Влияние транскраниальной электростимуляции на сывороточную концентрацию интерлейкина-1-бета при COVID-19: рандомизированное проспективное исследование

Введение. Интерлейкин-1β играет важную роль в патогенезе коронавирусной инфекции (COVID-19), а также может быть информативен в качестве прогностического маркера инфекции. Другие широко используемые диагностические и прогностические маркеры — С-реактивный белок и ферритин.

Цель исследования: оценка влияния транскраниальной электростимуляции на концентрацию интерлейкина-1β, С-реактивного белка, ферритина в крови у пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения, не получающих таргетной противоцитокиновой терапии.

Методы. Рандомизированное проспективное исследование охватило пациентов, проходивших лечение в государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодарского края в период с 24.06.2021 по 23.02.2022. Пациенты с диагнозом новой коронавирусной инфекции (COVID-19) среднетяжелого и тяжелого течения разделены на группу сравнения (n = 20), получавшую стандартное лечение в соответствии с действующими методическими рекомендациями, и группу транскраниальной электростимуляции (n = 15), в которой к стандартной терапии дополнительно применялась транскраниальная электростимуляция (один сеанс в день до 7-го дня госпитализации в COVID-отделение). Из исследования исключались пациенты, получавшие специфическую антицитокиновую терапию (моноклональные антитела, киназные ингибиторы, рекомбинантные антагонисты рецепторов цитокинов). Уровни IL-1β, С-реактивного белка и ферритина оценивали до начала лечения и по завершении первой недели терапии. Статистический анализ и визуализация данных выполнены в среде R (The R Foundation, Австрия). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты. До начала лечения уровни IL-1β, С-реактивного белка и ферритина между группами статистически значимо не различались. К концу первой недели в группе сравнения уровень IL-1β снизился на 11,8% (p = 0,7), что не являлось статистически значимым. В группе транскраниальной электростимуляции наблюдалось достоверное снижение концентрации IL-1β на 71% от исходного уровня (p = 0,007). К тому же концентрация IL-1β в группе транскраниальной электростимуляции была на 52% ниже, чем в группе сравнения (p = 0,005). Уровень С-реактивного белка значимо снизился в обеих группах, тогда как уровень ферритина статистически значимо не изменился.

Заключение. Включение транскраниальной электростимуляции в комплексное лечение пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения способствует более выраженному снижению сывороточной концентрации интерлейкина-1β по сравнению со стандартной терапией, что может свидетельствовать о противовоспалительном потенциале данного метода.

1. Darif D, Hammi I, Kihel A, El Idrissi Saik I, Guessous F, Akarid K. The pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis: What goes wrong? Microb Pathog. 2021;153:104799. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2021.104799

2. Bittner Z.A., Schrader M., George S.E., Amann R. Pyroptosis and Its Role in SARS-CoV-2 Infection. Cells. 2022;11(10):1717. https://doi.org/10.3390/cells11101717

3. Potere N, Abbate A, Kanthi Y, Carrier M, Toldo S, Porreca E, Di Nisio M. Inflammasome Signaling, Thromboinflammation, and Venous Thromboembolism. JACC Basic Transl Sci. 2023;8(9):1245–1261. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.03.017

4. Moreno-Duarte I, Gebodh N, Schestatsky P, Guleyupoglu B, Reato D, Bikson M, Fregni F. Transcranial Electrical Stimulation: Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS), Transcranial Alternating Current Stimulation (tACS), Transcranial Pulsed Current Stimulation (tPCS), and Transcranial Random Noise Stimulation (tRNS). In: Cohen Kadosh R., editor. The Stimulated Brain: сognitive Enhancement Using Non-Invasive Brain Stimulation. 2014;35–59. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-404704-4.00002-8

5. Shen Y, Liu J, Zhang X, Wu Q, Lou H. Experimental study of transcranial pulsed current stimulation on relieving athlete’s mental fatigue. Front Psychol. 2022;13:957582. https://doi.org/10.3389/fpsyg.2022.957582

6. Тарасова Д.Н., Скворцов В.В., Левитан Б.Н. Транскраниальная электростимуляция в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Лечащий Врач. 2024;27(2):21–24. https://doi.org/10.51793/OS.2024.27.2.004

7. Каде А.Х., Казанчи Д.Н., Поляков П.П., Занин С.А., Гаврикова П.А., Катани З.О., Черныш К.М. Гиперкатехоламинемия при стрессовом недержании мочи и возможности его патогенетического лечения: экспериментальное нерандомизированное исследование. Кубанский научный медицинский вестник. 2022;29(2):118–130. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2022-29-2-118-130

8. Занин С.А., Чабанец Е.А., Каде А.Х., Поляков П.П., Трофименко А.И., Занина Е.С. Адипонектин как основной представитель адипокинов: роль в патологии, возможности ТЭС-терапии. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2022;17(4):455–461. https://doi.org/10.14300/mnnc.2022.17110

9. Pinto TP, Inácio JC, de Aguiar E, Ferreira AS, Sudo FK, Tovar-Moll F, Rodrigues EC. Prefrontal tDCS modulates autonomic responses in COVID-19 inpatients. Brain Stimul. 2023:16(2):657–666. https://doi.org/10.1016/j.brs.2023.03.001

10. Andrade SM, Cecília de Araújo Silvestre M, Tenório de França EÉ, Bezerra Sales Queiroz MH, de Jesus Santana K, Lima Holmes Madruga ML, Torres Teixeira Mendes CK, Araújo de Oliveira E, Bezerra JF, Barreto RG, Alves Fernandes da Silva SM, Alves de Sousa T, Medeiros de Sousa WC, Patrícia da Silva M, Cintra Ribeiro VM, Lucena P, Beltrammi D, Catharino RR, Caparelli-Dáquer E, Hampstead BM, Datta A, Teixeira AL, Fernández-Calvo B, Sato JR, Bikson M. Efficacy and safety of HD-tDCS and respiratory rehabilitation for critically ill patients with COVID-19 The HD-RECOVERY randomized clinical trial. Brain Stimul. 2022;15(3):780–788. https://doi.org/10.1016/j.brs.2022.05.006

11. Fawzy NA, Abou Shaar B, Taha RM, Arabi TZ, Sabbah BN, Alkodaymi MS, Omrani OA, Makhzoum T, Almahfoudh NE, Al-Hammad QA, Hejazi W, Obeidat Y, Osman N, Al-Kattan KM, Berbari EF, Tleyjeh IM. A systematic review of trials currently investigating therapeutic modalities for post-acute COVID-19 syndrome and registered on WHO International Clinical Trials Platform. Clin Microbiol Infect. 2023;29(5):570–577. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2023.01.007.

12. Несина И.А., Головко Е.А., Шакула А.В., Фигуренко Н.Н., Жилина И.Г., Хомченко Т.Н., Смирнова Е.Л., Чурсина В.С., Королева А.В. Опыт амбулаторной реабилитации пациентов, перенесших пневмонию, ассоциированную с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Вестник восстановительной медицины. 2021;20(5):4– 11. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2021-20-5-4-11

13. Pilloni G, Bikson M, Badran BW, George MS, Kautz SA, Okano AH, Baptista AF, Charvet LE. Update on the Use of Transcranial Electrical Brain Stimulation to Manage Acute and Chronic COVID-19 Symptoms. Front Hum Neurosci. 2020;14:595567. https://doi.org/10.3389/fnhum.2020.595567

14. Alharthy A, Faqihi F, Memish ZA, Karakitsos D. Lung Injury in COVID-19-An Emerging Hypothesis. ACS Chem Neurosci. 2020;11(15):2156–2158. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00422

15. Finsterer J. Neurological Perspectives of Neurogenic Pulmonary Edema.Eur Neurol. 2019;81(1-2):94–102. https://doi.org/10.1159/000500139

16. Angelini P, Postalian A, Hernandez-Vila E, Uribe C, Costello B. COVID-19 and the Heart: Could Transient Takotsubo Cardiomyopathy Be Related to the Pandemic by Incidence and Mechanisms? Front Cardiovasc Med. 2022;9:919715. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.919715.

17. Каде А.Х., Кравченко С.В., Трофименко А.И., Чаплыгина К.Ю., Ананьева Е.И., Поляков П.П., Липатова А.С. Эффективность ТЭС-терапии для купирования тревогоподобного поведения и моторных нарушений у крыс с экспериментальной моделью паркинсонизма. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):91–96. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909191

18. Пенжоян А.Г., Пенжоян Г.А., Ахеджак-Нагузе С.К., Абушкевич В.Г., Бурлуцкая А.Л. Повышение стрессоустойчивости транскраниальной электростимуляцией у пациентов после различных методов лечения злокачественных новообразований предстательной железы. Ульяновский медико-биологический журнал. 2022;1;75–86. https://doi.org/10.34014/2227-1848-2022-1-75-86

19. Липатова А.С., Каде А.Х., Трофименко А.И., Поляков П.П. Коррекция стресс-индуцированных нейроиммуноэндокринных нарушений у самцов крыс с низкой устойчивостью к стрессу применением транскраниальной электростимуляции. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2018;3:58– 68. https://doi.org/10.21626/vestnik/2018-3/09

20. Клиндухова М.О., Каде А.Х. Влияние транскраниальной электростимуляции на динамику интерлейкинов у больных острым панкреатитом. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2024;18(2):93–97. https://doi.org/10.24412/2075-4094-2024-2-3-3

21. Билалова А.Р., Моисеева С.В., Шакирова В.Г., Хаертынова И.М., Гатауллин М.Р., Созинова Ю.М., Фаткуллин Б.Ш. Клинико-лабораторная характеристика больных коронавирусной инфекцией. Практическая медицина. 2023;21(1):30–37. https://doi.org/10.32000/2072-1757-2023-1-30-37

22. Полушин Ю.С., Шлык И.В., Гаврилова Е.Г., Паршин Е.В., Гинзбург А.М. Роль ферритина в оценке тяжести COVID-19. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2021;18(4):20–28. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2021-18-4-20-28

23. Xu S, Chen M, Feng T, Zhan L, Zhou L, Yu G. Use ggbreak to Effectively Utilize Plotting Space to Deal With Large Datasets and Outliers. Front Genet. 2021;12:774846. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.774846

24. Uanhoro JO. Probability of superiority for comparing two groups of clusters. Behav Res. 2023:55:646–656. https://doi.org/10.3758/s13428-022-01815-6

25. Hothorn T, Hornik K, van de Wiel MA, Zeileis A. Implementing a class of permutation tests: The coin package. J Stat Soft. 2008;28(8):1–23. https://doi.org/10.18637/jss.v028.i08

26. In J, Lee DK. Alternatives to the P value: connotations of significance. Korean J Anesthesiol. 2024;77(3):316–325. https://doi.org/10.4097/kja.23630

27. Ordak M. Multiple comparisons and effect size: Statistical recommendations for authors planning to submit an article to Allergy. Allergy. 2023;78(5):1145–1147. https://doi.org/10.1111/all.15700

28. Alonso-Domínguez J, Gallego-Rodríguez M, Martínez-Barros I, Calderón-Cruz B, Leiro-Fernández V, Pérez-González A, Poveda E. High Levels of IL-1β, TNF-α and MIP-1α One Month after the Onset of the Acute SARS-CoV-2 Infection, Predictors of Post COVID-19 in Hospitalized Patients. Microorganisms. 2023;11(10):2396. https://doi.org/10.3390/microorganisms11102396

29. Нестерова И.В., Атажахова М.Г., Тетерин Ю.В., Матушкина В.А., Чудилова Г.А., Митропанова М.Н. Роль нейтрофильных экстрацеллюлярных сетей (NETs) в иммунопатогенезе тяжелого COVID-19: потенциальные иммунотерапевтические стратегии, регулирующие процесс формирования и активность NETs. Инфекция и иммунитет. 2023;13(1):9–28. https://doi.org/10.15789/2220-7619-TRO-2058

30. Volfovitch Y, Tsur AM, Gurevitch M, Novick D, Rabinowitz R, Mandel M, Achiron A, Rubinstein M, Shoenfeld Y, Amital H. The intercorrelations between blood levels of ferritin, sCD163, and IL-18 in COVID-19 patients and their association to prognosis. Immunol Res. 2022;70(6):817–828. https://doi.org/10.1007/s12026-022-09312-w

31. Schmidtner N, Utrata A, Mester P, Schmid S, Müller M, Pavel V, Buechler C. Reduced Plasma Bone Morphogenetic Protein 6 Levels in Sepsis and Septic Shock Patients. Biomedicines. 2024;12(8):1682. https://doi.org/10.3390/biomedicines12081682

32. Rochette L, Zeller M, Cottin Y, Vergely C. GDF15: an emerging modulator of immunity and a strategy in COVID-19 in association with iron metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2021;32(11):875–889. https://doi.org/10.1016/j.tem.2021.08.011

33. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Mostafa-Hedeab G, Kasozi KI, Zirintunda G, Aslam A, Allahyani M, Welburn SC, Batiha GE. Effects of β-Blockers on the Sympathetic and Cytokines Storms in COVID-19. Front Immunol. 2021;12:749291. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.749291

34. Занин С.А., Каде A.Х., Трофименко A.И., Байкова E.E., Оноприев В.В. Эффекты транскраниальной электростимуляции при экспериментальном ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016;10(3):45–49. https://doi.org/10.17816/psaic43

35. Кравченко С.В., Каде А.Х., Вчерашнюк С.П., Поляков П.П., Булатова В.В., Мищенко А.С. Влияние ТЭС-терапии на динамику тревожного состояния крыс с моделью ротенонового паркинсонизма. Современные проблемы науки и образования. 2019;3:144. https://doi.org/10.17513/spno.28903

36. Каде А.Х., Поляков П.П., Агумава А.А., Гусарук Л.Р., Цымбалов О.В., Алиметов А.Я., Липатова А.С., Вчерашнюк С.П., Кравченко С.В., Шаркова А.В., Черных Н.Ю., Белякова И.С. Влияние ТЭС-терапии на характер стресс-индуцированной экспрессии гена c-fos мононуклеарными лейкоцитами крыс различной стрессоустойчивости. Современные проблемы науки и образования. 2018;1:65. https://doi.org/10.17513/spno.27389

37. Pandey V, Yadav V, Singh R, Srivastava A, Subhashini. β-Endorphin (an endogenous opioid) inhibits inflammation, oxidative stress and apoptosis via Nrf-2 in asthmatic murine model. Sci Rep. 2023;13(1):12414. https://doi.org/10.1038/s41598-023-38366-5

38. Davidson M, Menon S, Chaimani A, Evrenoglou T, Ghosn L, Graña C, Henschke N, Cogo E, Villanueva G, Ferrand G, Riveros C, Bonnet H, Kapp P, Moran C, Devane D, Meerpohl JJ, Rada G, Hróbjartsson A, Grasselli G, Tovey D, Ravaud P, Boutron I. Interleukin-1 blocking agents for treating COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2022;1(1):CD015308. https://doi.org/10.1002/14651858.CD015308

39. Lan SH, Hsu CK, Chang SP., Lu LC, Lai CC Clinical efficacy and safety of interleukin-1 blockade in the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med. 2023;55(1):2208872. https://doi.org/10.1080/07853890.2023.2208872