Предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от наличия синдрома старческой астении: когортное проспективное исследование

ВВЕДЕНИЕ

Демографический сдвиг в сторону увеличения доли лиц старческого возраста [1] определяет рост распространенности коморбидной сердечно-сосудистой патологии. Так, по данным исследования ЭССЕ РФ частота встречаемости артериальной гипертензии (АГ) регистрируется в 80 % случаев у пациентов пожилого и старческого возраста [2]. Кроме того, с возрастом увеличивается и частота распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН), достигая более 80 % среди людей 65 лет и старше [3]. Следует отметить, что АГ и ХСН остаются ведущими причинами госпитализаций и смертности у пациентов в возрасте 80 лет и старше [3][4]. Показательно, что в данной возрастной категории на первый план по своей прогностической значимости выходит синдром старческой астении (ССА), существенно модифицирующий течение кардиологической патологии [5][6]. Распространенность ССА демонстрирует устойчивый рост: от 16 % в группе 80–84 года до 26 % среди пациентов, достигших возраста 85 лет и старше [7].

Современные научные данные подтверждают, что наличие ХСН значительно увеличивает вероятность формирования ССА [8][9]. Известно, что ХСН сама по себе ухудшает прогноз, особенно у пациентов старших возрастных групп [9][10]. При этом ССА тоже сопряжён со значительным повышением рисков: общей смертности — в 1,8–2,3 раза, утраты способности к повседневной активности — в 1,6–2,0 раза, госпитализации — в 1,2–1,8 раза, инвалидизации — в 1,5–2,3 раза, а также падений и переломов — в 1,2–2,8 раза [11]. Особого внимания заслуживает доказанная связь между ССА и ХСН. В частности, результаты исследования ARIC убедительно показали, что наличие ССА способствует развитию сердечно-сосудистой дисфункции и прогрессированию ХСН, что в итоге ведёт к повышению смертности среди таких больных [12]. Дополнительно, в работе X. Wang et al. было установлено, что сочетание ССА и ХСН увеличивает риск смерти на 70 % [13]. Как известно, ССА ассоциирован с системным воспалением, саркопенией, снижением функциональных резервов и изменением фармакокинетики лекарственных препаратов, что существенно модифицирует течение ХСН [14][15]. Вместе с тем патогенетические механизмы взаимодействия ХСН и ССА, особенности диагностики и риск-стратификации у коморбидных пациентов старческого возраста остаются недостаточно изученными, а существующие прогностические шкалы, как правило, не учитывают специфику гериатрических синдромов [15][16].

Цель исследования — выявить клинические, лабораторные и инструментальные предикторы неблагоприятных исходов (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине декомпенсации сердечной недостаточности) у пациентов в возрасте 80 лет и старше с АГ и ХСН с учетом наличия ССА.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Настоящее когортное проспективное исследование проведено с участием 161 пациента с ХСН в возрасте старше 80 лет с 12-месячным периодом наблюдения.

Условия проведения

Набор участников осуществлялся в условиях амбулаторного приема в поликлиниках г. Ростова-на-Дону. Анализ и интерпретация полученных данных выполнена на базе кафедры внутренних болезней № 1 федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России). Длительность исследования составила 12 месяцев (июль 2020 — июль 2021 г.).

Критерии соответствия

Критерии включения

Пациенты, достигшие восьмидесятилетнего возраста и старше, имеющие документально подтвержденную артериальную гипертензию, а также страдающие хронической сердечной недостаточностью IIA или IIБ стадии со II, III или IV функциональным классом по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, англ. The New York Heart Association) [17].

Критерии невключения

В исследование не включали лиц с любым из перечисленных состояний, диагностированных или зафиксированных в течение предшествующих 6 месяцев: гемодинамически значимая клапанная патология сердца; имплантированный кардиостимулятор; верифицированная ишемическая болезнь сердца; перенесенные острый церебральный инсульт или транзиторная ишемическая атака; активные злокачественные новообразования; тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность; хроническая болезнь почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 30 мл/мин.

Критерии исключения

Отказ пациента от участия на любом из этапов исследования, невозможность наблюдения за пациентом в течение установленного срока проведения исследования.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии)

Критериями наличия АГ служили: анамнез заболевания, выписки из медицинской карты, а также офисное измерение артериального давления (АД) по методу С. Н. Короткова. ХСН диагностировали, опираясь на актуальные клинические рекомендации на момент проведения исследования (2020) [18], учитывались жалобы, объективная симптоматика, уровень NT-proBNP (мозговой натрийуретический пептид) и эхокардиографические показатели. Выраженность клинических проявлений ХСН и общее состояние больных определяли по параметрам, установленным школой оценки клинических состояний (ШОКС) (в редакции Мареева) [19][20]. Оценку переносимости нагрузок проводили путем теста 6-минутной ходьбы (ТШХ) [21]. Выявление ССА проводили в два этапа: первичный скрининг осуществлялся с применением валидированного опросника «Возраст не помеха», положительный результат которого служил основанием для расширенного обследования — краткой батареи тестов физического функционирования и комплексной гериатрической оценки [2][22][23].

Подбор участников в группы

После первичного скрининга и применения критериев соответствия в основное исследование вошел 161 пациент с АГ, ХСН. В зависимости от наличия ССА сформированы две группы: 1-я группа (n = 84) — с верифицированным ССА, 2-я группа (n = 77) — без признаков ССА. В ходе 12-месячного проспективного наблюдения из 1‑й группы выбыли 3 человека, из 2‑й группы — 2 человека. Таким образом, итоговый статистический анализ прогностических моделей и исходов проводился для 81 пациента 1‑й группы и 75 пациентов 2‑й группы.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Целевым показателем исследования являлось выявление предикторов неблагоприятных исходов (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине СН) у пациентов с ХСН в зависимости от наличия ССА.

Дополнительные показатели исследования

Не исследовали.

Методы измерения целевых показателей

На каждого включенного в исследование пациента заводили структурированную регистрационную форму, содержавшую четыре блока данных: анамнестический (факторы риска, сопутствующая патология, длительность и характер медикаментозной терапии), физикальный (результаты объективного осмотра), функциональный (баллы шкалы ШОКС и дистанция ТШХ) и инструментально-лабораторный (параметры эхокардиографии (ЭхоКГ), суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и биохимических анализов).

Иммуноферментным методом измеряли уровни NT-proBNP (пг/мл), sST2 (растворимый стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2) (нг/мл) и галектина-3 (нг/мл). Биоматериалом для исследования служила венозная кровь (сыворотка), взятая у пациента в условиях сертифицированной лаборатории, в утренние часы с предварительным периодом 8–14-часового голодания, с отказом от курения за 2 часа до забора материала.

Фиксирован переднезадний линейный размер левого предсердия (ЛП, см) с расчетом его индекса (ИЛП = ЛП/ППТ, см/м²), контурного объема (ОЛП, мл) и индексированного объема левого предсердия (индексированный ОЛП = ОЛП/ППТ, мл/м²).

Зарегистрирован конечный диастолический размер (КДР, мм); индексированный КДР = КДР/ППТ, см/м²) и конечный систолический размер (КСР, мм; индексированный КСР = КСР/ППТ, см/м²), конечный диастолический объем (КДО, мл; индексированный КДО = КДО/ППТ, мл/м²) и конечный систолический объем (КСО, мл; индексированный КСО = КСО/ППТ, мл/м²).

Толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) и задней стенки (ЗС) левого желудочка (ЛЖ) (мм) с последующим вычислением индекса относительной толщины: ИОТ = (МЖП + ЗСЛЖ)/КДР. Массу миокарда (ММ) ЛЖ вычислили по уравнению: ММЛЖ = 0,8 × [ 1,04 × (КДР + МЖП + ЗСЛЖ)³ — КДР³] + 0,6. Полученное значение индексировано по ППТ: индексированная ММЛЖ = ММЛЖ/ППТ (г/м²).

Глобальную степень воздействия исходного излучения фракции выброса ЛЖ (ФВЛЖ, %) изучали методом дисков Симпсона. Дополнительно рассчитывали: ударный индекс (УИ = УО/ППТ, мл/м², где УО (ударный объем) = КДО — КСО); сердечный индекс (СИ = МО/ППТ, л/мин/м²); миокардиальный стресс (МС = 0,334 × АДД × КДР/ЗСЛЖ × (1 + ЗСЛЖ/КДР), г/см²).

Импульсно-волновую доплерографию осуществляли из верхушечного четырехкамерного доступа. Определяли пиковую скорость раннего трансмитрального наполнения (Е, см/с) и позднего наполнения (А, см/с), их расположение Е/А; скорость движения латерального сегмента фиброзного кольца митрального клапана (e’, см/с) с расчетом индекса давления наполнения E/e’; время замедления раннего диастолического потока (DT, мс) и время изоволюмического расслабления (IVRT, мс).

Планиметрически измеряли объем правого предсердия (ОПП, мл) и индексировали его к ППТ (индексированныйОПП = ОПП/ППТ, мл/м²).

Измеряли базальный поперечный размер (мм), конечную диастолическую (КДП, см²) и конечную систолическую (КСП, см²) площади, толщину свободной стенки (мм). Систолическую функцию правого желудочка (ПЖ) характеризовали показателями: фракцией выброса по Симпсону (ФВ ПЖ, %); фракционным изменением площади (ФИП = (КДП — КСП)/КДП × 100, %); систолической экскурсией плоскости трикуспидального кольца в М-режиме (TAPSE, мм).

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось на регистраторе «БиПиЛаб Комби-Р12» (ООО «Петр Телегин», Россия) в течение 24 часов. Принимались записи с долей корректных измерений ≥ 70 %. Период суток делился на дневной (07:00–22:00, интервал 15 мин) и ночной (22:00–07:00, интервал 30 мин). Пациент вел дневник с фиксацией физических нагрузок, эпизодов недомогания и продолжительности сна.

Рассчитывали средние величины систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового (ПАД) артериального давления (мм рт. ст.), а также стандартное отклонение от среднего — вариабельность САД и ДАД за сутки, день и ночь (мм рт. ст.). Дополнительно определяли: индекс времени (ИВ) гипертонии для САД и ДАД за день и ночь (%); суточный индекс (СИ) САД (%); СИ ДАД (%); время утреннего подъема (ВУП) САД, ДАД (мм рт. ст.); скорость утреннего подъема (СУП) САД, ДАД (мм рт. ст./час.).

Критерии повышенного АД: >130/80 мм рт. ст. за сутки, >135/85 — днем, >120/70 — ночью. Нормальным считалось среднесуточное ПАД ≤ 53 мм рт. ст. Патологическая вариабельность: для САД — >15 мм рт. ст. (день) и >15 (ночь); для ДАД — >14 и >12 соответственно; превышение хотя бы одного порога квалифицировалось как патология. Повышенный ИВ: для САД — >20 % днем, >10 % ночью; для ДАД — >15 % днем, >10 % ночью.

Суточный ритм АД классифицировали по значению СИ: «диппер» (нормальное ночное снижение) — 10 % < СИ < 20 %; «нон-диппер» (недостаточное снижение) — 0 < СИ < 10 %; «найт-пикер» (ночная гипертония) — СИ < 0; «овер-диппер» (избыточное снижение) — СИ > 20 %. Величину утреннего подъема (ВУП) вычисляли как разность максимального утреннего и минимального ночного значений АД; скорость утреннего подъема (СУП) — как отношение ВУП к продолжительности подъема. Измерения осуществлялись в период 04:00–10:00. Пороговые значения нормы: ВУП для САД ≤ 56 мм рт. ст., для ДАД ≤ 10 мм рт. ст.; СУП для САД ≤ 36 мм рт. ст./ч, для ДАД ≤ 6 мм рт. ст./ч.

Для анализа параметров сосудистой ригидности и центрального аортального давления использовали комплекс BPlab/Vasotens (ООО «Петр Телегин», Россия), регистрация осуществлялась в течение 24 часов.

Сосудистую ригидность оценивали с помощью следующих показателей: reflected wave transit time (RWTT), мс — время распространения отраженной волны, приведенное к САД 100 мм рт. ст., ЧСС 60 ударов в минуту; pulse wave velocity (PWVao), м/с — скорость пульсовой волны в аорте, приведенное к САД 100 мм рт. ст., ЧСС 60 ударов в минуту; arterial stiffness index (ASI), мм рт. ст. — индекс ригидности артерий, приведенный к САД 100 мм рт. ст., ЧСС 60 ударов в минуту; augmentation index (Alx), % — индекс аугментации, приведенный к ЧСС 75 уд/мин; максимальная скорость нарастания АД (dP/dtmax), мм рт. ст./с; ambulatory arterial stiffness index (AASI) — амбулаторный индекс ригидности сосудов.

Показатели центрального аортального давления: среднесуточное САД в аорте (САДао), мм рт. ст.; среднесуточное ДАД в аорте (ДАДао), мм рт. ст.; среднесуточное ПАД в аорте (ПАДао), мм рт. ст.; индекс аугментации в аорте, приведенный к ЧСС 75 ударов в минуту (AIxao), %; pulse pressure amplification (PPA), % — амплификация пульсового давления, приведенная к ЧСС 75 ударов в минуту; ejection duration (ED), мс — длительность периода изгнания ЛЖ, приведенная к ЧСС 75 ударов в минуту; subendocardial viability ratio (SEVR), % — индекс эффективности субэндокардиального кровотока, приведенный к ЧСС 75 ударов в минуту.

Переменные (предикторы, конфаундеры, модификаторы эффекта)

При формировании протокола исследования факторы, обладающие потенциалом искажения итоговых данных, были квалифицированы как критерии невключения.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Ввиду наблюдательного характера исследования формальный расчет выборки не выполнялся. Post-hoc анализ показал, что для выявленных значений относительного риска (ОР; минимальный 1,98) при мощности 80 % и α = 0,05 требуемый размер группы составляет не менее 65 пациентов, что достигнуто в обеих группах (n = 81 и n = 75).

Статистические методы

Статистический анализ выполнен в программе Statistica 12.0 (StatSoft, США). Качественные переменные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) величин. Количественные данные в зависимости от соответствия закону нормальности распределения (с применением критерия Колмогорова — Смирнова) представлены в виде медианы и IQR (interquartile range) Me (Q1–Q3) и/или в виде среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD). Анализ прогностической значимости количественных параметров выполнялся методом логистической регрессии с последующим ROC-анализом и расчетом площади под кривой (AUC). В связи с ограниченным числом событий (комбинированная конечная точка зафиксирована у 52 (61,9 %) пациентов в 1‑й группе и 27 (35,1 %) — во 2-й) для снижения риска переобучения модели проведен предварительный отбор переменных методом пошагового дискриминантного анализа. Полученные cut-off значения требуют внешней валидации. Для качественных показателей рассчитывался относительный риск и 95 % доверительный интервал (ДИ). Визуализация вклада факторов в риск развития событий проводилась с помощью диаграмм относительного риска (dot-plot) в логарифмической шкале.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки (групп) исследования

Для проведения клинического анализа был отобран 161 участник старше 80 лет, страдающий ХСН IIA–IIБ стадий со II–IV ФК по NYHA. Формирование групп осуществлялось на основе оценки гериатрического статуса: основную когорту составили 84 пациента с верифицированным ССА, тогда как в группу сравнения вошли 77 человек без признаков ССА. Важно отметить, что, несмотря на исходную численность выборки, итоговая оценка 12-месячных исходов проводилась для 81 больного 1‑й группы и 75 лиц 2‑й группы. Причины выбывания: в 1‑й группе — два случая переезда за пределы региона наблюдения, один отказ от повторного визита; во 2‑й группе — один отказ, одна утрата связи. Выбывшие пациенты не включались в итоговый анализ исходов.

Блок- схема дизайна исследования представлена на рисунке 1.

Характеристики выборки (групп) исследования

Подробная клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, была описана авторами в ранее опубликованных работах [24][25]. Средний возраст больных составил 85,8 ± 4,5 года, при этом выборка была сбалансирована по гендерному признаку (50,9 % женщин и 49,1 % мужчин). У всех пациентов, включенных в исследование, диагностирована ранее гипертоническая болезнь III стадии с очень высоким сердечно-сосудистым риском. Длительность анамнеза АГ была сопоставима в обеих группах и составила 22,1 ± 2,2 года (p > 0,05). Хроническая сердечная недостаточность в среднем диагностировалась на протяжении 8,4 ± 3,6 года, при этом межгрупповых различий по стадиям ХСН выявлено не было.

Следует отметить, что наличие ССА существенно влияло на тяжесть клинических проявлений. В 1‑й группе значимо чаще регистрировалась ХСН III ФК по NYHA — 61,9 % (52/84) против 45,5 % (35/77) во 2‑й группе, p = 0,041, в то время как для пациентов без ССА был более характерен II ФК — 41,6 % (35/84) против 28,6 % (22/77), p = 0,041. Наличие ССА, вероятно, обуславливало и более тяжелую симптоматику: суммарный балл по шкале ШОКС у пациентов с ССА был достоверно выше (7,0 [ 6,0–7,8] против 5,0 [ 4,0–7,0] балла; p < 0,001). Физическая выносливость по результатам теста 6-минутной ходьбы (ТШХ) в 1‑й группе оказалась ниже на 34,7 % относительно группы сравнения (238,5 [ 181,3–310,8] м против 365,0 [ 261,5–405,5] м; p < 0,001).

Эхокардиографический анализ выявил значительные расхождения в структуре фенотипов ХСН. У пациентов с сочетанной патологией (ХСН и ССА) преобладали варианты со сниженной (16,7 % vs 9,1 %; p = 0,031) и умеренно сниженной ФВ (45,2 % vs 14,3 %; p = 0,003). Напротив, ХСН с сохраненной ФВЛЖ доминировала во 2‑й группе, встречаясь в два раза чаще, чем у пациентов с ССА (76,6 % vs 38,1 %; p = 0,028).

Фармакологическая коррекция АГ и ХСН у всех участников проводилась в строгом соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [6][14]. При сопоставлении групп не было выявлено статистически значимых различий в частоте использования основных классов лекарственных средств (р > 0,05). Несмотря на очень высокий профиль сердечно-сосудистого риска, уровень назначения статинов оставался недостаточно высоким: 1-я группа — 32,1 %, 2-я группа — 40,3 % (р > 0,05). Оценка приверженности терапии по шкале Мориски — Грина (MMAS-8) продемонстрировала средний уровень комплаентности у всех пациентов (1-я группа — 6,4 ± 1,1 балла, 2-я группа — 6,4 ± 1,1 балла, р = 0,591), что подтверждает однородность выборки по данному параметру.

Основные результаты исследования

Проведенное проспективное наблюдение за период 12 месяцев продемонстрировало, что наличие ССА у лиц с сочетанием АГ и ХСН определяло существенный рост вероятности развития критических событий. Частота достижения комбинированной конечной точки, объединяющей случаи кардиоваскулярной смерти и госпитализаций из-за декомпенсации СН, в 1‑й группе была на 76,4 % выше, чем во 2‑й группе (р = 0,042). Статистический анализ подтвердил роль ССА как независимого предиктора: присутствие ССА увеличивало относительный риск наступления комбинированного исхода в 1,77 раза (95 % ДИ 1,23–2,56), риск госпитализации по поводу СН — в 1,97 раза (95 % ДИ 1,07–3,78), а вероятность летального исхода от любых причин — в 1,64 раза (95 % ДИ 1,00–2,75).

С целью выделения наиболее значимых параметров из обширного перечня клинико-лабораторных и инструментальных данных был применен пошаговый дискриминантный анализ. Данный математический подход позволил верифицировать 27 переменных, обладающих наибольшим классификационным потенциалом в отношении прогнозирования неблагоприятных событий (рис. 2–6).

В результате 1-го этапа анализа факторов риска, влияющих на прогноз, у пациентов с сочетанием ХСН и ССА было выделено 10 предикторов, средние величины которых имели статистически значимые различия при оценке влияния на риск развития неблагоприятного исхода. Представленный перечень состоит из клинических и анамнестических данных (наличие ФП, ИМТ), лабораторных показателей миокардиального стресса и фиброза (NT-proBNP, sST2), а также комплекса инструментальных данных: ФВЛЖ, индекс объема левого предсердия (ИОЛП), отношение Е/е’ (отражающее давление наполнения ЛЖ), скорость пульсовой волны в аорте (PWVao), среднесуточное значение САД и показатель его вариабельности в ночные часы.

ROC-анализ десяти количественных кандидатов в 1‑й группе позволил выделить шесть показателей с достаточной дискриминационной способностью: sST2, NT-proBNP, ФВЛЖ, Е/е’, PWV аорты, ночная вариабельность САД (таблица 1).

Использование таблиц сопряженности 2×2 и критерия хи-квадрат подтвердило прогностическую значимость ФП (р = 0,005). В то же время для ИМТ, ИОЛП и среднесуточного САД площадь под ROC-кривой не показала статистически значимых отличий от порогового уровня 0,5, что послужило основанием для исключения данных показателей из итоговой комплексной модели.

В настоящем исследовании галектин-3 не показал прогностической значимости (p = 0,249 в 1‑й группе, p = 0,473 — во 2-й). Учитывая данные литературы о возраст-зависимом повышении этого биомаркера, его исключение из прогностических моделей для пациентов старческого возраста представляется обоснованным, однако этот вывод требует подтверждения на более крупных выборках.

Анализ полученных данных количественных маркеров в 1‑й группе (n = 81) позволил верифицировать комплекс предикторов с высокой дискриминационной способностью в отношении сердечно-сосудистой смерти и повторных госпитализаций.

Среди биохимических маркеров миокардиального стресса NT-proBNP продемонстрировал прогностическую значимость при пороговом уровне 683,5 пг/мл: преодоление данной границы сопровождалось почти двукратным возрастанием вероятности неблагоприятного исхода (ОР = 1,98; р < 0,001). Чувствительность метода составила 80,8 % при специфичности 60 %; площадь под ROC-кривой — 0,734 (95 % ДИ 0,624–0,827; z = 4,075; р < 0,001), что характеризует хорошее качество предикторной модели.

Биомаркер sST2 обнаружил более высокую диагностическую точность. Концентрация ≥ 55,6 нг/мл в 3,7 раза повышала вероятность кардиоваскулярной смерти или повторной госпитализации (р < 0,001), тогда как операционные характеристики теста соответствовали «очень хорошему» уровню: чувствительность 91,7 %, специфичность 75 %, AUC = 0,846 (95 % ДИ 0,748–0,917; z = 7,938; р < 0,001).

Из эхокардиографических параметров первостепенное прогностическое значение приобрело снижение сократительной функции миокарда: фракция выброса ЛЖ ≤ 43 % утраивала риск неблагоприятного течения ХСН (ОР = 3,68; р < 0,001) при чувствительности 78,9 % и специфичности 78,6 %. Диастолическая дисфункция, оцененная через давление наполнения ЛЖ (Е/е’), также вошла в число значимых предикторов: превышение уровня 14,2 усл. ед. ассоциировалось с ОР = 3,63 (AUC = 0,782; р = 0,0027), что дополнительно указывает на важность комплексной оценки как систолического, так и диастолического компонента сердечной функции.

Наиболее высокую относительную прогностическую мощность среди всех идентифицированных маркеров продемонстрировал параметр суточного профиля АД — ночная вариабельность систолического давления ≥ 15,3 мм рт. ст. Данный показатель характеризовался максимальной специфичностью (93,8 %) и наибольшим в группе ОР, равным 12,92 (р < 0,001), при AUC = 0,880 (95 % ДИ 0,791–0,941; z = 9,607; р < 0,0001). Состояние артериального русла независимо вносило вклад в риск: уровень PWVao ≥ 13,5 м/с повышал вероятность неблагоприятного события в 4,68 раза (р < 0,0001), а площадь под кривой составила 0,822 (95 % ДИ 0,723–0,897; z = 7,091; р < 0,0001).

Совокупный вклад выявленных качественных (наличие ФП) и количественных факторов (достижение порогов cut-off для sST2, NT-proBNP, ФВЛЖ, Е/е’, PWVao и ночная вариабельность САД) в риск развития неблагоприятных исходов представлен на диаграмме (рис. 7А). Каждый из параметров данного комплекса вносил самостоятельный и статистически достоверный вклад в ухудшение прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью и ССА.

Каждый параметр в составе разработанной модели продемонстрировал величину относительного риска более 1, что свидетельствует о патогенетической значимости данных предикторов и их непосредственном влиянии на риск достижения комбинированной конечной точки.

Скрининг прогностических факторов во 2‑й группе выявил девять переменных, средние значения которых статистически значимо расходились между подгруппами с благоприятным и неблагоприятным исходом. Этот перечень охватывал два клинических признака: фибрилляцию предсердий и хроническую болезнь почек (ХБП); один лабораторный биомаркер — sST2; а также пять инструментальных параметров: ФВЛЖ, ИКДО, ИММЛЖ, пульсовое давление в аорте, стандартизованный индекс аугментации (AIx@75) и среднесуточный уровень систолического АД.

Последующий ROC-анализ сократил этот список до четырех прогностически состоятельных показателей. Три количественных маркера — sST2, ФВЛЖ и ИММЛЖ — продемонстрировали площадь под кривой, статистически значимо превышающую диагональный уровень. Качественный признак «наличие ХБП» подтвердил самостоятельную сопряженность с риском неблагоприятного события по критерию χ² (р < 0,001). Остальные пять кандидатов не достигли порогового уровня дискриминации и были исключены из финальной модели (табл. 2).

В то же время дискриминационная способность остальных параметров, включая ИКДО, индекс аугментации, центральное пульсовое давление и уровень САД за сутки, оказалась недостаточно высокой, что послужило основанием для их исключения из финальной модели риск-стратификации. Следует подчеркнуть, что в данной группе пациентов ФВЛЖ (ниже 58,5 %) продемонстрировала умеренную дискриминационную силу (AUC = 0,665), существенно уступая по точности таким маркерам, как ИММЛЖ и sST2.

Математическая верификация прогностической значимости факторов у пациентов без признаков старческой астении (2-я группа, n = 75) подтвердила высокую диагностическую ценность 4 ключевых параметров.

Для сывороточной концентрации sST2 пороговым значением, сопряженным с ростом вероятности наступления критических событий (кардиоваскулярная смерть или госпитализация по поводу декомпенсации СН), стал уровень 44,3 нг/мл. Достижение данного порога ассоциировалось с увеличением относительного риска неблагоприятного исхода в 5,53 раза (p = 0,0023). Операционные характеристики модели продемонстрировали чувствительность 78,95 % и специфичность 85,71 % при показателе AUC = 0,761 (95 % ДИ 0,609–0,924; z = 3,218).

Наибольшую дискриминационную способность в данной группе проявил параметр структурного ремоделирования миокарда — ИММЛЖ. Установленная точка cut-off составила 165,5 г/м². Превышение этого уровня сопровождалось пятикратным ростом риска развития неблагоприятных исходов (ОР = 5,0; p = 0,0005). Модель характеризовалась «очень хорошим» качеством (AUC = 0,893; 95 % ДИ 0,802–0,952; z = 10,142) при абсолютной чувствительности (100 %) и 80 % специфичности.

В отношении ФВЛЖ разделительный уровень был определен на отметке ≤58,5 %. Несмотря на статистически значимый относительный риск (ОР = 2,1; p = 0,0097), прогностическая ценность данного параметра во 2‑й группе была признана умеренной, на что указывает сравнительно низкая площадь под ROC-кривой (AUC = 0,665; 95 % ДИ 0,548–0,769). Чувствительность и специфичность метода составили 62,96 % и 70 % соответственно.

Совокупный вклад качественного предиктора (наличие ХБП) и количественных показателей (достижение критических порогов sST2, ФВЛЖ и ИММЛЖ) в вероятность развития сердечно-сосудистой смерти или повторных госпитализаций отражен на диаграмме относительного риска (рис. 7Б). Каждый элемент данного комплекса является независимым детерминантом ухудшения прогноза у пациентов старческого возраста без сопутствующего ССА.

Для всех верифицированных авторами предикторов показатель относительного риска (ОР) превышал единицу, что математически подтверждает их самостоятельный и статистически достоверный вклад в вероятность наступления критических событий. При анализе структуры риска у пациентов 2‑й группы (ХСН без признаков ССА) установлено, что наибольшим классификационным потенциалом обладают уровень биомаркера миокардиального стресса sST2 (ОР = 5,53) и морфометрический параметр ИММЛЖ (ОР = 5,0), которые превзошли остальные показатели по силе связи с неблагоприятным исходом.

Дополнительные результаты исследования

При планировании исследования не предусматривались. В ходе проведения исследования не получены.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

По результатам 12-месячного проспективного наблюдения установлено, что наличие ССА выступает мощным независимым модификатором неблагоприятного прогноза у пациентов 80 лет и старше с АГ и ХСН. В настоящем исследовании наличие ССА повышало риск комбинированной конечной точки в 1,77 раза. Этот результат согласуется с данными Кривошаповой и соавт. (2022) и других исследователей, однако впервые для пациентов ≥ 80 лет установлены специфические cut-off значения для sST2 и показателей сосудистой ригидности [11][26][27].

Обнаружены значимые различия в наборах прогностических маркеров ХСН у пациентов с ССА и без него.

Для группы пациентов с ХСН и ССА выявлен комплекс с большим количеством предикторов неблагоприятного прогноза (sST2 ≥ 55,6 нг/мл, NT-proBNP ≥ 683,5 пг/мл, ФВЛЖ ≤ 43 %, Е/е’ ≥ 14,2, PWVao ≥ 13,5 м/с, вариабельность САД ночью ≥ 15,3 мм рт. ст.). У больных ХСН без ССА выделены 4 предиктора (ХБП, sST2 ≥ 44,3 нг/мл, ИММЛЖ ≥ 165,5 г/м² и ФВЛЖ ≤ 58,5 %), которые значимо оказывали влияние на прогноз.

Следует отметить, что биомаркер галектин-3, несмотря на исходно повышенный уровень у всех участников (>6,25 нг/мл), не показал прогностической значимости (р = 0,249) из-за выраженной зависимости его концентрации от процессов биологического старения, а не тяжести СН.

Установлено, что пороговые значения биомаркеров для больных ХСН и ССА выше, чем для пациентов с ХСН без ССА (например, для sST2–55,6 против 44,3 нг/мл), а показатели ФВЛЖ, напротив, в 1‑й группе имеют отрезные значения ниже, чем во 2‑й группе (1-я группа — ≤43 %, 2-я группа — ≤58,5 %), что свидетельствует о более глубоких процессах фиброза, ремоделирования и развития систолической дисфункции миокарда при астении.

Ограничения исследования

Исследование имеет ограничения, связанные с небольшой статистической мощностью вследствие малого размера выборки пациентов. Одноцентровый дизайн ограничивает генерализуемость результатов. Отсутствие внешней валидации предложенных cut-off значений; полученные пороги следует рассматривать как гипотезу для будущих исследований. Короткий период наблюдения (12 месяцев) не позволяет оценить долгосрочный прогноз. Возможен эффект неучтенного конфаундинга, связанного с гериатрическими синдромами (саркопения, когнитивные нарушения), которые не были включены в анализ.

Интерпретация результатов исследования

Результаты проведенного наблюдения подтверждают роль ССА как мощного модификатора прогноза у пациентов с ХСН в возрасте 80 лет и старше. Установлено, что наличие ССА обусловливает рост частоты достижения комбинированной конечной точки на 76,4 % (р = 0,042), что согласуется с современными представлениями о взаимном отягощении кардиальной патологии (прогрессирующего ухудшения систолической и диастолической функции ЛЖ) и гериатрических синдромов, что в целом определяет более тяжелый прогноз [28].

Полученные данные согласуются с данными мировой литературы. Наличие ССА у пациентов с ХСН ассоциировано с более частым выявлением ФП и ХБП, прогрессирующим ухудшением систолической и диастолической функции ЛЖ, что в целом определяет более тяжелый прогноз [28].

Согласно литературным данным повышение уровня NT-proBNP отражает гемодинамическую перегрузку и степень растяжения миокарда, что напрямую связано с риском декомпенсации ХСН [29]. Для группы с ССА установлена точка отсечения NT-proBNP > 683,5 пг/мл (ОР = 1,98). Превышение данного уровня отражает критическую степень миокардиального растяжения и объемной перегрузки, характерную для декомпенсированной ХСН у пожилых. Концентрация sST2 является независимым маркером воспаления, гипертрофии и фиброза миокарда. Важно отметить, что уровень sST2 был существенно выше именно в группе пациентов с ССА по сравнению с пациентами с ХСН без ССА, что свидетельствует о более глубоких процессах системного воспаления и фиброза, сопровождающих астению, а также подтверждает ее прогностическую ценность в данной популяции [30].

Особое значение в структуре риска у «хрупких» пациентов имеет ФП. В нашем исследовании ФП регистрировалась в 63,5 % случаев при неблагоприятном исходе против 31 % при благоприятном (р = 0,005). Столь выраженное различие (более чем в два раза) подчеркивает синергичное негативное влияние аритмии и астении на гемодинамическую стабильность, что находит подтверждение в литературе, указывающей на ФП как на независимый фактор декомпенсации СН у лиц старческого возраста [31].

Повышенная ночная вариабельность САД отражает нарушение автономной нервной регуляции сердечно-сосудистой системы, прогрессирование сосудистой ригидности и дисфункцию барорефлекторного контроля, характерные для коморбидных пациентов старческого возраста [32].

Как известно, повышение скорости пульсовой волны в аорте является независимым маркером артериальной жесткости у пациентов пожилого возраста с ХСН. В настоящем исследовании было отмечено увеличение риска неблагоприятного исхода в 4,68 раза при значениях показателя PWVao выше 13,5 м/с, что обусловлено нарушением эластических свойств аорты при нарастающей постнагрузке, способствующие усугублению его структурного ремоделирования и повышению риска декомпенсации у пациентов с ХСН и ССА [33].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты свидетельствуют о том, что наличие ССА значимо влияет на прогноз ХСН у пациентов 80 лет и старше, увеличивая вероятность кардиоваскулярной смерти или повторной госпитализации по поводу декомпенсации в 1,77 раза. Это означает, что стандартный набор инструментов риск-стратификации — NT-proBNP, ФВ и диастолическая функция ЛЖ — при наличии ССА недостаточен: программу обследования необходимо расширить за счет определения sST2, суточного профиля артериального давления с анализом ночной вариабельности систолического АД и оценки жесткости аортальной стенки по PWVao. У пациентов с ХСН без гериатрического синдрома доминирующее прогностическое значение сохраняют sST2 и ИММЛЖ, что указывает на принципиально иную патогенетическую логику неблагоприятного исхода в данной подгруппе.

Установленные пороговые значения предикторов носят характер первичных ориентиров и требуют подтверждения в многоцентровых независимых когортах. Вместе с тем уже сейчас идентифицированный спектр маркеров открывает реальную возможность для персонализированного мониторинга пациентов старческого возраста с коморбидной сердечно-сосудистой патологией и своевременной коррекции тактики ведения до наступления критических событий.