К ВОПРОСУ О БЕЗОПАСНОСТИ 4-АЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННОГО СОЕДИНЕНИЯ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Цель. Исследовать острую токсичность соединения АХ-554 при внутрижелудочном введении, а также определить его эффективные цитотоксические концентрацию и дозу.

Материалы и методы. Исследование выполнено на 76 нелинейных белых лабораторных мышах обоего пола весом 18–22 г, 150 мышах-самцах лини C57BL/6, культуре опухолевых клеток LCC. Острая токсичность 4-алкил-замещенного соединения АХ-554 в виде гранулята таблеточной массы изучена при внутрижелудочном введении с анализом результатов по Литчфилду и Уилкоксону. Эффективная доза вещества определена в сингенной опухолевой модели на мышах-самцах C57Bl/6 с перевитой карциномой легкого Льюис, эффективная концентрация — в культуре опухолевых клеток.

Результаты. Исследование острой токсичности АХ-554 при внутрижелудочном введении в виде гранулята таблеточной массы показало, что оно является нетоксичным веществом. В диапазоне доз от 21,2 до 384 мг/кг АХ-554 подавляет рост опухоли у мышей с сингенной карциномой легкого от 20 до 90%, при этом высшая терапевтическая доза превышает минимально действующую более чем в 18 раз. Полученная закономерность сохраняется и при использовании АХ-554 в культуре опухолевых клеток. Результаты исследования могут быть использованы при создании лекарственного средства на основе соединения АХ-554.

Заключение. Производное 2-амино-4Н-хромена АХ-554 обладает оптимальным профилем безопасности, поскольку является нетоксичным веществом с большой широтой противоопухолевого действия.

Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

1. Seve P., Dumontet C. Is class III beta-tubulin a predictive factor in patients receiving tubulin-binding agents? Lancet Oncol. 2008; 9(2): 168–175. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70029-9

2. Fallah-Tafti A., Tiwari R., Shizari A.N. et al. 4-Aryl-4H-chromene-3-carbonitrile derivatives: evaluation of Src kinase inhibitory and anticancer activities. Med. Chem. 2011; 7(5): 466–472.

3. Patil S.A., Patil R., Pfeffer L.M., Miller D.D. Chromenes: potential new chemotherapeutic agents for cancer. Future Med. Chem. 2013; 5(14): 1647– 1660. DOI: 10.4155/fmc.13.126

4. Bardashov I.N., Alekseeva A.U., Ershov O.V., Grishanov D.A. One-pot synthesis of 4-alkyl-2-amino-4Hchromene derivatives. Heterocycl. Commun. 2015; 21(3): 175–177. DOI: 10.1515/hc-2015-0077

5. Арзамасцев Е.В., Березовская И.В., Верстакова О.Л., Гуськова Т.А., Дурнев А.Д. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств. В кн.: Миронов А.Н., ред. Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. М.: Гриф и Ко; 2012: 13–51.

6. Gad S.C., ed. Animal models in toxicology. 2nd ed. Taylor & Francis Group: Boca Raton, London, New York; 2007: 950.

7. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн.: Миронов А.Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и Ко; 2012: 640–654.

8. Geran R.I., Greenberg N.H., MacDonald M.M., Schumacher A.M., Abbott B.J. Protocols for screening chemical agents and natural products against tumor and other biological systems. Cancer Chemother. Rep. 1972; 3: 1–103.

9. Glantz S.A. Primers in Biostatistics. 7th Ed. The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012: 320.

10. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003; 37(3): 32–34.