Разработка предсказательной модели количественной оценки внутри канальцевой уродинамики при создании петлей Генле осмотического (электрохимического) градиента в почечной паренхиме

ВВЕДЕНИЕ

Функция почек осуществляется благодаря совместному действию почечных клубочков и канальцевой системы. При оценке функции почек обычно основное внимание уделяется состоянию почечных клубочков, поэтому процессы, протекающие в канальцевой системе, часто недооценивают, хотя они является фундаментальной частью повседневной клинической практики. Посему крайне важно правильно понимать физиологические механизмы работы канальцев и их клиническую связь с распространенными патологиями в организме человека.

Сканирующая электронная микроскопия почек при мочекаменной болезни (МКБ) показала, что в зарождающихся бляшках Рэндалла (БР) и сосочковой ткани, прилегающей к БР, можно обнаружить кальцификации вокруг базальных мембран петли Генле [1]. Механизм отложения фосфата кальция (СаР) на базальной мембране тонких петель Генле (ПГ) не полностью выяснен, но продемонстрированно, что образование БР начинается с восходящих тонких ветвей ПГ [2]. Предполагается, что диффузия кальция из нисходящего «колена» ПГ вблизи тонкого сегмента является основным источником перенасыщения СаР в интерстиции вблизи их базального слоя. Фактически базальные мембраны как тонких отделов ПГ, так и толстых состоят из коллагена и мукополисахаридов, электростатически заряженной матрицы, легко притягивающей СаР, с прогрессирующей кальцификацией.

В канальцевой системе нефрона (КСН) отсутствует гладкомышечный аппарат, и предполагается, что движение мочи (уродинамика) осуществляется под влиянием физико-химических (электрохимических) процессов. Описанный более полувека назад противоточно-множительный механизм в петле Генле (ПГ) является гипотетическим, а современные поисковые информационные системы на запрос о «числовом критерии проточного транспорта ПГ» (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Numerical+criterion+of+flowing+transport+of+the+loop+of+Henle) результатов не дали, т. е. вопрос механизма уродинамики в КСН остается открытым. Вместе с тем понимание особенностей электрохимических (ЭХ) процессов, протекающих в эпителиальных клетках ПГ, благодаря которым осуществляется мочеток (уродинамика) в КСН, позволит лучше понять патогенетический контекст нефролитиаза (нефрокальциноза), поскольку морфологически установлено, что первоначальное скопление СаР-агломератов располагается в интерстиции вокруг вершины ПГ [3][4].

Цель исследования — разработать модель уродинамики в канальцевой системе нефрона и установить числовой критерий, уменьшение которого (с переходом через единицу — пороговое значение) характеризует патологическое замедление уродинамики (уростаз) в петле Генле, где в последующем возникает энергетическая нагрузка на эпителиальные клетки.

МЕТОДЫ

Наиболее частым предиктором нарушения (замедления) уродинамики в КСН является лимфостаз (флебостаз). Для сохранения уродинамики в КСН изменяется характер ЭХ взаимодействия, а в эпителиальных клетках ПГ активируется энергетический метаболизм. Для количественного (числового) описания ЭХ взаимодействия построена модель выведения физически безразмерного критерия (как диагностического), который включает в себя величины, имеющие различные физические размерности (температура T в почечной паренхиме; расходы Q₀, Q₁, Q₂ на участках ПГ; осмолярность c₁ – c₂ = μΔc — подробные пояснения см. ниже), и по этой причине он является более информативным (эффективным), чем каждая из этих величин в отдельности.

Источник данных

В проведенном исследовании источниками данных являются имеющиеся во множестве физиологические и биохимические сведения о функционировании нефрона, специфика мочетока в нисходящем и восходящем участках ПГ, анатомические особенности эндотелия, формирующего канальцевую систему.

Участники исследования

Участники исследования — физиологи и морфологи, которые акцентировали внимание на том, что в начальной стадии патогенеза нефролитиаза происходит кальцинирование базального слоя ПГ, однако не существует удовлетворительного объяснения этого явления. Авторами предложена (представлена) математическая модель уродинамики в КСН, которая объясняет механизм возникновения энергетической нагрузки на эпителиальные клетки ПГ, в которых нарушается биогенез митохондрий (Мх), что способствует отложению солей фосфата кальция (СаР) в базальном «лабиринте» тонкого сегмента ПГ. Это, несомненно, будет полезно для клиницистов, интересующихся патогенезом нефролитиаза (нефрокальциноза), и может определить направленность будущих исследований.

Исход

Построить модель формирования числового критерия, уменьшение которого (с переходом через единицу — пороговое значение) характеризует патологическое замедление уродинамики в ПГ, а именно: выделить основные эффекты, участвующие в пассивном транспорте Na⁺ внутри почечной паренхимы, поддающиеся математическому моделированию с приемлемой точностью; установить основные числовые характеристики и уравнения (физически законы), моделирующие эти явления, то есть построить математическую модель ПГ — с одной стороны, достаточно простую, чтобы обойтись без громоздких вычислений, а с другой стороны — адекватную для диагностики; разработать (на основании этих уравнений) числовую комбинацию (физически безразмерный критерий) и установить ориентировочное его значение, соответствующее нормальному функционированию почки как «осмотического насоса», основанного на транспортировке Na⁺ внутри почечной паренхимы.

Предикторы

Предикторы исследования — давняя гипотеза противоточно-множительного механизма в ПГ, которая объясняет особенность мочетока (уродинамики) в КСН. Однако в ней предложена качественная оценка без учета количественных показателей оценки снижения пропускной способности ПГ, в результате которого в эпителиальных клетках ПГ возрастают энергетические затраты (продукция АТФ).

Размер выборки и недостающие данные

Именно учет взаимосвязи величин, формирующих предлагаемый безразмерный критерий, можно считать основным предметом научного поиска, а размеры статистических выборок при этом трудно оценить, так как эти сведения не указывают большинство авторов тех работ, на основе которых производился метаанализ и представленное нами исследование.

Методы статистического анализа

Статистический анализ в представленном исследовании не применялся, а использовались принципиально отличные от этого методы математического моделирования процесса мочетока (и сопутствующих ЭХ-эффектов) в одном из основных элементов нефрона — ПГ, представляющем собой систему для создания перепада давления не механического (миоцитами), а осмотического принципа действия. Методы имеют следующую специфику: 1) субъектом исследования является физиология нефрона, особенности биохимических процессов в эндотелии, формирующие канальцевую систему, и специфика мочетока в нисходящем и восходящем участках ПГ; 2) период исследования включает хронологию тех статей, на которые имеются ссылки, так как набор необходимых данных формировался посредством их метаанализа и систематизации представленных сведений; 3) оцениваемые параметры формулируются в виде нового (ранее не встречающегося в публикациях) числового критерия, уменьшение которого (с переходом через единицу — пороговое значение) характеризует замедление уродинамики в ПГ; 4) методы непосредственного измерения, направленные на оценку процентного содержания нормально функционирующих ПГ в почечной паренхиме, фактически отсутствуют. Именно это обуславливает актуальность представленного исследования.

Группы риска

В настоящей работе не создавались, но известно, что именно осмотический градиент тубулярного давления (продольный перепад) приводит в движение жидкость (первичную и вторичную мочу) в ПГ, но при этом важна и количественная оценка параметров этого течения в их взаимосвязи. Это позволит получить физически безразмерный критерий, который отражает функциональное состояние уродинамики КСН.

В последние десятилетия предпринимаются усилия по углублению детального понимания взаимосвязей структуры, функции и эндофенотипа тканей почки, чтобы понять ее физиологию и патофизиологию [5]. В соответствии с физиологическими потребностями функциональная организация почки на тканевом уровне различает подтипы клеток [6]. Исследования с применением технологий Omics позволили отобразить структурно-функциональные особенности эпителиальных клеток нефрона (ЭКН) на различных участках канальцевой системы.

Движение мочи в КСН, несмотря на отсутствие гладкомышечного аппарата, всегда привлекало внимание специалистов, большинство которых исповедуют противоточно-множительный механизм, осуществляемый в ПГ. В каждой почке человека содержится 8–12 медулло-сосочковых комплексов (МСК), которые имеют параболоидную форму. Подобная форма МСК предполагает наличие коротких периферически расположенных нефронов и длинных центрально расположенных нефронов. Утверждается, что параболоидная форма МСК определяет ее функцию и является критическим элементом для предрасположенности к образованию биоминералов [7].

Каждый МСК разделяется на две зоны: 1 — корковую и 2 — медуллярную, при этом расположенный в корковой зоне однорядный эпителий проксимального и дистального отделов нефрона является шероховатым (ворсинчатым), а расположенный в медуллярной зоне эпителий ПГ — гладкий (плоский). В свою очередь, эндотелий ПГ содержат несколько типов клеток с различными механизмами реабсорбции [8], то есть «колено» ПГ располагает функционально отличающимися сегментами: 1 — нисходящим и 2 — восходящим.

Начальные морфологические изменения клеточных структур обусловлены тонким балансом между потребностью в энергии и поступлением кислорода, который значительно варьируется в разных областях почки. Функциональная неоднородность различных сегментов нефрона отражается в использовании ими разных метаболических путей [9]. Сопоставлены различные уровни доступности кислорода в разных областях нефрона, что позволило выявить участки нефрона с высокой восприимчивостью к повреждению почек, вызванному гипоксией [10]. Установлено, что в капиллярах, кровоснабжающих шероховатый эпителий проксимальных и дистальных канальцев, рО₂ = 45–50 мм рт. ст., а в капиллярах, кровоснабжающих плоский эпителий ПГ, рО₂ = 35–40 мм рт. ст., что синергично отражает разницу энергетического метаболизма (диссимиляции) в указанных клеточных структурах [11] (рис. 1). При этом относительная температура в медуллярной зоне выше, чем в корковой.

Механизм концентрирования мочи является одной из основных функций почек. Он характеризуется формированием осмолярного градиента, который увеличивается по направлению к мозговому веществу. Этот осмотический градиент формируется за счет накопления растворенных веществ, в частности NaCl и мочевины, в клетках, интерстиции, канальцах и сосудах мозгового вещества [11]. Механизмы независимого контроля воды и натрия в основном сосредоточены в мозговом веществе почек. Сегменты мозгового вещества нефрона и прямые сосуды расположены в сложных и специфических анатомических взаимосвязях с учетом трехмерной конфигурации [12].

Отличительной особенностью почечного кровообращения является то, что выносящая (эфферентная) артериола распадается на корковый (большой) и медуллярный (малый) круг кровообращения, создавая капиллярную сеть, которая оплетает канальцевую систему. При этом «чудесная» артериальная сеть первоначально оплетает восходящий отдел ПГ, а нисходящий отдел оплетается уносящей венозной сетью (рис. 1). Околоканальцевые капилляры максимально приспособлены для обратного всасывания (реабсорбции), поскольку, миновав клубочек, возросшая концентрация форменных элементов крови значительно (кратно) увеличивает онкотическое давление (8–12 мм рт. ст.) при том, что скорость течения крови в этом участке минимальная.

Именно этот перепад давления (градиент) приводит в движение канальцевую мочу (обеспечивает уродинамику), а весь этот механизм поддержания течения допустимо назвать «осмотическим насосом», который работает за счет создаваемого четырехкратного перепада осмотической концентрации (осмоляльности) в интерстициальной ткани, направленной к верхушке медуллярного сосочка (рис. 2).

Это позволяет осуществлять реабсорбцию воды из нисходящего отдела ПГ в интерстициальное пространство пассивно — без энергетических затрат АТФ со стороны ЭКН, то есть через стенки нисходящего колена ПГ происходит избирательное пассивное просачивание в интерстиций молекул, аморфно связанных с водой, для последующего их возвращения (реабсорбции) в кровь. Этот участок нефрона гидравлически пассивный — уродинамика здесь замедляется (давление в его просвете теряется) и при этом адекватно нарастает осмолярность, то есть происходит накопление энергии диссоциации, которая в последующем участке канальца используется (трансформируется) в «осмотическом насосе» восходящего сегмента («колена») ПГ (рис. 2).

Дальнейшее осуществление уродинамики внутри канальца происходит за счет гидравлически активного восходящего участка ПГ, в котором осуществляется восполнение потерь давления, имеющее электрохимическую (осмотическую) природу и создающееся за счет выведения в интерстиций только катионов натрия (Na⁺). Однорядный слой ЭКН, выстилающий стенку канальцев, условно представляет собой биологическую мембрану и в физиологических условиях пропускает Na⁺ через межклеточные промежутки без затраты АТФ (пассивно), создавая снаружи этой части восходящего участка ПГ преобладание положительного заряда.

Внутри просвета канальца остаются отрицательно заряженные ионы хлора (Cl⁻), которые, соударяясь в броуновском движении со стенкой канальца (биомембраной) и не имея возможности пройти сквозь нее, создают по обе стороны стенки канальца не только разность осмотического давления, вычисляемого по формуле Вант-Гоффа¹ ΔP₀ = iΔc · R₀T [13], но и продольный осмотический градиент.

Подкисление канальцевой мочи происходит за счет антипортера Na/H, расположенного в люминальной мембране и независимого от хлоридов, зависящего от напряжения механизма выхода бикарбонатов в базолатеральной мембране. Реабсорбция NaCl происходит примерно на 40 % пассивно и на 60 % активно [14]. Разница потенциалов между просветом канальца и эпителиальной клеткой влияет на всасывание хлоридов. При этом в извитых канальцах активный транспорт нейтрален и через клетки происходит равноценный перенос натрия и хлорида [15].

По сравнению с проксимальным и дистальным отделами нефрона эпителиальные клетки, выстилающие ПГ, отличаются относительно скудным количеством митохондрий (Мх), что свидетельствует о минимальных АТФ-затратных механизмах, необходимых для их функционирования. Поскольку выведение Na⁺ здесь осуществляется пассивно, допустимо предположить, что Мх эпителиоцитов ПГ преимущественно функционируют в режиме теплопродукции (об этом см. пояснение в заключении), обеспечивая более глубокую электролитическую диссоциацию, которая максимально увеличивает осмотический градиент вдоль ПГ.

В толстом сегменте восходящего отдела ПГ эпителиальные клетки содержат относительно больший пул Мх, что указывает на АТФ-затратный активный транспорт, и в тех случаях, когда пассивное выведение в восходящей части ПГ затруднено по каким-либо причинам (лимфостаз…), ионы Cl⁻ идут не электрогенным котранспортом с Na⁺ [16]. Однако с общей «биосинергетической» точки зрения активный транспорт Na⁺ в толстом отделе восходящего участка ПГ может рассматриваться дополнительно — как увеличение энергетики «осмотического насоса» в восходящем колене ПГ там, где осмотическое давление падает. Цель и задачи дальнейшего моделирования и расчета состоят в том, чтобы показать, что для нормальной уродинамики в нефроне достаточно пассивного транспорта Na⁺, который может быть охарактеризован переходом одного числа (критерия) через единицу.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Разработка математической модели

Оценочный критерий пропускной способности ПГ в режиме реабсорбции Na⁺ строится на основе комбинации двух эффектов: как отношение продольной разности давлений на концах восходящего участка ПГ к потерям давления при ламинарном течении в капилляре (по формуле Гагена — Пуазейля² для течения Пуазейля). Он дает следующее (подробный вывод этого критерия приведен ниже):

Константы и условно постоянные величины, входящие в эту формулу:

π ≈ 3,14… — число пи;

R₀ ≈ 8,31…  — универсальная газовая постоянная;

T — абсолютная температура (в градусах Кельвина, нормальная для человеческого тела и усредненная по всем органам 273,16 + 36,5 = 309,66);

η — вязкость раствора (в основном вода, около 0,001 ).

μ — молярная масса растворенной соли (в основном NaCl) 0,05844 .

Физиологически меняющиеся параметры:

1. ρ₀, ρ₁ — массовые плотности раствора на входе (0) и выходе (1) гидравлически пассивного участка ПГ (), соответственно ρ₁, ρ₂ — на входе (1) и выходе (2) гидравлически активного участка. Для оценочных расчетов полагаются равными ρ₀ = ρ₁ = ρ₂ = 10³ плотности воды (основная составляющая мочи);

2. c₁, c₂ — массовые концентрации ионов Na⁺ и Cl⁻ на входе и выходе гидравлически активного участка капилляра ПГ.

В расчетах приведены промежуточные выкладки и подстановки числовых величин — это сделано для того, чтобы методика была применима вручную — без использования специализированных программных средств.

Так как в нисходящем сегменте ПГ осмоляльность³ мочи резко возрастает и разность ее на концах этого отсека может достигать 0,9 осм(осмоль)/кг (изменение ее показано на рис. 4), а именно: 1200 – 300 = 900 мосм/кг = 0,9 осм/кг;

Согласно тому что осмолярность 1-молярного раствора NaCl (1 моль NaCl с молярной массой 0,05844 кг/моль растворен в 1 кг) составит 2 осмоль/кг, разность массовых концентраций раствора NaCl на входе (1) и выходе (2) восходящего колена ПГ составит

c₁ – c₂ = (0,9/2) · 0,05844 = 0,026298 кг(NaCl)/кг;

3. Q₀, Q₁, Q₂ — объемные расходы () на входе (0) и выходе (1) гидравлически пассивного (нисходящего) участка ПГ, а (2) соответственно — на выходе активного (восходящего) участка. Для оценочных расчетов можно положить равными:

(здесь среднесуточное мочевыделение S_Q = 2·10⁻³ м³ около 2 литров в сутки первичной мочи, преобразуемой во вторичную мочу), пропускаемых через некоторое множество нормально функционирующих ПГ, число которых М_Н = 10⁶ принято условно;

4. L₁ = 0,02 м; L₂ = 0,015 м — длины нисходящего и восходящего участков петли (соответственно — без осмоса (1) порядка 2 см, с осмосом (2) порядка 1,5 см);

5. d = 1,2·10⁻⁵ м — диаметр петли (12 мкм), скорость течения

,

то есть в секунду поток в ПГ проходит расстояние порядка 17 диаметров и диффузией можно пренебречь, действительно: конвективная составляющая в уравнении диффузии с переносом много больше собственно диффузионной:

,

то есть

здесь

— коэффициент диффузии NaCl в воде;

L = 0,01 м — характерный линейный размер вдоль ПГ;

Δc = (c₁ – c₂) / μ — разность молярных плотностей () «осмотических концентраций» (по терминологии Wikipedia), ориентировочно, и как показано выше, c₁ – c₂ = 0,026298 кг(NaCl)/кг;

i — это изотонический коэффициент (другое название — фактор Вант-Гоффа), он определяется по теоретической формуле, i = 1 + α(n – 1) > 1, где величина α — это степень диссоциации, n — число ионов или атомов при полярных связях (в растворе, которые превращаются в ионы). Реальный изотонический коэффициент всегда меньше теоретического. Например, для 0,05-моляльного раствора NaCl значение i = 1,9, а теоретическое i = 2,0, для диссоциации 0,05-моляльного раствора сульфата магния i = 1,3. Для оценочных расчетов, проводимых ниже, полагается i = 1,5;

ΔP₁ — потери давления при течении Пуазейля на нисходящем участке ПГ длины L₁ с расходами (Q₀, Q₁) на его концах, (0, L₁), а именно:

С учетом разности плотностей на концах участка соответственно:

.

Аналогично потери давления на восходящем участке ПГ длины L₂ с расходами Q₁, Q₂ на его концах:

.

Потери давления во всей петле:

Ориентируясь на указанные выше параметры (пп. 1–5), критерий пропускной способности ПГ оценивается (по порядку величины) следующим образом:

Таким образом, стенки канальцев хоть и эластичны, но не имеют мышечной ткани, поэтому перистальтика играет малосущественную роль и может быть вызвана лишь внешними воздействиями, то есть ПГ является «насосом осмотического принципа действия».

Характеристика модели

Спецификация модели заключается в том, что в приведенном ниже числовом выражении для критерия τ_d (пропускной способности ПГ) фигурирует отношение очень малых величин, а само значение τ_d близко к единице. При этом физические параметры, участвующие в примерном расчете, взяты не искусственно, а являются среднестатистическими для нормально работающих почек. Именно для этого приведены подробные вычисления с подстановкой исходных значений физических величин (в единицах СИ).

Эффективность модели

Производительность модели достаточно велика, так как для вычисления критерия τ_d достаточно отслеживать изменение всего трех величин: температура T внутри почечной паренхимы (средняя); расходы Q₀, Q₁, Q₂ на участках ПГ (их можно считать пропорциональными с фиксированными коэффициентами, то есть отслеживать лишь суточное мочевыделение); осмолярность c₁ – c₂ = μΔc хорошо коррелирована с pH-фактором вторичной мочи.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ограничения

Ограничения и допущения модели связаны с неизбежной неточностью измерения входных данных, а именно: температуры (средней по объему почечной паренхимы) T, для измерения которой потребуется объемный тепловизор; расходы Q₀, Q₁, Q₂, отношение которых (коэффициенты пропорциональности) могут оказаться не слишком постоянными, и это сделает неточной их оценку по среднесуточному мочевыделению; величина осмолярности c₁ – c₂ = μΔc может все же измениться по прошествии длительного срока наблюдения за пациентом, а отслеживаемое по корреляции с pH вторичной мочи может оказаться неточной ввиду неизбежной статистической погрешности. Измерения плотностей (таких, как ρ₀, ρ₁, ρ₂) в принципе затруднительны в условиях лечебного заведения, а предположение их равенства плотности воды внесет (хотя априорно и небольшую) неточность.

Поскольку установлено, что выведение катионов Na⁺ в восходящем сегменте ПГ может осуществляться через межклеточные промежутки, преобладающим образом пассивно (без затраты АТФ), мы полагаем, что в этих эпителиальных клетках создаваемый на внутренней мембране Мх электрохимический потенциал (ΔΨ_m) расходуется в основном на теплопродукцию, которая потенцирует условия для работы «осмотического насоса», осуществляющего канальцевую уродинамику.

Указанный механизм теплопродукции осуществляется Мх в первом обратном цикле (F-I ⇋ F-IV) и концептуально изложен в работах [17][18]. Важным является то, что избыточно длительное (хроническое) преобладание первого обратного цикла в биогенезе Мх сопровождается не только повышенной теплопродукцией, но и накоплением внутри матрикса аморфных солей СаР, которые в дальнейшем способны кристаллизоваться с образованием минералов СаР в базальном лабиринте эпителиальных клеток ПГ, что можно рассматривать пусковым механизмом в патогенезе нефролитиаза (нефрокальциноза).

Авторы настоящей работы выражают уверенность в том, что молекулярные профили метаболических путей являются основой для понимания и прогнозирования повреждения почек вследствие гипоксии в клинических условиях. В целом распространенность Мх-дисфункции в популяции почек была недооценена, а некоторые области нефрона оказались более чувствительными к Мх-дисфункции и повреждению ее токсинами [17][18].

Биогенез Мх в качестве динамической системы, пребывающей либо в состоянии «сети» (fusion), либо в расщепленном состоянии (fission), является важным аспектом, однако фактическая база по этим явлениям не дает полного ответа на вопрос: «Почему Мх как энергетическая основа всех прокариотов столь оптимальна в смысле 100 %‑го КПД?» По-видимому, в данном случае (в отличие от технических устройств) отсутствуют потери энергии в виде неиспользуемого тепла и трения. Биогенез Мх как «функционирование одиночных Мх» является примером работы Мх в качестве «тепловой машины», но гораздо более сложной, чем созданные в технике, к тому же имеющей самопересекающийся цикл (с двумя обратными подциклами). Важно учитывать, что тепло возникает не только благодаря промежуточному накоплению энергии в виде ΔΨ_m на внутренней мембране Мх (для преобразовании АДФ в АТФ), но концептуально возможна теплопродукция непосредственно в матриксе Мх при первом обратном цикле F-I ⇋ F-IV [17][18]!

Несмотря на то что почки являются органом с высоким уровнем метаболизма и соответственно высоким расходом энергии АТФ, в различных эпителиальных клетках КСН, скорость и направленность выработки энергии различаются. К примеру, в клетках плоского эпителия ПГ реабсорбция Na⁺ в физиологических условиях осуществляется пассивно.

Однако при возникновении замедления тока мочи (уростаза) для сохранения (поддержания) осмотического градиента в ПГ активизируется энергозатратный АТФ-азный механизм, при котором не электрогенным котранспортом с Na⁺ идут ионы Cl⁻, то есть различные причины, замедляющие уродинамику в ПГ (лимфостаз…), затрудняют пассивное выведение Na⁺ из восходящего отдела ПГ. Это создает энергетическую нагрузку на эпителиальные клетки этого участка, при которой увеличивается факультативная продукция АТФ для выведения Na⁺ из просвета канальца с целью сохранения уродинамики в канальцевой системе.

Повышенное энергопотребление эпителиальными клетками ПГ способствует функциональному переходу Мх в режим первого обратного цикла (F-I ⇋ F-IV), при котором в матриксе Мх образуются СаР-агломераты, а хронизация энергетической нагрузки (катаболизма) закономерно приводит к кальцинированию базального слоя ПГ с последующим развитием нефрокальциноза и/или нефролитиаза.

Исследование характеризуется как теоретический синтез, в результате которого получен диагностический критерий для числовой оценки пропускной способности ПГ. По этому критерию величина

характеризует нормальную уродинамику (функциональность) почек с ориентацией на среднестатистические параметры здорового человека. Безразмерный критерий τ_d вмещает в себя, как минимум, три параметра, которые могут быть переменны физиологически (меняться в зависимости от пациента или у одного пациента с течением времени), а именно: температура T может оказаться больше или меньше ориентировочно принятой для расчета; расходы Q₀, Q₁, Q₂; величина осмолярности c₁ – c₂ = μΔc. Для измерения плотностей (таких, как ρ₀, ρ₁, ρ₂) и температуры T глубоко внутри тканей организма в настоящее время имеются довольно точные приборы ультразвукового принципа действия (зондирования) и соответственно объемные тепловизоры, величина же c₁ – c₂ = μΔc может изредка определяться пункционно и считаться неизменной в течение длительного срока (отслеживаться по корреляции с pH вторичной мочи).

Уменьшение τ_d с переходом через единицу может быть предвестником ряда заболеваний, связанных с функцией нефрона, а именно: диагностическая методика, по сути, сводится к определению количества нормально функционирующих ПГ. Так, значение расхода (в п. 3 для ориентировочного расчета) принято условно — с учетом того, что количество ПГ в расчете M_H = 10⁶ — это некий «базовый уровень» для среднестатистического здорового человека.

.

Даже если расходы Q₀, Q₁, Q₂ на разных участках ПГ не одинаковы (при измерении среднесуточного мочевыделения), то все они обратно пропорциональны. M_H. Приближенная оценка величины разности между этими расходами, обусловленной разностью плотностей в различных участках ПГ:

то есть относительное изменение объемного расхода:

С учетом того, что было принято выше, c₁ – c₂ = μΔc = (0,9/2) · 0,05844 = 0,026298 кг (NaCl)/кг, а также что плотность NaCl относительно воды

,

и в расчете на предельный случай — почти полного сброса осмотического градиента, c₁ – c₂ ≈ c₁ + c₂ получим оценку:

.

То есть с учетом этого ориентировочное значение критерия:

.

Соответственно «чувствительность» этого значения к вариации ключевых параметров, от которого это зависит, составляет около одного процента.

Установление диапазона — люфта функциональности (ЛФ) изменения параметра τ_d — равносильно определению числа нормально функционирующих ПГ (величины τ_d и M_H прямо пропорциональны), и отклонение M_H от 10⁶ пропорционально отклонению τ_d от единицы.

Исходя из концепции термодинамической и электрохимической цикличности функционирования Мх, изложенной в работах [17–19], допустимо предположить, что теплопродукция осуществляется в основном за счет преобладающего пребывания Мх в первом обратном цикле (F-I ⇋ F-IV), особенностью которого является ЭКЗергоническая направленность. В корковой части почечной паренхимы, напротив, преобладающее время пребывания Мх находится во втором обратном цикле (F-II ⇋ F-III), особенностью которого является ЭНДергоническая направленность, когда осуществляется максимальная (оптимальная) выработка АТФ, но при этом окружающая среда охлаждается.

Детали такой межклеточной организации жизненных циклов (биогенеза) Мх еще предстоит выяснить, однако концептуальное подтверждение этого может быть дано следующими расчетами.

На основании формулы для потерь давления при течении Пуазейля в ПГ:

Здесь

 — это величина, обратная к  — среднему числу митохондрий в стенках проксимального канальца, приведенная к одному продольному метру (порядка 100 на одном оперечнике);  — это АТФ-энергопродукция одной митохондрии (Вт), которая расходуется на приведение в движение жидкости в ПГ (в восходящем ее участке, для всей же петли оценочное значение можно удвоить). Ориентируясь на параметры, указанные выше (п.п. 1–5), находим:

Это значение имеет порядок величины примерно в 1000 раз меньше средней АТФ-энергопродукции одной Мх [18][19].

На основе уравнения Гагена — Пуазейля вязкость канальцевой или сосудистой жидкости (моча/кровь) может быть модулирована, что позволяет допущение возможного улучшения тубулярной уродинамики с целью предотвращения отложений аморфных СаР-агломератов.

Интерпретация результатов

Полученный результат представляет собой формулировку совокупного числового критерия (физически безразмерного), отклонение которого от единицы в сторону уменьшения является диагностическим признаком нарушения уродинамики в КСН. При возникновении уростаза для сохранения продольного осмотического градиента, осуществляющего ток мочи в КСН, на этом участке активизируется энергетический метаболизм, при этом хронизация энергетической нагрузки (катаболизма), в эпителиальных клетках ПГ приводит к перестройке биогенеза Мх, что создает условия для формирования СаР-агломератов.

Применение

Значение результата состоит в том, что посредством математического моделирования дана числовая (количественная) оценка нормального функционирования тока мочи в нефроне, и в качестве «осмотического насоса», основанного на транспортировке Na⁺ внутри почечной паренхимы, может быть охарактеризована одним числовым значением (диагностическим критерием) τ_d > 1. Этот результат, помимо практической применимости, выводит на достаточно глубокие теоретические проблемы, а именно: по сравнению с проксимальным и дистальным отделами канальцевой системы внутренняя поверхность ПГ выстлана плоскими эпителиальными клетками, размеры которых минимальны, как и содержание в них Мх, что указывает на значительное снижение энергозатратных секреторно-реабсорбционных процессов в петлевом отсеке канальца. Чтобы определить пути выработки энергии в различных эпителиальных клетках КСН, создана целенаправленная онтология метаболических путей, которая позволила различать в них катаболическую или анаболическую направленность [19–21].

Практическое применение исследования может быть сформулировано как прогностическое, результаты которого могут быть использованы для диагностических целей при патологиях, приводящих к нарушению уродинамики КСН, потере функционального состояния почек и развитию нефролитиаза (нефрокальциноза) [22–24].

Нарушение критерия τ_d > 1 закономерно отражает активизацию энергетического метаболизма в эпителиальных клетках восходящего участка ПГ, что позволяет сохранить продольный осмотический градиент, который осуществляет ток мочи в канальцевой системе, при этом хронизация энергетической нагрузки (катаболизма), в эпителиальных клетках приводит к перестройке биогенеза Мх, что создает условия для формирования СаР-агломератов.