Мультилокусные модели полиморфных генов и их роль в оценке риска хронического апикального периодонтита: проспективное одноцентровое исследование «случай-контроль»

Введение. Хронический апикальный периодонтит — это воспалительное заболевание, ассоциированное с инфекцией корневых каналов, которое представляет значительную проблему в стоматологии. Его распространенность стремительно растет среди взрослого населения. Заболеванию свойственна вариабельность воспалительных реакций и резорбция костной ткани. Генетические факторы играют центральную роль в патогенезе. Однонуклеотидные полиморфизмы оказывают значительное влияние на экспрессию генов и функциональную активность белков. Современные исследования подчеркивают необходимость интеграции генетических данных в клиническую стоматологию.

Цель исследования: определение роли межгенных ассоциаций ключевых генов модуляции воспалительных и иммунных реакций в наследственной предрасположенности к развитию хронического апикального периодонтита.

Методы. Проспективное одноцентровое исследование «случай-контроль» проведено с ноября 2024 по апрель 2025 года на базе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и общества с ограниченной ответственностью «Медицинский центр диагностики и профилактики «Содружество». Участвовали 200 пациентов: 150 с хроническим апикальным периодонтитом и 50 здоровых (контроль). Диагноз подтвержден клинически и рентгенологически. Изучены однонуклеотидные полиморфизмы 8 генов: IL-10, IL-1β, TNF-α, GSTP1, CYP1A2, TP53, COL1A1, MMP-9 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Статистический анализ выполнен с использованием программ JMP Pro v.18.0 (SAS Institute Inc., https://www.jmp.com, 2024), Haplostats v.1.9.7 (Schaid, D. J., & Sinnwell, J. P., Software for haplotype-based association analysis, CШA) и MDR v.3.0.2 (Multifactor Dimensionality Reduction, Source Forge, США). Выявлялись наилучшие модели для различных сочетаний полиморфизмов, имеющие наибольший показатель согласованности (CVC) и наименьшую ошибку предсказания (Testing Balanced Accuracy). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты. Исследование выявило значимые межгенные взаимодействия, связанные с развитием хронического апикального периодонтита, с использованием MDR-анализа. Трехлокусная модель IL-1β×TNF-α×MMP-9 показала наибольшую прогностическую ценность (сбалансированная точность 79,8 %, перекрестная проверка 10/10), подчеркивая синергию воспалительных цитокинов и протеолитических процессов. Анализ равновесия Харди — Вайнберга выявил отклонения для CYP1A2 и TP53 в группе с хроническим апикальным периодонтитом, указывающие на влияние средовых факторов. Граф Фрюхтермана — Рейнгольда подтвердил сильное взаимодействие между IL-1β и TNF-α, тогда как COL1A1 демонстрировал умеренную связь. Полученные данные свидетельствуют о мультигенной природе предрасположенности к хроническому апикальному периодонтиту и открывают возможности для персонализированной диагностики и терапии, учитывающей комбинированный эффект генов.

Заключение. Результаты исследования могут стать основой для разработки персонализированных стратегий диагностики и лечения, учитывающих генетический профиль пациентов. Интеграция таких подходов позволит улучшить прогнозирование течения заболевания, оптимизировать лечебные подходы и снизить риск развития осложнений патологического процесса.

1. Inchingolo F, Martelli FS, Gargiulo Isacco C, Borsani E, Cantore S, Corcioli F, Boddi A, Nguyễn KCD, De Vito D, Aityan SK, Pham VH, Dipalma G, Ballini A. Chronic Periodontitis and Immunity, Towards the Implementation of a Personalized Medicine: A Translational Research on Gene Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Linked to Chronic Oral Dysbiosis in 96 Caucasian Patients. Biomedicines. 2020;8(5):115. https://doi.org/10.3390/biomedicines8050115

2. Liu X, Li H. A Systematic Review and Meta-Analysis on Multiple Cytokine Gene Polymorphisms in the Pathogenesis of Periodontitis. Front Immunol. 2022;12:713198. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.713198

3. Heidari Z, Moudi B, Mahmoudzadeh-Sagheb H. Immunomodulatory factors gene polymorphisms in chronic periodontitis: an overview. BMC Oral Health. 2019;19:29. https://doi.org/10.1186/s12903-019-0715-7

4. Руденкова Т.В., Костюк С.А., Полуян О.С., Юдина Н.А., Яковлева-Малых М.О. Оптимизация молекулярно-биологического анализа для идентификации нуклеотидных последовательностей генетических детерминант IL-1β, COL2A1, MMP-8 у пациентов с заболеваниями периодонта. Современная стоматология. 2020;3:54–59.

5. Kriauciunas A, Zekonis G, Liutkeviciene R. Periodontitis association with IL-8 gene polymorphisms. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2022;166(1):28–39. https://doi.org/10.5507/bp.2021.066

6. Falatah AM, Alturki SA, Aldahami AI, Alrashidi NA, Sinnah Y, Aldgeel RM, Alanazi KZ, Alkhaled AS, ALjuaid TS, Alotaibi NH, Altwijri WJ. Exploring the Influence of Genetic Single-Nucleotide Polymorphism (SNPs) on Endodontic Pathologies: A Comprehensive Review. Cureus. 2024;16(11):e74389. https://doi.org/10.7759/cureus.74389

7. Saremi L, Esmaeili S, Ghaffari ME, Shahbazi S, Lotfipanah S, Kadkhodazadeh M. Evaluation of matrix metalloproteinase-1, -2, -3, -7, and -13 gene polymorphisms in patients with chronic periodontitis and healthy controls. Clin Oral Investig. 2023;27(12):7417–7423. https://doi.org/10.1007/s00784-023-05331-5

8. Юдина Н.А., Яковлева-Малых М.О., Костюк С.А., Руденкова Т.В. Микробный фактор, генетическая предрасположенность и новая классификация заболеваний периодонта. Современная стоматология. 2021;1:43–50.

9. da Silva FRP, Pessoa LDS, Shin JI, Alves EHP, Koga RS, Smith CV, Vasconcelos DFP, Pereira ACTDC. Polymorphisms in the interleukin genes and chronic periodontitis: A field synopsis and revaluation by Bayesian approaches. Cytokine. 2021;138:155361. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155361

10. Brodzikowska A, Górski B. Polymorphisms in Genes Involved in Inflammation and Periodontitis: A Narrative Review. Biomolecules. 2022;12(4):552. https://doi.org/10.3390/biom12040552

11. Тихомирова Е.А. Генетические предикторы развития пародонтита: проблемы и перспективы (обзор литературы). Пародонтология. 2022;27(1):32–60. https://doi.org/10.33925/1683-3759-2022-27-1-32-59

12. Казеко Л.А., Бенеш Ю.Д. Матриксные металлопротеиназы как потенциальный диагностический маркер воспалительных и неопластических процессов в полости рта. Современная стоматология. 2019;2:17–20.

13. Chatterjee S, Rajasekar A. Association Analysis of MMP-13 (rs2252070) Gene Polymorphism and the Susceptibility to Chronic Periodontitis. Cureus. 2024;16(4):e57426. https://doi.org/10.7759/cureus.57426

14. Alotaibi DH, Altalhi AM, Sambawa ZM, Koppolu P, Alsinaidi AA, Krishnan P. The association of matrix metalloproteinase gene polymorphisms and periodontitis: an overview. J Pharm Bioallied Sci. 2020;12(Suppl 1):S37–S42. https://doi:10.4103/jpbs.JPBS_136_20

15. Loka AM, Ponnaiyan D, Parthasarathy H, Tadepalli A, Victor DJ. Association of the CASP3 rs4647602 Gene Polymorphism with Periodontitis in South Indians of Tamil Ethnicity. Genet Test Mol Biomarkers. 2022;26(7-8):391–397. https://doi.org/10.1089/gtmb.2022.0018

16. Sarfaraz D, Karimian M, Farmohammadi A, Yaghini J. The -592C>A variation of IL-10 gene and susceptibility to chronic periodontitis: A genetic association study and in-silico analysis. J Oral Biosci. 2021;63(4):378–387. https://doi.org/10.1016/j.job.2021.09.005

17. Abasijiang A, Lin J, Ma T, Zhao J. Evaluation of the Genetic Association and Methylation of Immune Response Pathway Genes with the Risk of Chronic Periodontitis in the Uighur Population. Genet Test Mol Biomarkers. 2021;25(5):317–324. https://doi.org/10.1089/gtmb.2020.0334

18. Lee CY, Chang CH, Teng NC, Chang HM, Huang WT, Huang YK. Associations between the phenotype and genotype of MnSOD and catalase in periodontal disease. BMC Oral Health. 2019;19(1):201. https://doi.org/10.1186/s12903-019-0877-3

19. Petean IBF, Silva-Sousa AC, Marañón-Vásquez GA, Paula-Silva FWG, Küchler EC, Antunes LS, Segato RAB, da Silva LAB, Mazzi-Chaves JF, Lopes-Olhê FC, Sousa-Neto MD. Interaction between polymorphisms in TNF-α and RANKL genes is associated with the development of persistent apical periodontitis, in Brazilian subjects. Arch Oral Biol. 2025;169:106106. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2024.106106

20. Majumder P, Panda SK, Ghosh S, Dey SK. Interleukin gene polymorphisms in chronic periodontitis: A case-control study in the Indian population. Arch Oral Biol. 2019;101:156–164. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2019.03.015