов, таких как малоновый диальдегид, при высокой температуре реагировать с 2-тиобарбитуровой кислотой с образованием кирпично-красного соединения. Оптическая плотность образуемого раствора при этом прямо пропорциональна концентрации продуктов свободнорадикальных повреждений биомолекул, поэтому данный лабораторный показатель рассматривается в качестве одного из ключевых маркеров окислительного стресса [16].

Рандомизация

Проведение исследования предполагало участие 30 больных алкогольным гепатитом, которые методом простой рандомизации с использованием таблиц случайных чисел были распределены в три группы, которые позже получали разные гепатопротекторные средства в составе комплексного медикаментозного лечения.

Обеспечение анонимности данных

Рандомизация пациентов на группы осуществлялась при непосредственном участии БИМ. Образцы биологического материала, поступающие в лабораторию, были зашифрованы с исключением использования персональной информации. Все этапы научно-исследовательской работы осуществлялись без привлечения сторонних исследователей.

Статистические процедуры

Принципы расчета размера выборки

Предварительный расчет размера выборок не проводился.

Статистические методы

Для оценки нормальности распределения чисел для числовых выборок значений показателей рассчитывали критерий Шапиро — Уилка, который в большинстве случаев свидетельствовал об отклонении распределения от нормального закона. Это обусловило представление результатов в формате медианы и квартилей (Ме (Q1/Q3)) и последующее сравнение выборок групп друг с другом с использованием непараметрических критериев. Сравнение нескольких выборок друг с другом было основано на использовании критерия Краскела — Уоллиса, последующее при необходимости попарное сравнение выполняли по критерию Манна — Уитни. Сравнение результатов до и после лечения проводили по критерию Уилкоксона. Статистически значимые различия между значениями показателей групп считали при выполнении условия для уровня значимости р < 0,05. Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы StatSoft, Inc. (2011) Statistica, version 10.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки (групп) исследования

Принцип формирования выборок и общий дизайн исследования представлены на блок-схеме (рис.). В контрольную группу были включены 15 здоровых мужчин, которые проходили обследование на базе диспансерно-поликлинического отделения в рамках медицинских осмотров. Испытуемые лица группы № 1 выступали в роли доноров крови для проведения лабораторных исследований и формулирования условной нормы биомаркеров. Общая группа больных была сформирована за счет включения больных алкогольной болезнью печени (алкогольный гепатит). В ходе рандомизации больные были распределены на три случайные группы, в которых использовали разные серосодержащие гепатопротекторы в схеме комплексной терапии. Больные группы № 2 (n = 10) получали адеметионин, группы № 3 (n = 10) — липоевую кислоту, группы № 4 (n = 10) — комбинированную гепатопротекторную терапию с использованием адеметионина и липоевой кислоты.

Характеристики выборки (групп) исследования

Все испытуемые лица, включенные в исследование, были представлены мужчинами, сопоставимыми по возрасту. Все испытуемые лица были представлены гражданами Российской Федерации, жителями Краснодарского края, относящимися к европеоидной расе. Одним из критериев включения было соответствие возрасту 20–40 лет. Таким образом, были набраны здоровые добровольцы возрастом 29 (25/32) лет, возраст больных группы № 2 составлял 28 (25/32) лет, группы № 3–30 (27/33) лет, группы № 4–28 (26/33) лет. Статистически значимых различий возраста испытуемых лиц четырех групп не было установлено (р = 0,74). Индекс массы тела испытуемых лиц составлял от 20 до 30, что соответствовало значению показателя при нормальной или избыточной массе тела. Статистически значимых различий индекса массы тела испытуемых лиц четырех групп также не было установлено (р = 0,30). Ключевыми исходными характеристиками больных для сравнения гепатопротекторной активности были значения активности аминотрансфераз и ГГТ. Данные критерии были выбраны исходя из необходимости набора достаточного количества испытуемых и формирования достаточно гомогенных выборок исследования по уровню цитолитического синдрома. Сравнение активности аминотрансфераз и ГГТ в трех группах больных на исходном этапе наблюдения показало сопоставимость сформированных выборок (р = 0,665 для АЛТ, р = 0,169 для АСТ, р =0,658 для ГГТ) (табл. 1).

Основные результаты исследования

Исходные значения активности АЛТ, АСТ и ГГТ у больных 2–4 групп с алкогольным гепатитом были увеличены в 6,7–8,7 раза (табл. 1). Определение активности ферментов — маркеров цитолитиза гепатоцитов показало наличие статистически значимой тенденции к их снижению в динамике лечения алкогольного гепатита. Использование адеметионина в качестве гепатопротекторного средства в составе комплексной схемы купирования нарушений психического состояния и дезинтоксикации позволило снизить активность АЛТ и АСТ в 2,5 и 5,3 раза соответственно. Использование липоевой кислоты в аналогичных условиях у больных алкогольным гепатитом позволило добиться снижения активности аминотрансфераз в сыворотке крови в 2,0–4,4 раза относительно исходного значения, полученного на этапе поступления больных в стационар. Активность ГГТ в крови больных 2 и 3 групп снижалась в меньшей степени, достигая величин, превышающих контрольные цифры в 4,5 раза.

Основной гипотезой исследования была возможность получения лучших результатов снижения уровня цитолиза гепатоцитов на фоне комбинированной гепатопротекторной терапии с одновременным использованием адеметионина и липоевой кислоты. В результате проведенных исследований были получены данные, свидетельствующие о возможности снижения активности АЛТ в сыворотке крови больных 4 группы после курса лечения продолжительностью 15–18 дней в 4,5 раза (табл. 2). Активность АСТ после курса комбинированной гепатопротекторной терапии снижалась в 5,9 раза. Активность ГГТ в этих же условиях снижалась в 2,7 раза относительно исходного значения, полученного на этапе поступления больных в стационар наркологического диспансера. Лучшим свидетельством эффективности комбинированной гепатопротекторной терапии были сниженные значения активности ГГТ в крови больных 4 группы в 1,7 раза относительно значений аналогичного лабораторного показателя больных 2 и 3 групп. Таким образом, комбинированная терапия с использованием серосодержащих гепатопротекторов позволила добиться максимально низких значений активности ферментов — маркеров цитолитического синдрома у больных алкогольным гепатитом.

Анализ изменений концентрации общего белка показал поддержание значения данного показателя у больных алкогольным гепатитом в пределах значений, характерных для здоровых индивидуумов (72,6 (68,3/75,5) г/л). Проведение гепатопротекторной терапии по любой из используемых схем не оказывало существенного влияния на данный параметр белкового обмена в сыворотке крови. Определение концентрации человеческого сывороточного альбумина в крови больных алкогольным гепатитом показало сниженные ее значения на 11 % относительно контроля. Медианные значения концентрации альбумина в сыворотке крови больных 2–4 групп составляли 38,5 (36,7/41,0) г/л, в контрольной группе значения аналогичного показателя составляли 43,2 (40,4/45,0) г/л. Проведение терапии с использованием серосодержащих препаратов сопровождалось тенденциями к росту сывороточной концентрации альбумина, которая спустя 15–18 суток терапии на базе стационара возвращалась к нормальным значениям, характерным для испытуемых лиц 1-й группы. Белоксинтезирующая функция печени у больных алкогольным гепатитом нарушена, однако сравнительно невысокая степень тяжести заболевания и высокие функциональные резервы и регенеративная способность органа позволяют быстро восполнить дефицит сывороточного альбумина в крови больных. Концентрация общего билирубина в сыворотке крови больных 2–4-й групп на этапе поступления в стационар достигала значений 21,7 (17,5/27,4) мкмоль/л, что превышало значения (8,9 (5,3/13,5) мкмоль/л) соответствующего маркера группы здоровых индивидуумов в 2,4 раза. Аналогичный характер изменений был выявлен при анализе концентрации прямого билирубина. Содержание конъюгированного билирубина на фоне алкогольного гепатита достигало уровня 7,7 (5,6/8,7) мкмоль/л, что было в 2,9 раза выше значения показателя (2,7 (2,3/3,3) мкмоль/л), характерного для контрольной группы. После проведения терапии концентрация общего билирубина снижалась в равной степени независимо от типа используемого гепатопротектора — до 8,4 (6,2/8,8) мкмоль/л. Концентрация прямого билирубина в этих же условиях составляла 2,9 (2,1/3,3) мкмоль/л, что соответствовало значениям соответствующих показателей контрольной группы. Таким образом, статистически значимых различий динамики изменений концентрации общего белка, альбумина и билирубина в зависимости от используемого серосодержащего гепатопротектора выявлено не было.

Оценка изменений прооксидантно-антиоксидантного баланса включала определение концентрации ТБК-реактивных продуктов, железовосстанавливающей и антирадикальной способности плазмы крови. Исходный дисбаланс окислительного гомеостаза, определенный на момент поступления больных в стационар, характеризовался увеличенным уровнем содержания продуктов перекисных повреждений биомолекул на 87–95 % и сниженным значением интегральных маркеров антиоксидантного потенциала на 20–29 % (табл. 3). Проведение терапии с использованием серосодержащих препаратов ввиду их антиокислительной способности, что в особенности характерно для липоевой кислоты, сопровождалось тенденциями к нормализации состояния свободнорадикального гомеостаза. Общая антиоксидантная активность плазмы крови, определенная железовосстанавливающим способом на фоне терапии с использованием адеметионина, возрастала на 12 %. Суммарная антирадикальная активность плазмы крови больных алкогольным гепатитом после лечения с использованием адеметионина возрастала на 21 %. Использование липоевой кислоты для лечения больных 3 и 4-й групп способствовало росту анализируемых маркеров на 52–64 % относительно исходного значения. Таким образом, сама липоевая кислота обладала наиболее выраженным антиокислительным эффектом, однако дополнительного усиления действия при сочетании с адеметионином не наблюдалось.

Противоположно антиоксидантной активности в динамике гепатопротекторной терапии снижалось содержание ТБК-реактивных продуктов в эритроцитарной взвеси больных 2–4-й групп. Использование адеметионина или липоевой кислоты характеризовалось снижением данного лабораторного показателя на 21–28 %. Комбинированная терапия с одновременным введением адеметионина и липоевой кислоты способствовала снижению рассматриваемого маркера окислительного стресса в крови на 36 % (табл. 3).

Определение состояния тиолового звена системы антиоксидантной защиты показало наличие тенденции к снижению концентрации тиолсодержащих компонентов в плазме крови и эритроцитах у больных с алкогольным поражением печени (табл. 4). Концентрация белковых SH-групп в крови больных 2–4-й групп до начала терапии была снижена на 23–25 %, уровень глутатиона в крови больных этих же групп был снижен на 17–19 % относительно значений соответствующих показателей контрольной группы. Терапия с использованием адеметионина сопровождалась достаточно скромным ростом концентрации глутатиона на 12 %, а уровень тиоловых групп вовсе не претерпевал статистически значимых изменений. Использование липоевой кислоты обеспечивало несколько лучшие результаты восстановления лабораторных маркеров тиолового гомеостаза: концентрация глутатиона возрастала на 17 %, а уровень SH-групп в плазме крови — на 18 %. Лучшая динамика анализируемых маркеров достигалась при комбинированной гепатопротекторной терапии. В этом случае содержание глутатиона в эритроцитарной взвеси возрастало на 25 %, а уровень SH-групп — на 33 %. Оба показателя в крови больных 4-й группы после 3-недельного курса лечения соответствовали условной норме, характерной для испытуемых лиц контрольной группы (табл. 4). Таким образом, анализ изменений интегральных характеристик прооксидантно-антиоксидантного баланса не позволил выявить преимущества комбинированного использования серосодержащих соединений. Однако более детальный анализ тиолового звена системы антиоксидантной защиты продемонстрировал лучшие темпы нормализации окислительного гомеостаза при одновременном использовании адеметионина и липоевой кислоты.

Дополнительные результаты исследования

В ходе выполнения исследования не получены.

Нежелательные явления

Нежелательных явлений зарегистрировано не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ограничения исследования

Факторами, потенциально ограничивающими клиническую значимость данных, представленных в исследовании, являются: 1) сравнительно небольшой объем выборок и 2) небольшая длительность наблюдения. Так, ожидаемый эффект действия гепатопротекторных средств обычно сопряжен с использованием их в течение как можно более длительного курса. Однако в нашей работе курс лечения был ограничен пребыванием больных на стационарном лечении в наркологическом диспансере. Пролонгирование наблюдения ограничено потенциально низким уровнем комплаенса между врачом и больными, злоупотребляющими алкоголем. Дополнительным фактором ограничения исследования является отсутствие группы сравнения, представленной больными, не получающими гепатопротекторную или другую дезинтоксикационную терапию. Однако формирование такой группы не соответствует современному законодательству о стандартах оказания медицинской помощи в РФ.

Обобщаемость/экстраполяция

Результаты настоящего исследования могут распространяться и на другие клинические и экспериментальные условия. С учетом схожих патобиохимических процессов при поражении печеночной паренхимы комбинированное использование серосодержащих гепатопротекторов (адеметионина и липоевой кислоты) может эффективно снижать выраженность цитолитического синдрома при поражении печени вследствие действия разных этиопатогенетических факторов. В частности, аналогичные позитивные эффекты терапии могут наблюдаться при других формах токсического и вирусного гепатита, ишемического повреждения печени.

Резюме основного результата исследования

Комбинированная терапия с использованием серосодержащих гепатопротекторов позволила добиться максимально низких значений активности ферментов — маркеров цитолитического синдрома у больных алкогольным гепатитом.

Обсуждение основного результата исследования

Оценка гепатопротективной эффективности серосодержащих препаратов была основана на анализе динамики изменений уровня маркера цитолиза гепатоцитов, так как в клинико-лабораторной практике это наиболее простые, но достаточно точные показатели поражения паренхимы печени. Определение активности аминотрансфераз и ГГТ на фоне отдельного использования адеметионина или липоевой кислоты наметило тенденцию к снижению выраженности цитолитического синдрома, однако не до контрольного уровня и в условиях отсутствия контроля плацебо сложно судить о наличии истинного гепатопротекторного действия. В данном случае ключевым фактором восстановления структуры и функции печени может быть прекращение употребления алкоголя в условиях стационарного лечения, а также инфузионная дезинтоксикация с вливанием большого объема жидкости. Тем не менее в настоящей работе были получены данные, свидетельствующие о возможности усиления цитопротекторного эффекта используемых препаратов за счет их комбинированного введения. Применение адеметионина совместно с липоевой кислотой позволило добиться более низких значений активности АЛТ, АСТ и ГГТ в плазме крови больных 4 группы, чем при изолированном применении серосодержащих препаратов. Так, активность АЛТ и ГГТ в плазме крови больных 4-й группы после лечения была в 1,7–2,1 раза ниже значения соответствующих маркеров больных 2-й и 3-й групп на аналогичном этапе наблюдения. Такие результаты свидетельствуют о наличии синергетического эффекта при комбинированном использовании адеметионина и липоевой кислоты и являются обоснованием целесообразности применения этих гепатопротекторов в составе комплексного лечения больных алкогольным гепатитом.

Изменение баланса прооксидантно-антиоксидантной системы свидетельствует о развитии окислительного стресса у больных с алкогольным поражением печени. Обычно анализ состояния окислительного гомеостаза представляет собой нетривиальную задачу ввиду сложной многоуровневой организации системы неспецифической резистентности. Несколько упростить эту задачу для решения задач клинико-лабораторной практики можно, редуцировав весь спектр маркеров до общей антиоксидантной активности и одного из показателей, характеризующих накопление продуктов свободнорадикальных повреждений биомолекул. Сравнение полученных нами данных с результатами других авторов, полученных в условиях изучения других нозологических форм [17][18], позволяет сделать предположение о низкой интенсивности окислительного стресса. В то же время правильность полученных данных подтверждается сопоставимыми значениями маркеров окислительного стресса, которые получены у больных алкоголизмом другими авторами [19][20]. Несмотря на сравнительно небольшую степень снижения антиоксидантной активности и увеличения содержания ТБК-реактивных продуктов в крови больных групп № 2–4 проведение 3-недельного курса терапии с использованием адеметионина не позволило достичь полноценной нормализации состояния окислительного гомеостаза. В то же время введение липоевой кислоты оказывало более выраженное антиоксидантное действие, которое сопровождалось значительным ростом железовосстанавливающей и антирадикальной активности плазмы крови до уровня, превышающего контрольные значения. Комбинированное использование адеметионина и липоевой кислоты характеризовалось аналогичными тенденциями нормализации дисбаланса прооксидантно-антиоксидантной системы, что в целом было ожидаемо с учетом свойств данного витаминоподобного соединения. Липоевая кислота за счет наличия двух SH-групп в восстановленной форме проявляет сильные антиоксидантные свойства. Терапевтическая эффективность данного тиолсодержащего препарата относительно низкая из-за особенностей его фармакокинетического профиля: короткий период полураспада и низкая биодоступность (около 30 %), что обусловлено деградацией в печени, плохой растворимостью, а также распадом в пищеварительном тракте [21]. Тем не менее пути повышения терапевтической эффективности связаны с использованием различных инновационных форм или парентеральным применением, которое было использовано в нашей работе.

Высокая антиоксидантная активность липоевой кислоты, опосредованная SH-группами, также подтверждена изменениями тиолового гомеостаза в крови больных 3-й и 4-й групп. При этом в данном случае прослеживается связь комбинированной гепатопротекторной терапии с увеличением концентрации глутатиона в эритроцитах и белковых сульфгидрильных групп в плазме крови. Вероятно, что самостоятельное использование средств антиоксидантной направленности действия недостаточно для реализации цитопротективного эффекта в условиях токсического поражения паренхимы печени, однако за счет комбинации с адеметионином можно добиться синергетического эффекта.

Интересные данные описаны в работе [22], в которой показано, что альфа-липоевая кислота вызывает повышение уровня S-аденозилгомоцистеина и истощает уровень S-аденозилметионина. Введение экзогенного адеметионина на этом фоне может быть одним из механизмов усиления сочетанного действия препаратов, хотя данные, представленные авторами этой статьи, были получены при введении дозировки липоевой кислоты, превышающей в 4–10 раз терапевтическую концентрацию для человека. Другой основой синергетического эффекта комбинированного использования липоевой кислоты и адеметионина являются разные молекулярные мишени препаратов. Если адеметионин поддерживает детоксикационную функцию печени, поставляя активную форму метионина — донора метильных групп, то липоевая кислота — кофермент пируватдегидрогеназного комплекса, обеспечивающего переход от анаэробных к аэробным энергетическими процессам, и мощный антиоксидант.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований было показано синергетическое защитное действие адеметионина и липоевой кислоты при алкогольном гепатите. Комбинированная терапия с использованием двух серосодержащих гепатопротекторов после 3-недельного курса лечения позволила добиться значений активности АЛТ и ГГТ в плазме крови в 1,7–2,1 раза ниже значения соответствующих маркеров групп больных, получавших только один из препаратов. Механизмом такого эффекта совместного использования адеметионина и липоевой кислоты может быть влияние на разные звенья неспецифической резистентности, в частности на антиоксидантную систему и функциональную систему детоксикации. Это подтверждено лучшими темпами нормализации показателей метаболизма тиолсодержащих антиоксидантов (глутатион и SH-группы), которые в этих условиях, в отличие от монотерапии, возрастали до уровня нормальных значений, характерных для здоровых индивидуумов.